Лимит Хейфлика и клеточные основы старения
В первой половине XX века общепринятая идея состояла в том, что клетки бессмертны, а старение – это процесс, происходящий где-то между клеток. Никто не представлял себе, что вообще такое может быть «между клеток», но рассуждения были вполне логичными. Поскольку одноклеточные организмы, насколько можно видеть, не стареют, а многоклеточные – совершенно очевидно стареют, это значит, что что-то происходит на межклеточном, а не внутриклеточном уровне, правильно?
Этот взгляд поддерживала работа Алексиса Карреля, которая с виду доказывала бессмертие клеток. Каррель был очень уважаемым французским хирургом и биологом, но при этом весьма противоречивой личностью. Каррель был ревностным католиком; по его словам, в 1902 году он наблюдал чудесное исцеление умирающей женщины в Лурде. После этого Каррелю пришлось покинуть Францию, потому что из-за антиклерикальных настроений французского ученого общества ему не удалось найти работу. Он перебрался в Халловскую лабораторию в Чикаго; именно там он и провел свои опыты по сшиванию кровеносных сосудов и пересадке сосудов и органов, благодаря которым получил Нобелевскую премию.
В 1912 году Каррель провел свои знаменитые эксперименты с куриным сердцем. Он вырастил в лаборатории клетки куриного сердца, каждый день добавляя питательный бульон и тщательно замеряя деления клеток. Месяц за месяцем в течение 34 лет Каррель и его коллеги наблюдали за клетками, но так и не заметили признаков старения. Клетки, похоже, делились вечно, без замедлений, без остановок, без каких-либо ошибок. Если он был прав, значит, клетки действительно бессмертны.
Теорию Карреля никто не оспаривал в течение десятилетий. Но она оказалась неверна.
Лишь много позже в экспериментальной процедуре Карреля обнаружилась серьезнейшая ошибка. Ежедневный питательный бульон, о чем Каррель не знал, содержал молодые сердечные клетки.
Естественно, при постоянном добавлении молодых клеток клеточные культуры процветали. Но без ежедневного добавления молодых сердечных клеток культура Карреля бы очень быстро умерла.
Каррель и его коллеги могли действительно ничего не знать о своей ошибке, хотя некоторые и сомневаются в их честности. К сожалению, их работа имела далеко идущие последствия для всей биологии. Дело не только в том, что целое поколение верило их ошибочным результатам: эта ошибка даже век спустя еще влияет на некоторые аспекты биологической теории и приводит к разным предрассудкам.
Чтобы теорию Хейфлика наконец приняли, понадобилось прождать 15 лет и вытерпеть немало презрения. Сам Хей флик сказал в интервью The Lancet в 2011 году: «Торпедировать общепринятый в течение полувека взгляд очень непросто – даже в науке»[4].
Ошибку Карреля обнаружил в начале 60-х годов Леонард Хейфлик, профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Хейфлик и его коллеги попытались воспроизвести работу Карреля. Несмотря на все попытки, Хейфлику и команде так и не удалось получить бессмертную линию клеток. Вскоре они поняли, в чем же ошибся Каррель. Команда Хейфлика, в отличие от команды Карреля, была очень аккуратна и старалась не привносить в культуру новые клетки. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и в конце концов теряют способность делиться.
С неким трепетом – и на фоне сильнейшего недоверия своей ученой аудитории – они опубликовали свою работу. Все, кто пытался повторить их эксперимент, тщательно исключая добавление каких-либо новых клеток, получили те же результаты. Каррель был неправ. Клетки стареют.
На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «лимит Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз (большинство человеческих клеток – от 40 до 60), и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся покоящимися и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, клетки стареют не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».
Я очень рад сказать, что доктор Хейфлик был моим другом более 30 лет. Хейфлик не терпит глупцов, но он очень честен и один из самых смелых людей, известных мне. Кроме того, он один из наиболее выдающихся ученых в истории: ему в одиночку удалось перевернуть господствующую более 50 лет догму о старении.
Что интересно, у разных биологических видов и даже типов клеток лимит Хейфлика разный. Между продолжительностью жизни и лимитом Хейфлика существует корреляция, но она неточная – скорее просто наводящая на мысли, чем безусловная. Мыши живут три года, а их лимит Хейфлика составляет 15 делений. У галапагосских черепах, живущих 200 лет, лимит Хейфлика равен примерно 110 делениям. У человеческих фибробластов лимит Хейфлика составляет от сорока до шестидесяти делений[5].
Существование лимита Хейфлика сильно изменило понимание клеточного старения. Он говорит о том, что старение происходит внутри клеток, а не между ними. Не существует таинственной субстанции или действующего во всем организме процесса, служащего движущей силой старения. У этой идеи есть и эмпирические доказательства, основанные на экспериментах и наших познаниях о человеческих болезнях. Клетки, которые не делятся, не демонстрируют никаких признаков клеточного старения, а вот в клетках, которые делятся, вне зависимости от того, сколько прошло времени, «возраст» определяется количеством делений клетки, а не временем ее жизни[6]. Как и многие другие клетки[7] в нашем организме, сосудистые клетки в коронарных артериях и глиальные клетки мозга делятся, длина их теломер уменьшается, и начинаются возрастные изменения; именно они вызывают болезни сердца и нейронов мозга. Мышечные клетки сердца и нейроны в мозге не стареют, но они зависимы от других клеток, которые стареют, и, когда это происходит, мы начинаем болеть. Старение происходит в клетках, которые делятся, и вызывает болезни в других клетках, которые, возможно, вообще не делятся – или не стареют.
Старение клеток – сейчас уже общепринятая идея, но со временем мы стали соглашаться и с более общей моделью: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Если ваши клетки стары, вы стары. Старение – это продукт клеточного одряхления. Все настолько просто – и настолько же сложно. Подразумевается, что если вам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, то вы будете вечно молоды. Но многим очень трудно принять эту идею – даже моему другу Хейфлику.
Я много раз слышал речи Хейфлика о клеточном старении и его связи со старением человека. Он обычно начинает лекцию со слов, что мы не можем остановить процесс старения, не говоря уж о том, чтобы обратить его вспять. Обычно он использует аналогию со старым спутником, летящим по Солнечной системе: он накапливает повреждения от пыли и космических лучей и «стареет», и постепенно его тонкая аппаратура перестает работать.
– Люди, – говорит он, – похожи на спутники. Они тоже получают повреждения и стареют, и это невозможно изменить.
Затем он объясняет собственную работу, стараясь сделать все, чтобы аудитория поняла механизмы – и ограничения – одряхления клеток и так называемого «репликометра», который содержится в наших клетках: он измеряет количество делений и вызывает клеточное старение.
Несмотря на весь свой скептицизм, Хейфлик часто заканчивает лекции на оптимистической ноте, предполагая, что у нас все-таки есть возможность как-то справиться с проблемами, вызываемыми возрастом.
«Репликометром» Хейфлика, как мы теперь знаем, служат теломеры. А возможность смягчить проблемы старения содержится в ферменте под названием теломераза, который влияет на укорочение теломер.
И – да, современные исследования говорят, что если мы сможем изменить длину теломер, то, возможно, сможем замедлить старение или даже обратить его вспять.
