Книга: Кардиомиопатии

Навигация: Начало     Оглавление     Поиск по книге     Другие книги   - 0

<< Назад    ← + Ctrl + →     Вперед >>

Лечение дилатационной кардиомиопатии

В связи с тем, что этиология и патогенез ДКМП окончательно не установлены, лечение этого заболевания до настоящего времени остается неспецифическим и симптоматичным. Оно базируется на коррекции и профилактике основных клинических проявлений заболевания и его осложнений: застойной сердечной недостаточности, нарушений ритма и тромбоэмболий.

Лечение застойной сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность является ведущей в клинической картине ДКМП. Ввиду диффузного характера поражения миокарда обоих желудочков, она чаще носит характер бивентрикулярной и в большинстве случаев отличается прогрессирующим течением.

Общие мероприятия включают устранение факторов, способных усугублять дисфункцию миокарда, таких, как алкоголь, никотин, повторные беременности, кардиодепрессивные препараты. Абстиненция приобретает особое значение при алкогольной КМП. У значительной части таких больных она позволяет заметно улучшить прогноз.

В 1963 г. G. Burch с соавторами предложил назначать больным ДКМП строгий постельный режим. Согласно полученным данным, длительная (в течение 6-12 мес) иммобилизация, способствуя снижению работы сердца и его потребности в кислороде, почти в половине случаев приводила к уменьшению выраженности симптомов сердечной недостаточности и кардиомегалии. Этот способ лечения не получил, однако, распространения из-за отсутствия убедительных доказательств эффективности, неблагоприятного влияния на центральную и периферическую гемодинамику (увеличение венозного возврата к сердцу, склонность к развитию тромбоза периферических вен и повышению риска тромбоэмболий), а также, что немаловажно, отрицательного психологического эффекта. В связи с этим оптимальным является гибкий режим с ограничением физической активности соответственно выраженности нарушения функционального состояния больных.

Установлена эффективность аэробных физических тренировок в отношении повышения физической работоспособности и улучшения показателей гемодинамики (A. Coats с соавт., 1992, и др.). Их можно рекомендовать, однако, только в период стабилизации состояния больных и под тщательным врачебным контролем. При этом следует избегать анаэробных (изометрических) нагрузок.

Поскольку потребность организма в кислороде прямо пропорциональна массе тела, ее снижение у больных с ожирением за счет уменьшения калорийности рациона способствует облегчению симптомов сердечной недостаточности. В то же время для предупреждения кахексии диета должна быть полноценной и содержать достаточное количество белков и витаминов. Это особенно касается питания больных с алкогольной кардиомиопатией, у которых отмечается белково-витаминная недостаточность.

Важное значение имеют уменьшение преднагрузки за счет ограничения приема жидкости и соли и постнагрузки — путем контроля артериального давления при его склонности к повышению, а также, при необходимости, коррекция анемии для увеличения доставки кислорода тканям.

С учетом основных патогенетических механизмов сердечной недостаточности — снижения сократительной способности миокарда и уменьшения массы жизнеспособных кардиомиоцитов — основными средствами ее медикаментозного лечения служат диуретики, кардиотонические препараты и периферические вазодилататоры. В связи с прогрессирующим течением сердечной недостаточности, которое предопределяет в целом неблагоприятный прогноз, более эффективным является, однако, предупреждение прогрессирования ХНК. Определенные успехи в этом отношении достигнуты благодаря применению некоторых периферических вазодилататоров, прежде всего ингибиторов АПФ, а также b-адреноблокаторов (Y. Roga с соавт., 1994).

Диуретики чрезвычайно эффективны в отношении уменьшения симптомов перегрузки объемом, связанной с задержкой Na+ и воды, включая одышку и ортопноэ (табл. 13). Уменьшая объем циркулирующей плазмы, они приводят к снижению конечно-диастолического давления в левом желудочке и его стеночного напряжения, что способствует уменьшению застоя крови в малом, а также в большом круге кровообращения. Уменьшение внутрисосудистого объема крови может вызвать рефлекторную стимуляцию активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем. Активация этих нейрогуморальных систем оказывает не только ближайший отрицательный гемодинамический эффект, связанный с усугублением задержки Na+ и воды и тахикардией, но и ухудшает клиническое течение застойной сердечной недостаточности и выживаемость больных в целом. Учитывая это, назначение диуретиков при отсутствии симптомов перегрузки объемом не показано, а при применении этих препаратов их желательно сочетать с ингибиторами АПФ или (и) сердечными гликозидами. При назначении диуретиков следует использовать наименьшие эффективные дозы, начиная лечение при относительно небольшой выраженности объемной перегрузки с тиазидовых производных как наименее токсичных (гидрохлортиазид, или гипотиазид, 25-50 мг в день). При недостаточной эффективности, в том числе вследствие снижения почечного кровотока и клубочковой фильтрации, предпочтение отдают более мощным петлевым диуретикам — фуросемиду 20-40 мг 1 раз в день, максимальная доза 240 мг дважды, этакриновой кислоте (урегиту), начиная с 50 мг в день, до 200 мг дважды, или буметаниду 0,5-10 мг 1 раз в день.

Таблица 13. Механизмы действия и эффективность основных средств медикаментозной терапии застойной сердечной недостаточности у больных ДКМП

Препараты

Ближайший гемодинамический эффект

Влияние на нейрогуморальные системы

Отдаленный клинический эффект

Диуретики

¯ОЦП,

¯КДД в ЛЖ

CAC, PAAC

Симптоматический,

ФPC,

Сердечные гликозиды

сократимости,

MOC,

¯КДД в ЛЖ,

¯ОПСС

¯САС, ¯PAAC

Симптоматический,

ФPC,

¯ летальности и частоты госпитализаций,связанных с усугублением ЗСН

Ингибиторы АПФ

¯КДД в ЛЖ.

¯ОПСС

¯¯РААС, ¯CAC

Симптоматический,

ФPC,

¯ частоты ухудшения ЗСН,

¯ общей летальности

Гидралазин + изосорбида динитрат

¯КДД в ЛЖ,

¯ОПСС

CAC

Симптоматический,

ФРС,

¯ летальности

Примечание: ОЦП — объем циркулирующей плазмы, КДД — конечно-диастолическое давление, ЛЖ — левый желудочек, САС — симпатико-адреналовая система, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, ФРС — физическая работоспособность, МОС — минутный объем сердца, ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, ЗСН — застойная сердечная недостаточность, ¯ — уменьшение, ¯¯ — значительное уменьшение, — увеличение.

При активном лечении салуретиками следует иметь в виду их возможные неблагоприятные гемодинамические, реологические и метаболические эффекты. К первым относится возможность значительного снижения сердечного выброса, что клинически проявляется резкой слабостью и артериальной гипотензией. Резкое сгущение крови у больных с выраженным венозным застоем в большом круге кровообращения повышает опасность венозного тромбоза. Среди не-благоприятных метаболических эффектов, к которым относятся потеря электролитов — К+ и Na+ или, наоборот, гипернатриемия, а также гиперурикемия, для больных ДКМП наиболее серьезной является гипокалиемия, способная усугублять склонность к желудочковым аритмиям. При этом наиболее эффективный путь поддержания оптимального уровня К+ в плазме — это дополнительное назначение калийсберегающих мочегонных — амилорида (начиная с 5 мг в день и увеличивая дозу при необходимости до 40 мг), триаметрена (от 50 до 200 мг в день) или антагониста альдостерона спиронолактона — верошпирона (от 25 до 100 мг 2 раза в день).

При развитии резистентности используют принцип последовательной блокады реабсорбции Na+ и воды на протяжении нефрона путем комбинации тиазидового диуретика с петлевым и калийсберегающим. При этом сочетание двух препаратов со сходной точкой приложения, например, фуросемида и этакриновой кислоты, нецелесообразно из-за отсутствия у них синергизма и возможности усугубления побочных действий. Поскольку при низком сердечном выбросе и отеке слизистой облочки кишечника всасывание нарушено, эффективность диуретической терапии можно повысить путем перехода на внутривенное болюсное или капельное введение фуросемида. В особо тяжелых случаях прибегают к непрерывной длительной, в течение 3-5 дней, иногда более, внутривенной инфузии диуретических доз допамина (1-3 мкг/кг/в 1 мин) и ультрафильтрации плазмы (J. Young, 1995; The treatment of heart failure, 1997).

Инотропные агенты. Традиционно назначаемые больным ДКМП сердечные гликозиды эффективны лишь в случаях сопутствующей мерцательной аритмии. Сила их кардиотонического действия и клиническая эффективность у пациентов с застойной сердечной недостаточностью на фоне синусового ритма до последнего времени остаются предметом дискуссии. Лишь относительно недавно 2 крупных клинических исследования — проспективное рандомизированное исследование сердечной недостаточности (PROVED, В. Uretsky с соавт., 1993) и рандомизированное исследование эффективности дигоксина в сочетании с ингибиторами АПФ (RADIANSE, M. Paoker с соавт., 1993) — показали, что отмена дигоксина, назначаемого в комбинации с диуретиками (PROVED, 1993) или диуретиками и ингибиторами АПФ (RADIANCE, 1993) больным с застойной сердечной недостаточностью с ФВ левого желудочка менее 35% и синусовым ритмом, часть из которых страдала ДКМП, приводила к усугублению симптомов сердечной недостаточности и нарушений кардиогемодинамики. Это сопровождалось снижением толерантности к физической нагрузке и, как следствие, увеличением частоты госпитализаций из-за обострения ХНК. По данным многоцентрового исследования DIG, закончившегося в 1996 г., добавление дигоксина к лечению диуретиками и ингибиторами АПФ при отсутствии влияния на общую летальность способствовало значительному уменьшению частоты госпитализаций, связанных с нарастанием сердечной недостаточности, и суммарного числа случаев таких госпитализаций и летальных исходов. Этот эффект не зависел от выраженности сердечной недостаточности и был одинаков у больных II и III-IV классов NYHA и с ФВ более 45% и менее 45%. Считают, что благоприятное влияние гликозидов на течение сердечной недостаточности в значительной мере обусловлено их способностью уменьшать гиперактивацию симпатико-адреналовой системы.

С учетом результатов приведенных выше и других исследований последних лет у больных с застойной сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, которые составляют около 70% пациентов, страдающих ДКМП, сердечные гликозиды считаются препаратами III ряда, которые показаны в случаях сохранения симптомов декомпенсации, несмотря на прием достаточных доз диуретиков и ингибиторов АПФ (см. ниже). Предпочтение отдают дигоксину.

Его обычно назначают амбулаторно в относительно малых дозах -0,125-0,25 мг/сут, которые вызывают уменьшение содержания норадреналина в крови, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений, показатели кардиогемодинамики и физическую работоспособность. В процессе лечения необходимо контролировать плазменный уровень K+ и состояние азотовыделительной функции почек (Thetreatment of heart failure, 1997).

Для повышения инотропизма миокарда в случаях резко выраженной застойной сердечной недостаточности предпочтительнее использовать короткие курсы внутривенной инфузии стимулятора b-адренергических рецепторов добутамина или ингибиторов фосфодиэстеразы III. Увеличивая содержание циклического аденозинмонофосфата в цитоплазме миоцитов сердца (добутамин, ингибиторы фосфодиэстеразы) и сосудов (ингибиторы фосфодиэстеразы), эти вещества оказывают значительно более мощное, чем гликозиды, кардиотоническое действие, которое в случае ингибиторов фосфодиэстеразы, сочетается с прямой артериальной и венозной вазодилатацией.

Добутамин (добутрекс), синтетический аналог допамина, непосредственно стимулирует b1-адренорецепторы, не требуя, в отличие от допамина, освобождения норадреналина, запасы которого в миокарде при застойной сердечной недостаточности зачастую истощаются. Это вызывает повышение сердечного выброса, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке и косвенно как результат уменьшения гиперактивации симпатико-адреналовой системы увеличение диуреза и периферическую вазодилатацию. Вследствие последнего добутамин нельзя применять в случаях выраженной артериальной гипотензии (среднее АД менее 70 мм рт. ст.). Препарат обычно назначают в относительно малых дозах (2-5, до 10 мкг/кг/в 1 мин) во избежание тахикардии и желудочковых аритмий. С учетом развития тахифилаксии инфузию продолжают в среднем в течение 3-4 сут в условиях мониторинга показателей кардиогемодинамики, после чего делают перерыв. Есть данные о сохранении достигнутого эффекта у больных ДКМП в течение нескольких последующих недель и даже месяцев (С. Leier с соавт., 1982), возможно, вследствие повышения реактивности b-адренорецепторов при уменьшении выраженности застойной сердечной недостаточности.

Прерывистое введение добутамина короткими курсами рекомендуется больным с тяжелой ХНК, однако единого мнения о продолжительности инфузии и последующих интервалов нет. Отсутствуют и рандомизированные проспективные исследования, которые бы подтверждали эффективность этого метода.

Попытки применения в течение длительного времени таблетированных b-агонистов, таких как ибопамин и денопамин, закончились неудачей из-за быстрого развития толерантности, по-видимому, обусловленной уменьшением плотности b-адренорецепторов в миокарде.

Среди ингибиторов фосфодиэстеразы III наиболее широкое применение нашли амринон и милринон, обладающие примерно в 20 раз более сильным действием. Их назначают внутривенно капельно при тяжелой рефракторной сердечной недостаточности как дополнение к общепринятой терапии за исключением случаев выраженной артериальной гипотензии. Лечение амриноном начинают с внутривенного болюса в 0,75 мг/кг с переходом на инфузию 5-10 мкг/кг в 1 мин. Для милринона эти дозы составляют, соответственно, 50 мкг/кг и 0,375-0,75 мкг/кг в 1 мин. Инфузию проводят в течение 2-3 сут, реже дольше, под мониторным контролем показателей гемодинамики, желательно с определением давления заклинивания в "легочных капиллярах" и сердечного выброса методом термодилюции. В результате лечения достигается увеличение сердечного индекса без существенных изменений АД и частоты сердечных сокращений, уменьшение размеров полости левого желудочка и повышение показателей его сократимости, а также улучшение раннего диастолического наполнения (S. Brecker с соавт., 1993). Ингибиторы фосфодиэстеразы хорошо сочетаются с добутамином, оказывая аддитивный эффект.

В то время как результаты интермиттирующего лечения негликозидными инотропами в виде инфузии короткими курсами весьма положительные, эффект их длительного назначения внутривенно капельно (добутамин) или внутрь (милринон) оказался противоположным. Так, многоцентровое проспективное рандомизированное исследование влияния таблетированного милринона на выживаемость (PROMISE, 1991) было преждевременно прекращено из-за повышения на 34% летальности от заболеваний сердечно-сосудистой системы по сравнению с плацебо (М. Packer с соавт., 1991). Сходные результаты были получены при применении у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью таблетированного ксамотерола (корвина), сочетавшего в себе свойства b-агониста и b-блокатора, несмотря на его способность оказывать положительный эффект на показатели сократимости и КДО левого желудочка (J. Cruickshank, 1993). Такой неблагоприятный эффект длительного повышения инотропизма миокарда объясняют проаритмическим действием увеличения внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата, а также снижением плотности ^ b1-адренорецепторов в миокарде в условиях их стимуляции агонистами. Определенное значение имеет также повышение расхода макроэргов в миокарде с развитием их истощения и усугубления дисфункции миокарда.

Попытки создания новых эффективных и безопасных негликозидных несимпатомиметических лекарственных средств, способных увеличивать сократительную способность миокарда и улучшать прогноз, продолжаются. Одним из направлений этих исследований является повышение чувствительности сократительных белков к Са2+ Предварительные результаты применения препаратов с такими свойствами (пимобендан и др.) показали их способность вызывать повышение сократительной активности миокарда и сердечного выброса у больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью (К. Chu с соавт., 1995, и др.), однако длительные наблюдения безопасности их приема пока отсутствуют.

По данным ряда открытых исследований (К. Folkers с соавт., 1992, и др.), хороший эффект в отношении уменьшения выраженности клинических проявлений застойной сердечной недостаточности оказывает включение в лечение коэнзима Q 10-убихинона. Он обусловлен способностью препарата устранять развивающийся у таких больных дефицит этого кофермента в миокарде, что приводит к улучшению энергетических процессов в митохондриях. В то же время в двойном слепом плацебо-контролированном исследовании не удалось обнаружить какого-либо влияния приема убихинона на показатели гемодинамики и толерантность к физической нагрузке 25 больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью IIll класса NYHA спустя 4 мес его приема (В. Permanetter с соавт., 1992). Дать окончательный ответ об эффективности коэнзима Q позволят дальнейшие, более крупные, контролированные исследования.

К новым перспективным средствам медикаментозной терапии сердечной недостаточности относится веснаринон — хинолиновое производное, обладающее одновременно слабым ингибирующим действием на фосфодиэстеразу III и способностью открывать Nа+-каналы, а также замедлять ток К+ из клетки и внутрь нее. Этот эффект на клеточную мембрану подобный действию антиаритмического препарата соталола приводит к удлинению потенциала действия и замедлению частоты сердечных сокращений. По данным рандомизированного исследования, охватившего более 500 больных с застойной сердечной недостаточностью с ФВ менее 30%, значительная часть из которых страдала ДКМП, включение в лечение веснаринона в относительно небольшой суточной дозе — 60 мг — способствовало снижению летальности более чем на 50%. В то же время применение относительно больших доз препарата — 120 мг/сут — было связано с повышением летальности (A. Feldman с соавт., 1993). У 2,5% лечившихся развилась нейтропения. До получения результатов крупных многоцентровых исследований рекомендовать расширенное клиническое применение веснаринона, даже в малых дозах, преждевременно.

Оригинальным подходом к лечению застойной сердечной недостаточности при ДКМП является стимуляция гипертрофии миокарда с помощью рекомбинантного гормона роста. Показано, что его введение в дозе 14 ЕД в неделю в течение 3 нед семи больным приводило к увеличению толщины стенки левого желудочка и уменьшению его КДО, что способствовало снижению конечно-систолического стеночного напряжения. Уменьшение гемодинамической перегрузки желудочка сопровождалось повышением сердечного выброса, особенно при физической нагрузке, увеличением экономичности работы сердца, приростом физической работоспособности больных и улучшением их клинического состояния (S. Fazio с соавт., 1996). Эти результаты, безусловно, носят предварительный характер, и их подтверждение требует дальнейших углубленных исследований.

Периферические вазодилататоры. В основе эффективности периферических артериолярных и венозных вазодилататоров лежит их способность увеличивать ударный выброс без изменения сократимости миокарда в результате уменьшения постнагрузки, а также снижать давление наполнения и КДО желудочков и, как следствие, уменьшать симптомы венозного застоя в легких за счет уменьшения венозного притока к сердцу.

Среди периферических вазодилататоров центральное место занимают ингибиторы АПФ, что обусловлено их способностью сочетать артериоло- и веновазодилатирующее действие с ингибированием других неблагоприятных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активность которой при застойной сердечной недостаточности значительно повышается (W. Parmley,1989, и др.). Это сопровождается, в частности, увеличением образования ангиотензина II, направленным на поддержание сердечного выброса, что влечет за собой дальнейшее повышение постнагрузки и преднагрузки левого желудочка за счет вазоконстрикции и задержки Na+ и воды почками (табл. 14). Важное патогенетическое значение при застойной сердечной недостаточности имеет и пролиферативное действие ангиотензина II (W. Schorb с соавт., 1993, и др.), что вызывает патологическое ремоделирование сердца и сосудов, в первую очередь за счет стимуляции интерстициального фиброза. Как фактор клеточного роста ангиотензин II обладает также способностью "запускать" генетически опосредованный процесс апоптоза, то есть запрограммированной гибели кардиомиоцитов (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993).

До недавнего времени принято было считать, что основным источником ангиотензина II в организме служит неактивный ангиотензиноген печени, который поступает в кровь и под действием циркулирующего ренина, образующегося в почках, превращается в прогормон — ангиотензин I. Последний под воздействием АПФ, фиксированного на наружной мембране эндотелия сосудов легких, подвергается гидролизу с образованием активного гормона — октапептида ангиотензина II. Образовавшийся в крови ангиотензин II путем диффузии в интерстициальную жидкость поступает в ткани, где посредством взаимодействия со специфическими рецепторами клеточной мембраны вызывает изменения функции клеток.

Следует отметить, что АПФ катализирует не только образование ангиотензина II, но и расщепление брадикинина на неактивные пептиды. Известно, что брадикинин обладает существенными вазодилатирующими свойствами, отчасти опосредуемыми стимуляцией образования простагландина Е2 и простациклина. Вызываемая простациклином вазодилатация в свою очередь обеспечивается увеличением синтеза эндотелиального фактора расслабления -окиси азота (NO), образование которой, как и простациклина, из-за нарушения функции эндотелия при застойной сердечной недостаточности нарушено.

Таблица 14. Основные эффекты ангиотензина II, имеющие патогеетническое значение при застойной сердечной недостаточности

Орган

Действие

Результат

Сосуды

Сокращение гладких мышц

синтеза белка, клеточный рост

АД и постнагрузки, сужение вен и преднагрузки, гипертрофия миоцитов, волокон и основного вещества соединительной ткани

Симпатическая нервная система и мозговое вещество надпочечников

активности

АД электрической нестабильности миокарда

Кора надпочечников

альдостерона

Задержка Na+

Гипофиз

антидиуретического гормона

Задержка воды

Гипоталамус

жажды

Задержка воды

Миокард

сократимости

синтеза белка, клеточный рост

сердечного выброса, потребности в кислороде и энергии гипертрофия миокарда, апоптоз кардиомиоцитов (?) интерстициальной ткани

Почки

Сокращение гладких мышц сосудов, больше эфферентных артериол, Na/Н+ обмена в проксимальных канальцах, синтеза белка, клеточный рост клубочковой проницаемости для белка

¯ почечного плазмотока,

клубочкового давления, задержка Na+ и воды,

пролиферация мезангия протеинурия, пролиферация мезангия

Обнаружение всех основных компонентов системы ангиотензина II — ангиотензиногена, ренина и АПФ — в паренхиме многих тканей (сердца, сосудов, головного мозга, надпочечников и др.) позволяет сейчас говорить о существовании, наряду с циркулирующей системой, также местной (тканевой) системы ангиотензина II. Образующийся непосредственно в органах и тканях ангиотензин II может воздействовать на рецепторы соседних клеток (паракринная стимуляция), рецепторы клеток, в которых он синтезировался (аутокринная стимуляция), и на функцию внутриклеточных органелл (интракринный эффект).

Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор не установлено, в какой степени эффективность ингибиторов АПФ при застойной сердечной недостаточности обусловлена их благотворным действием на гемодинамику, а в какой — уменьшением содержания ангиотензина II в плазме и тканях или повышением плазменного содержания брадикинина и NO, или угнетением активности симпатико-адреналовой системы.

Многочисленные многоцентровые плацебо-контролированные исследования ингибиторов АПФ у больных с застойной сердечной недостаточностью, значительную часть которых составляли больные ДКМП, продемонстрировали способность этих препаратов не только оказывать прекрасный симптоматический эффект, но и существенно улучшать прогноз. Это было впервые установлено более 10 лет назад в Кооперативном Скандинавском исследовании CONSENSUS -1 (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, 1987), согласно результатам которого включение в лечение больных тяжелой застойной сердечной недостаточностью IV класса NYHA эналаприла способствовало уменьшению общей летальности к 6 мес на 40% и к одному году — на 31% (CONSENSUS Trial Study Group, 1987). Улучшение выживаемости больных с сердечной недостаточностью при применении эналаприла было подтверждено результатами исследования Администрации Госпиталя Ветеранов США V-HeFT-II (J. Cohn с соавт., 1991) и многоцентрового исследования SOLVD (Studies OLeft Ventricular Dysfunction). В последнем исследовании у менее тяжелого контингента больных, чем в CONSENSUS-I — с застойной сердечной недостаточностью различной степени и ФВ менее 35% — добавление к общепринятой терапии эналаприла приводило к снижению летальности на 16%, летальности вследствие сердечно-сосудистых причин — на 18% и риска смерти или госпитализации в связи с ухудшением сердечной недостаточности — на 26% (The SOLVD Investigators, 1991). Следует особо отметить эффективность применения эналаприла у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка в отношении предотвращения возникновения симптомов сердечной недостаточности и госпитализации по этому поводу, частота которых уменьшилась, соответственно, на 37 и 36%. Хотя у таких больных низкого риска летальность в целом практически не изменилась, суммарный риск смерти или развития застойной сердечной недостаточности снизился на 29% (The SOLVD Investigators, 1992). На основании результатов этих исследований и целого ряда других, менее крупных, при отсутствии противопоказаний (непереносимость, симптоматическая артериальная гипотензия, гиперкалиемия более 5,5 ммоль/л) ингибиторы АПФ считаются препаратами 1 ряда при лечении застойной сердечной недостаточности как у больных ДКМП, так и при коронарогенном поражении миокарда. У асимптоматичных больных их назначают в качестве монотерапии, а при развитии симптомов застоя сочетают с диуретиками и сердечными гликозидами.

Лечение рекомендуется начинать после отмены препаратов калия и калийсберегающих диуретиков с пробной дозы, составляющей для каптоприла 6,25 мг, а для эналаприла (ренитека) — 2,5 мг. В последующем, при хорошей переносимости (отсутствие головокружения и артериальной гипотензии в течение нескольких последующих часов), переходят к регулярному приему препарата в малых дозах: каптоприла — 6,25-12,5 мг 3 раза в день, эналаприла — 2,5 мг 2 раза в день, с очень постепенным, в течение нескольких недель, их увеличением до целевых или максимально переносимых.

При исходной склонности к артериальной гипотензии лечение ингибиторами АПФ лучше начинать с каптоприла как препарата с наименьшей продолжительностью действия, за 24 ч отменив диуретики во избежание возможной гиповолемии, потенцирующей действие этих лекарственных средств. В таких случаях можно использовать также периндоприл (2 мг 1 раз в день), который отличается от других представителей ингибиторов АПФ отсутствием способности снижать АД в течение 24 ч после приема первой дозы (R. Mac Fadyen с соавт., 1991).

Следует отметить сравнительно высокие "желаемые" дозы ингибиторов АПФ, для которых доказан эффект в отношении выживаемости в многоцентровых исследованиях. Так, для каптоприла эта "целевая" доза составляет 50 мг 3 раза в день, а для эналаприла — 10 мг 2 раза в день.

Кроме каптоприла и эналаприла, в контролированных исследованиях доказана также эффективность лизиноприла, начиная с 2,5 мг с увеличением до 20-40 мг 1 раз в день, квинаприла — с 5 до 20 мг в день в 2 приема и рамиприла — с 2,5 до 5 мг 2 раза в день. Продемонстрировано также существенное благоприятное влияние на выживаемость зофеноприла и трандолаприла в дозах, соответственно, 30 мг 2 раза в день и 4 мг 1 раз в день (J. Young, 1995; J. Cohn, 1996, и др.).

По данным отдельных прямых сравнительных исследований, эналаприл оказывал более выраженное влияние на выживаемость больных ДКМП, чем каптоприл. Оно не зависело от тяжести застойной сердечной недостаточности и было обусловлено, возможно, большей степенью блокады образования АПФ под влиянием более длительно действующего препарата (Н. Pouleur с соавт., 1991, и др.). Углубленное изучение сравнительной клинической эффективности отдельных представителей ингибиторов АПФ при застойной сердечной недостаточности, однако, не проводилось.

Важным достоинством ингибиторов АПФ является их способность уменьшать подверженность больных с застойной сердечной недостаточностью потенциально фатальным желудочковым аритмиям и внезапной смерти, что, по-видимому, связано как с улучшением кардиогемодинамики, так и с повышением содержания K+ в крови.

В первые дни применения ингибиторов АПФ у больных ДКМП, особенно с тяжелой сердечной недостаточностью, можно наблюдать преходящее ухудшение выделительной функции почек с увеличением уровня креатинина в крови вследствие снижения фильтрационного давления в клубочковых капиллярах. Этому способствует исходная дегидратация из-за применения больших доз диуретиков. При улучшении гемодинамики в большинстве случаев функция почек спустя несколько дней восстанавливается. Кроме креатинина, в течение 1-й недели лечения, а затем спустя 3 и 6 мес, при необходимости чаще рекомендуется контролировать другие биохимические показатели крови, прежде всего уровни К+ и Na+ Особого внимания требуют больные с наиболее тяжелой застойной сердечной недостаточностью IV класса NYHA, принимающие большие дозы мочегонных, с исходной гипонатриемией и гиперкалиемией, а также почечной недостаточностью.

Кроме артериальной гипотензии, азотемии и гиперкалиемии, примерно у 10% больных развивается сухой кашель, который следует дифференцировать с проявлениями венозного2 застоя в легких. Предполагают, что он связан с раздражением нервных окончаний бронхов брадикинином, расщепление которого при блокаде АПФ нарушается. Этот кашель, однако, только в отдельных случаях достигает значительной выраженности и служит причиной прекращения лечения. Более редкими осложнениями являются ангионевротический отек и дерматит.

Хотя эффективность и целесообразность самого широкого назначения ингибиторов АПФ как препаратов I ряда при застойной сердечной недостаточности не вызывает сомнений, остаются нерешенными ряд вопросов, касающихся их применения у таких больных. Прежде всего это сравнительная эффективность отдельных препаратов и целесообразность их дифференцированного назначения различным категориям пациентов. Требуют уточнения также оптимальные дозы каждого из препаратов и критерии их достижения. В качестве последних перспективным представляется использование оценки плазменного содержания различных натрийуретических пептидов, в частности, церебрального, которое, как было показано в ряде исследований последних лет, более точно отражает наличие и выраженность сердечной недостаточности, чем показатели гемодинамики. Наконец, теоретически возможен синергизм ингибиторов АПФ с лекарственными веществами с иным механизмом действия, ингибирующими активность нейрогуморальных систем, такими как b- и a-адреноблокаторы (см. ниже) и антагонисты альдостерона. Этот вопрос, однако, практически не изучался.

Наряду с ингибиторами АПФ для лечения симптоматичной застойной сердечной недостаточности у больных ДКМП применяется комбинация преимущественно венозного вазодилататора изосорбида динитрата (нитросорбида) и артериолярного вазодилататора гидралазина (апрессина). Ее эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов сердечной недостаточности, улучшения показателей гемодинамики и физической работоспособности, а также увеличение выживаемости пациентов с застойной сердечной недостаточностью II-III класса NYHA вследствие ДКМП и ИБС по сравнению с лечением плацебо была продемонстрирована в первом кооперативном исследовании Администрации Госпиталя Ветеранов США V-HeFT-I (J. Cohn с соавт.,1986). Последующее прямое сопоставительное исследование этой рабочей группы, V-HeFT-II (J. Cohn с соавт.,1991), показало, однако, что по выраженности способности улучшать прогноз комбинация гидралазин-изосорбида динитрат значительно уступала таковой эналаприла. Это, возможно, связано со способностью обоих прямых вазодилататоров вызывать рефлекторное повышение активности симпатико-адреналовой системы, что проявляется, в частности, развитием тахикардии и задержки в организме жидкости, требующими медикаментозной коррекции. Меньший эффект в отношении выживаемости и большее количество побочных действий ограничивает сферу применения этих препаратов в основном случаями непереносимости ингибиторов АПФ. Нитраты — изолированно или вместе с гидралазином — можно использовать также в дополнение к терапии ингибиторами АПФ в случаях упорной одышки и значительно сниженной толерантности к физической нагрузке. Эффективность такой сочетанной терапии, однако, пока не получила убедительного подтверждения.

Начальная доза изосорбида динитрата составляет 10 мг 3 раза в день, гидралазина — 10-25 мг 3-4 раза в день. При хорошей переносимости и прежде всего отсутствии артериальной гипотензии, дозы постепенно увеличивают: в среднем до 40 мг 3 раза в день и 75 мг 3-4 раза в день, соответственно. Максимальные суточные дозы этих препаратов составляют, соответственно, 240 и 300 мг. Во избежание развития толерантности при назначении нитратов желательно соблюдать не менее чем 10-часовый "безнитратный" интервал в ночное время.

В настоящее время применение в качестве периферических вазодилататоров a-адреноблокаторов считается нецелесообразным из-за отсутствия клинического эффекта в отношении выживаемости, несмотря на улучшение гемодинамики при непродолжительном приеме (данные многоцентрового плацебо-контролированного исследования празозина V-HeFT-I, 1986).

Как показал ряд представительных исследований, блокаторы кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина — нифедипин, низолдипин, фелодипин и др., обладающие выраженными вазодилатирующими свойствами, способны усугублять тяжесть застойной сердечной недостаточности и ухудшать выживаемость таких больных (U. Elkayam с соавт., 1990; G. Francis, 1991; W. Littler, 1995). Вследствие такого неблагоприятного эффекта, в определенной степени обусловленного, вероятно, рефлекторной активацией нейрогуморальных систем и некоторым отрицательным инотропным действием, применение антагонистов кальция у больных ДКМП в качестве вазодилатирующих или кардиопротекторных агентов в настоящее время не рекомендуется (The Treatment of Heart Failure, 1997). Исключение может составлять новое производное дигидропиридина- амлодипин (норваск), обладающий пролонгированным действием вследствие длительного, около 40-50 час, периода полувыведения из плазмы и увеличения сродства к мембранным рецепторам. К существенным преимуществам этого препарата по сравнению с другими дигидропиридинами относится также отсутствие рефлекторной тахикардии и отрицательного инотропного эффекта.

По данным недавно закончившегося многоцентрового плацебо-контролированного исследования PRAISE (Prospective Randomized Amiodipine Survival Evaluation, 1996), применение амлодипина в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки в течение 6-33 мес у 1153 больных ДКМП с тяжелой застойной сердечной недостаточностью III-IV класса NYHA и ФВ меньше 30% на фоне лечения диуретиками, ингибиторами АПФ, дигоксином и нитратами способствовало уменьшению суммарной частоты серьезных нефатальных сердечных осложнений и смерти на 31% и общей летальности на 46% по сравнению с применением плацебо. Следует отметить, что подобный эффект не наблюдался у больных с застойной сердечной недостаточностью коронарогенного генеза, сходной по тяжести.

По своей переносимости амлодипин практически не уступает плацебо. По данным исследования PRAISE (1996), самым частым побочным действием препарата было появление или нарастание периферических отеков, которое отмечалось в 27% случаях по сравнению с 18% в группе больных, лечившихся плацебо. В целом, результаты этого исследования свидетельствуют о возможности усиления положительного эффекта ингибиторов АПФ, диуретиков и сердечных гликозидов у больных ДКМП с выраженной застойной сердечной недостаточностью путем добавления к лечению амлодипина. Объяснение такого действия этого препарата еще не найдено, что не позволяет пока определить его место в терапии больных ДКМП.

Новыми перспективными периферическими вазодилататорами, способными снижать активность нейрогуморальных систем, которые относительно недавно начали использоваться в клинике у больных застойной сердечной недостаточностью, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа. Теоретической предпосылкой для создания этой группы препаратов явилось обнаружение альтернативного АПФ на пути образования ангиотензина II, из-за чего при лечении ингибиторами АПФ сывороточный уровень ангиотензина II остается повышенным (Н. Pouleur с соавт., 1993, и др.). В результате последовавших биохимических исследований был идентифицирован целый ряд ферментов, опосредующих образование ангиотензина II из ангиотензина I и даже прямо из ангиотензиногена. Основным из них является химаза — подобная химотрипсину протеаза. Этот фермент, резистентный к ингибиторам АПФ, высоко специфичен к ангиотензину I и не действует на другие вазоактивные пептиды, как АПФ, катализирующий расщепление брадикинина. Химаза содержится в сердце (миокарде желудочков, фибробластах, тучных клетках), сосудах, легких, печени, матке, желудке, коже. В сердце человека не АПФ — зависимый путь образования ангиотензина II с помощью химазы и некоторых других ферментов (катепсина G и др.) обеспечивает продукцию более 75% этого гормона (Н. Urata, 1990).

Установлено, что все многообразие физиологических и патологических эффектов ангиотензина II (см. табл. 14) обусловлено его взаимодействием со специфическими клеточными рецепторами 1-го типа (АТ1-рецепторами). Они представляют собой классические рецепторы, связанные с G-белками, стимуляция которых "запускает" каскад реакций, аналогичных таковым при возбуждении b-адренорецепторов и некоторых a-адренорецепторов.

Исходя из ключевой роли системы ангиотензина II в патогенезе застойной сердечной недостаточности и доказательств положительного влияния на ее течение и прогноз неспецифического угнетения активности этой системы с помощью ингибиторов АПФ, весьма многообещающим в отношении дальнейшего повышения эффективности лечения таких больных представляется принципиально иной подход к воздействию на ангиотензин II путем специфической блокады его AT-рецепторов. Ожидаемые преимущества такого подхода включают:

1) более полное, по сравнению с ингибиторами АПФ, торможение активности ангиотензина II;

2) возможность уменьшения побочных эффектов лечения вследствие более высокой специфичности воздействия на систему ангиотензина II. В частности, благодаря отсутствию свойственного ингибиторам АПФ повышения уровня брадикинина и простагландинов, при приеме блокаторов АТ1-рецепторов не развиваются кашель и ангионевротический отек. Первым представителем нового класса селективных конкурентных антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II непептидной природы, активных при приеме внутрь, является лозартан (козаар). Будучи наиболее изученным среди других препаратов этой группы, он с успехом применяется при лечении артериальной гипертензии. Опыт применения лозартана при застойной сердечной недостаточности, однако, относительно невелик, и его эффективность у таких пациентов пока окончательно не определена. Имеются сведения о способности этого препарата оказывать положительное влияние на величины сердечного индекса, заклинивающего давления в "легочных капиллярах" и общего периферического сосудистого сопротивления, то есть преднагрузку и постнагрузку. Максимальный гемодинамический эффект достигается при однократном приеме 50 мг в сутки и при дальнейшем повышении дозы не возрастает (С. Sweet и Е. Rucinska,1994; I. Crozier с соавт., 1995). У части больных с сердечной недостаточностью он усиливается при длительном (более 8-10 нед) лечении, что является важным преимуществом лозартана перед многими другими периферическими вазодилататорами.

Наиболее крупное на сегодняшний день клиническое исследование лозартана (12,5-50 мг 1 раз в день) по сравнению с каптоприлом (12,5-50 мг 3 раза в день) было проведено у 722 больных в возрасте старше 65 лет с застойной сердечной недостаточностью II-IV класса NYHA в основном коронарогенного генеза и ФВ левого желудочка менее 40% (ELITE-1, В. Pitt с соавт.,1997). Как показали полученные результаты, применение лозартана в течение 12 мес обеспечивало большее снижение общей летальности, чем лечение каптоприлом, преимущественно за счет предотвращения внезапной смерти (соответственно, на 46 и 64%), при одинаковом уменьшении выраженности сердечной недостаточности и частоты госпитализаций по поводу ее усугубления и лучшей переносимости. Углубленное изучение клинической эффективности лозартана при его приеме в течение 3 лет является целью более репрезентативного исследования — ELITE-II, которое началось в 1997 г.

В последние годы семейство блокаторов рецепторов ангиотензина II активно пополняется такими новыми препаратами, как ибезартан, кандезартан и др., которые начинают применяться в клинике, в основном при артериальной гипертензии.

Хотя специальные широкомасштабные контролированные исследования этой группы лекарственных средств при ДКМП пока не проводились, по опыту применения других препаратов, используемых для лечения застойной сердечной недостаточности, есть основания ожидать, что клиническая эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина II у таких больных будет не ниже, чем при ХНК коронарогенного генеза. Окончательный ответ на этот вопрос, однако, смогут дать только результаты специально спланированных исследований.

Бета-адреноблокаторы. После появления первого сообщения F. Waagstein с соавторами (1975) об улучшении клинического состояния и толерантности к физической нагрузке семи больных ДКМП с выраженной застойной сердечной недостаточностью, принимавших практолол (50-400 мг 2 раза в день в течение 2-12 мес), эффективность лечения таких пациентов b-адреноблокаторами стала предметом активного изучения. Опубликованные спустя 5 лет результаты открытого исследования 28 больных, получивших алпренолол, метопролол, практолол или пропранолол, показали, что длительный прием этих b-адреноблокаторов сопровождался положительной динамикой симптомов сердечной недостаточности и показателей функции левого желудочка. Этот эффект исчезал после отмены препаратов (К. Swedberg с соавт.,1980). Выживаемость пациентов, лечившихся b-адреноблокаторами, оказалась выше, чем больных, получавших только общепринятую терапию (К. Swedberg с соавт., 1979).

Последовавшие небольшие контролированные исследования (Н. Ikram и D. Fitzpatrick, 1981; Р. Currie с соавт., 1984) не смогли обнаружить существенный клинический эффект b-адреноблокаторов к концу 1-го месяца их приема. Неожиданностью для исследователей оказалась относительно хорошая переносимость этих препаратов у больных, которым они ранее считались противопоказанными. Как показали более поздние наблюдения, отсутствие клинического эффекта b-адреноблокаторов в этих исследованиях было обусловлено непродолжительностью их применения. В эти сроки доминирует фармакологический эффект препаратов — отрицательное инотропное и хронотропное действие блокады b1-рецепторов и периферическая вазоконстрикция вследствие блокады b2-рецепторов. У больных ДКМП с сердечной недостаточностью это может приводить к усугублению дисфункции миокарда, в частности, к снижению сердечного выброса и ФВ при физической нагрузке и даже в покое. Такой начальный неблагоприятный гемодинамический эффект b-блокаторов требует очень осторожного титрования их дозы и менее выражен у кардиоселективных препаратов (метопролол и др.) и b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами, таких как карведилол (A. Dilenarda с соавт., 1991).

При длительном лечении b-адреноблокаторами в течение 3 мес и более функция миокарда постепенно улучшается, что является следствием их биологического эффекта. Это проявляется увеличением ударного объема сердца и снижением заклинивающего давления в "легочных капиллярах" и правом предсердии (F. Waagstein с соавт., 1989; Е. Eichhom с соавт., 1994). Как правило, уменьшается и общее периферическое сосудистое сопротивление. Это отмечалось даже при применении препаратов, не обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами, что, вероятно, связано с улучшением кардиогемодинамики и снижением активности симпатико-адреналовой системы.

Наиболее постоянным гемодинамическим эффектом длительного применения b-адреноблокаторов является повышение ФВ левого желудочка, которое наблюдается к концу 3-го месяца лечения и в дальнейшем может еще нарастать. Прирост величии этого показателя может достигать 30% (М. Sigmund и Т. Reineker,1992) и в среднем составляет около 5-9%, что значительно больше, чем при применении любых других медикаментозных методов лечения сердечной недостаточности, даже таких действенных, как ингибиторы АПФ, под влиянием которых ФВ возрастает в среднем на 2% (Captopril-Digoxin Multicenter Research Group, 1988). В части исследований отмечено также улучшение диастолического расслабления и толерантности к физической нагрузке (В. Anderson с соавт., 1994, и др.). Последнее сопровождается увеличением кислородного пульса и свойственно в основном кардиоселективным b-адреноблокаторам, не препятствующим опосредованной b2-адренорецепторами периферической вазодилатации во время нагрузки, или препаратам с дополнительными сосудорасширяющими свойствами (F. Waagstein с соавт., 1993; М. Metra с соавт.,1994, и др.).

Высокая эффективность b-адреноблокаторов у больных ДКМП получила убедительное подтверждение после обнаружения способности этих препаратов оказывать положительное влияние на клиническое течение заболевания и выживаемость больных, включая случаи IV класса NYHA, в крупных плацебо-контролированных исследованиях, охватывающих более 200 больных с застойной сердечной недостаточностью, большинство из которых страдали ДКМП (табл. 15). Так, применение метопролола в исследовании MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Study, 1993) способствовало уменьшению частоты летальных исходов и потребности в трансплантации сердца на 34%, что практически достигало уровня достоверности (F. Waagstein с соавт., 1993). Хотя в исследовании CIBIS-1 (The Cardliac Insufficiency Bisoprolol Trial, 1994) новый кардиоселективный b-адреноблокатор бисопролол не оказывал статистически достоверного влияния на общую летальность в объединенной группе больных с застойной сердечной недостаточностью коронарогенного и некоронарогенного генеза, в подгруппе больных ДКМП его эффект был более выраженным, что проявлялось снижением летальности на 52% (Р=0,01). Еще более хорошие результаты были получены при применении карведилола (М. Packer с соавт., 1996). По данным исследователей, включение карведилола в терапию больных с застойной сердечной недостаточностью, независимо от ее причины (ИБС или ДКМП), приводило к снижению летальности на 65%. Такой эффект этого некардиоселективного b-адреноблокатора может быть отчасти связан с его свойствами периферического вазодилататора за счет блокады a1-адренорецепторов, а также дополнительной антиоксидантной активностью. Клиническую значимость этих дополнительных свойств карведилола, как и других b-адреноблокаторов 3-го поколения, обладающих способностью к вазодилатации путем стимуляции периферических b2-рецепторов (целипролол) или прямого действия на сосудистую стенку (небиволол, буциндолол), позволят определить лишь специальные контролированные сопоставительные исследования.

Таблица 15. Клиническая эффективность b-адреноблокаторов при застойной сердечной недостаточности, в значительной части случаев обусловленной ДКМП, по данным наиболее крупных (n>200) плацебоконтролированных исследований

Исследование и препарат

п

Класс NYHA

Дозы препарата

Средняя продолжительность лечения, мес

Измене ние общей летальности

Другие результаты

% больных ДКМП

Средняя ФВ

Начальная

максимальная

средняя

MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy, F. Waagstein с соавт., 1993), метопролол

383 100

II-III 22%

5 мг в день

50мг3 раза в день

108 мг в день

15

+19%, НД

Уменьшение суммарной частоты смерти или трансплан-гации сердца н< 34% (Р=0,058)

CIBIS-1 (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Trial, 1994), бисопролол

641 36

III 25%

1,25мг вдень

5 мг в день

3,8 мг в день

21

-20%, НД

Уменьшение частоты ухудшения сердечной недостаточности на 31% и частоты госпитализаций по этому поводу на 32% (Р<0,01)

Группа по изучению карведилола в США(М. Packer с соавт., 1996), карведилол

1094 53

II-IV 23%

6,25 мг 2 раза в день

50 мг 2 раза в день

50 мг 2 раза в день

6,5

-65% Р= 0,0001

Уменьшение частоты госпитализаций по поводу болезни сердца нг 28% (Р=0,036)

Следует отметить, что благотворное влияние b-адреноблокаторов на прогноз у больных ДКМП было аддитивным по отношению к эффекту ингибиторов АПФ, которые получили практически все больные в этих исследованиях.

Относительно небольшое количество больных в каждом отдельном исследовании b-адреноблокаторов при застойной сердечной недостаточности, даже из числа наиболее крупных (см. табл. 15), значительно лимитировало их способность выявить клинический эффект этих препаратов. В связи с этим были предприняты две попытки мета -анализа результатов нескольких подобных контролированных исследований. В первом из них (J. Cleland с соавт., 1996), кроме трех перечисленных в табл. 15 исследований, использованы данные кооперативного Австралийского и Новозеландского исследования эффективности карведилола по сравнению с плацебо у 415 больных застойной сердечной недостаточностью вследствие ИБС (Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1995), свидетельствовавшие об отсутствии достоверного влияния этого препарата на общую летальность. Как показали результаты метаанализа, базировавшегося более чем на 2500 наблюдениях застойной сердечной недостаточности различных выраженности и этиологии, применение b-адреноблокаторов в среднем в течение 13 мес способствовало снижению летальности на 37% (Р=0,01), что соответствовало спасению 45 жизней на 1000 лечившихся. Это превышает эффективность ингибиторов АПФ в исследовании SOLVD (SOLVD Investigators, 1991), по данным которого применение эналаприла способствовало спасению 35 жизней на 1000 лечившихся.

В метальфа-анализ D. Zarembski с соавторами (1996) вошли данные 11 проспективных плацебо-контролированных исследований эффективности b-адреноблокаторов у 623 больных с ФВ менее 40%, лечившихся не менее 3 мес, большая часть которых (79%) страдала ДКМП. Около половины этих больных принимали метопролол, остальные — буциндолол, карведилол или в единичных случаях небиволол. Как показали полученные результаты, включение в общепринятую терапию сердечной недостаточности b-адреноблокаторов способствовало существенному улучшению функционального состояния больных, о чем свидетельствовало уменьшение средней величины функционального класса NYHA с 2,6 до 2,0 при отсутствии его динамики у принимавших плацебо. Это сопровождалось увеличением ФВ левого желудочка, которая к концу наблюдения значительно превышала ее величину в группе больных, принимавших плацебо.

Возможными механизмами терапевтической эффективности b-адреноблокаторов у больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью, обусловленными снижением патологически повышенной активности симпатико-адреналовой системы, являются:

1) возрастание эффективности механической работы левого желудочка вследствие уменьшения потребления миокардом кислорода и сохранения энергии, необходимой для процессов синтеза и репарации. Определенное значение при этом имеет повышение потребления миокардом глюкозы вместо свободных жирных кислот как более энергетически выгодного субстрата окисления (Е. Eichhorn с соавт., 1994);

2) восстановление сниженной под влиянием гипернорадреналинемии плотности b1-адренорецепторов в миокарде и тем самым его инотропного ответа на b-агонисты (S. Ishida с соавт., 1993; Р. Merlet с соавт., 1993). Длительное применение b-адреностимуляторов для улучшения гемодинамики таких больных, наоборот, приводит к уменьшению плотности b-рецепторов, с чем в значительной степени связана малоперспективность подобного подхода к лечению сердечной недостаточности;

3) уменьшение выработки ренина и опосредуемой симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой системами периферической вазоконстрикции;

4) защита от кардиотоксического действия циркулирующих катехоламинов, уровень которых в крови больных застойной сердечной недостаточностью значительно повышен;

5) улучшение диастолического расслабления и наполнения желудочков;

6) торможение развития апоптоза, то есть запрограммированной гибели кардиомиоцитов, благодаря предупреждению вызываемой катехоламинами активации свободно-радикальных процессов, отмечающейся также при ишемии и реперфузии, которая развивается в субэндокарде даже при неизмененных коронарных сосудах. Этот эффект, установленный пока в основном в эксперименте, свойственен различным b-адреноблокаторам, но наиболее выражен у карведилола, возможно, благодаря его дополнительным антиоксидантным свойствам;

7) предотвращение потенциально фатальных желудочковых аритмий.

При оценке клинической эффективности антиаритмических препаратов 1-й группы (энкаинида, флекаинида и морицизина), а также антагонистов кальция и b-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда, с ФВ менее 40% в исследовании CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, A. Epstein с соавт.,1991) оказалось, что только b-блокаторы способны были снижать общую летальность, риск внезапной сердечной смерти и нефатальной остановки кровообращения. Кроме мембраностабилизирующего эффекта, антиаритмическое действие b-адреноблокаторов в отношении желудочковых эктопических аритмий, установленное у больных ДКМП в ряде исследований (К. Kihara с соавт., 1992, и др.), обусловлено снижением содержания в кардиомиоцитах АМФ в результате блокады b1-адренорецепторов, уменьшением ишемии миокарда и улучшением функции барорецепторного рефлекса. Кроме того, блокада Р -рецепторов под влиянием отдельных препаратов этой группы способствует снижению триггерной активности в пораженном сердце (V. Molina-Viamonte с соавт.,1991).

Предикторы эффективности b-адреноблокаторов у больных ДКМП окончательно не установлены. Как показали результаты исследования Е. Eichhorn с соавторами (1995), выраженность улучшения систолической и диастолической функции левого желудочка коррелировала с исходными уровнями систолического АД и конечно-диастолического давления в левом желудочке и длительностью изометрического расслабления. По данным A. Di Lenarda с соавторами (1996), она была большей также у пациентов I-II класса NYHA, по сравнению с больными III-IV класса, и с ФВ более 20%, по сравнению с ФВ ниже 20%. Этого не смогли, однако, обнаружить Т. Yamada и соавторы (1993), результаты исследования которых показали, что единственно надежным предиктором является относительно малая распространенность интерстициального фиброза в ЭМБ.

Специальные контролированные исследования сравнительной эффективности различных b-адреноблокаторов при ДКМП единичны. Имеются сведения, что некардиоселективные b-блокаторы не уступают кардиоселективным (Т. Yoshikawa с соавт., 1995) и, в целом, менее эффективны, чем препараты III поколения с вазодилатирующими свойствами (карведилол, бусиндолол, целипролол и др.). Существенное неблагоприятное влияние на течение застойной сердечной недостаточности и ее исходы оказывает наличие у b-блокатора внутренней симпатомиметической активности (Xamoterol in Severe Heart Failure Study Group, 1990), в связи с чем применение подобных препаратов у таких больных не рекомендуется.

Исходя из приведенных данных, включение b-адреноблокаторов в лечение больных ДКМП показано при застойной сердечной недостаточности практически любой выраженности, кроме крайне тяжелой, однако только после достижения стабилизации с помощью общепринятой терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и дигоксином. Поскольку недостаточная изученность не позволяет оценить эффект b-блокаторов у больных IV класса NYHA и со склонностью к брадикардии, при назначении этих препаратов таким пациентам следует быть особенно осторожным. Прием их следует начинать с малых доз (метопролол — 5 мг 2 раза в день, карведилол — 3,125-6,25 мг 2 раза в день, бисопролол — 1,25 мг в день) с последующим, очень осторожным и медленным, не чаще чем каждые 1-2 нед, их повышением до максимально переносимых или желаемых доз, эффективность которых в отношении выживаемости была доказана в многоцентровых исследованиях. Для указанных препаратов эти дозы составляют, соответственно, 50 мг 2-3 раза в день, 25-50 мг 2 раза в день и 5 мг в день. Имеются данные о зависимости величины прироста ФВ и снижения летальности от дозы b-блокатора, в частности, карведилола (М. Bristow с соавт., 1995) и буциндолола (М. Bristow с соавт., 1994). Клинический эффект и повышение ФВ левого желудочка наблюдаются обычно лишь спустя 3 мес лечения.

Как показали многочисленные клинические исследования, при соблюдении необходимых предосторожностей тщательно отобранные больные с застойной сердечной недостаточностью, в целом, хорошо переносят лечение b-адреноблокаторами, и у 85% из них удается достичь "целевых" доз. У части больных, преимущественно с выраженной застойной сердечной недостаточностью, применение этих препаратов оказывается невозможным из-за развития артериальной гипотензии или усугубления застойной сердечной недостаточности. Частота этих побочных действий зависит от тяжести сердечной недостаточности, составляя 5-15% у больных с начальной сердечной недостаточностью и достигая 50% при тяжелой. Опасность их возникновения, обусловленная начальным кардиодепрессивным эффектом препаратов, наибольшая в первые 2-6 нед лечения, после чего при продолжении терапии функция миокарда, как правило, улучшается. При развитии побочных эффектов не следует спешить с отменой b-блокатора, а вначале попытаться их устранить с помощью изменения доз "фоновой" терапии диуретиками и ингибиторами АПФ, увеличивая их в случаях нарастания проявлений сердечной недостаточности и уменьшая при артериальной гипотензии.

Получить неопровержимые доказательства способности b-адреноблокаторов улучшать прогноз больных с застойной сердечной недостаточностью и обосновать рекомендации по их применению у таких пациентов позволят результаты трех крупных, недавно начавшихся плацебо-контролируемых многоцентровых исследований с использованием новой формы метопролола с пролонгированным действием (MERIT-HF-Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trialin Heart Failure), бусиндолола (BEST — Beta-blocker Evaluation Survival Trial) и бисопролола (CIBIS-II). До завершения этих исследований назначение b-адреноблокаторов больным с застойной сердечной недостаточностью следует по-прежнему считать своего рода "экспериментальной" терапией, которую пока нельзя рекомендовать для расширенного клинического применения.

Дилтиазем. Результаты целого ряда исследований не смогли обнаружить какого-либо влияния антагонистов кальция I поколения на клиническое течение, прогноз и состояние гемодинамики у больных с застойной сердечной недостаточностью, большинство из которых ранее перенесли инфаркт миокарда (М. Packer, 1989, и др.). В части из них эти препараты оказывали даже отрицательный эффект (МДР1Т — Multicenter Diltiazem Post-Infarcfion Trial, R. Goldstein с соавт.,1991; SPRINT-II-Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial, U.Goldbaurt с соавт., 1993). В то же время данные отдельных экспериментальных исследований свидетельствуют о способности верапамила облегчать клиническое течение и уменьшать величину поражения миокарда у животных с Коксаки-вирусным миокардитом (R. Dony с соавт., 1992), предотвращать кардиодепрессивное действие этилового спирта (S. Wu с соавт., 1987), предупреждать спазм мелких коронарных артерий у сирийских хомяков с врожденной ДКМП (Н. Fiyulla с соавт., 1987) и восстанавливать нормальное содержание Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов этих животных (М. Glass с соавт., 1993). Таким образом, с теоретической точки зрения, имеются определенные основания предполагать, что антагонисты кальция способны оказывать благотворное влияние на течение ДКМП, осложненной застойной сердечной недостаточностью. Этот эффект был подтвержден в пилотном неконтролированном клиническом исследовании дилтиазема у таких больных Н. Figulla с соавторами (1989).

Выбор данного препарата был обусловлен отмеченным этими авторами благоприятным гемодинамическим действием его однократного приема, которое проявлялось одновременным уменьшением частоты сердечных сокращений и повышением ФВ, чего не наблюдалось после приема верапамила и нифедипина.

До настоящего времени проведено лишь одно достаточно крупное многоцентровое плацебо-контролированное исследование эффективности дилтиазема у больных ДКМП. В это исследование, получившее название Di Di(Diltiazem in Dilated cardiomyopathy, H. Figulla с соавт., 1996), вошли 186 больных с ФВ менее 50%, у большинства из которых выраженность хронической сердечной недостаточности соответствовала II классу NYHA. Дополнительно к общепринятой терапии сердечной недостаточности, включавшей ингибиторы АПФ, часть больных в течение 24 мес получала дилтиазем, начиная с 30 мг 3 раза в день в 1-2-й дни, с последующим (начиная с 3-го дня) увеличением дозы до 60 мг 3 раза в день, которая была целевой для больных с массой тела менее 50 кг. При хорошей переносимости у пациентов с массой тела более 50 кг с 5-го дня дозу препарата повышали до 90 мг 3 раза в день. Как показали полученные результаты, хотя ФВ увеличивалась в обеих группах, сердечный и ударный индексы и ударная работа в покое и при физической нагрузке, а также физическая работоспособность, по данным нагрузочных тестов повышались лишь у пациентов, принимавших дилтиазем.

В отличие от больных коронарогенной застойной сердечной недостаточностью, длительный прием дилтиазема при ДКМП, даже у больных III-IV класса NYHA и с ФВ менее 30%, не оказывал неблагоприятного влияния на выживаемость без трансплантации сердца. Это позволяет предположить, что механизмы влияния дилтиазема на прогрессирование заболевания при ДКМП отличаются от таковых при ИБС.

В небольшом прямом исследовании сравнительной эффективности b-блокатора бисопролола и дилтиазема у 18 больных ДКМП положительная динамика клинических проявлений застойной сердечной недостаточности у принимавших дилтиазем отмечалась значительно реже, чем при лечении бисопрололом, особенно в случаях IV класса NYHA (M. Suwa с соавт., 1996). Таким образом, хотя у больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью методика лечения дилтиаземом, по сравнению с b-адреноблокаторами, проще и сопряжена с меньшим количеством побочных эффектов, этот препарат следует рассматривать как средство II ряда, которое может заменять b-блокаторы только при наличии противопоказаний к ним или непереносимости.

Физиологическая двухкамерная электрокардиостимуляция (ЭКС в DDD-режиме). Имеются сообщения, что применение этого метода у больных ДКМП с резко выраженной застойной сердечной недостаточностью и синусовым ритмом при отсутствии брадикардии и традиционных показаний к ЭКС позволяет добиться значительного и относительно стойкого клинического улучшения, повышения толерантности к физической нагрузке, уменьшения дилатации полостей сердца и роста ФВ. Обязательным условием этого является индивидуальный подбор оптимального атриовентрикулярного интервала и частоты желудочковых импульсов под контролем времени наполнения левого желудочка по данным допплер-ЭхоКГ и сердечного выброса методом термодилюции. Величина такой оптимальной атриовентрикулярной задержки составляет в большинстве случаев около 100 мсек. Эффективность ЭКС в DDD- режиме у больных с застойной сердечной недостаточностью обусловлена, по-видимому, более эффективным использованием резервов механизма Франка-Старлинга, благодаря чему при увеличении наполнения желудочков возрастают сократительная активность миокарда и сердечный выброс. Этому способствует также уменьшение величины митральной и мит-рально-трикуспидальной регургитации (S. Brecker с соавт., 1992; М. Hochleitner с соавт.,1992; Н. Kataoka, 1993).

Хотя опыт использования физиологической двухкамерной ЭКС для лечения далеко зашедшей застойной сердечной недостаточности при ДКМП пока относительно невелик, она представляется весьма перспективной в отношении возможности улучшения качества жизни и ее продления у этой тяжелой категории больных.

Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма

Распространенными осложнениями ДКМП являются нарушения ритма, среди которых наиболее часто встречаются желудочковые аритмии, включая пароксизмы желудочковой тахикардии, и постоянная форма мерцания предсердий. Такая подверженность аритмиям обусловлена как выраженностью застойной сердечной недостаточности, так и ятрогенными факторами, прежде всего широким назначением мощных салуретиков и сердечных гликозидов. В связи с этим важное место в лечении больных ДКМП принадлежит антиаритмической терапии, направленной на устранение нежелательных гемодинамических последствий нарушений ритма и предотвращение внезапной смерти, которая служит причиной 40-60% летальных исходов этих пациентов.

К назначению антиаритмических препаратов при ДКМП следует подходить с осторожностью в связи с кардиодепрессивным и проаритмическим действием большинства из них, опасность которого возрастает пропорционально выраженности сердечной недостаточности. Важными предпосылками эффективного лечения нарушений ритма являются улучшение функции сердца, коррекция нарушений электролитного и кислотно-основного баланса и тщательный контроль за приемом сердечных гликозидов и других инотропных агентов.

При терапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий следует избегать эмпирического назначения антиаритмических препаратов I А, I В и I С классов, которые, по данным ряда много-центровых исследований, ухудшают выживаемость больных с застойной сердечной недостаточностью (J. Young, 1995). Как показали результаты недавно закончившегося исследования SWORD (Survival With Oral D-sotalol, A. Waldo с соавт., 1996), к увеличению летальности больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда приводило также эмпирическое применение антиаритмического препарата III класса с b-адреноблокирующими свойствами D-соталола.

При неэффективности или плохой переносимости b-адреноблокаторов предпочтение отдают амиодарону (кордарону). Будучи эффективным в отношении большинства суправентрикулярных и желудочковых аритмий, в отличие от большинства других антиаритмических препаратов, он не ухудшает сократительную способность миокарда и обладает свойствами периферического вазодилататора, что значительно уменьшает опасность усугубления сердечной недостаточности (Antiarihythmie Drug Evaluation Group, 1992). Как показали результаты нескольких многоцентровых плацебо-контролированных исследований, в частности, аргентинского исследования GESICA (Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insufficiencia Cardiaca en Argentina, 1994) и европейского исследования EMIAT (European Myocardial Infarct Amiodaron Trial, 1996), длительное , в течение нескольких лет, эмпирическое назначение амиодарона для предотвращения внезапной смерти у больных ДКМП с застойной сердечной недостаточностью и асимптоматичными желудочковыми аритмиями способствовало улучшению выживаемости и уменьшению частоты внезапной аритмической смерти (Н. Doval с соавт.,1994; D. Julian с соавт.,1997). При этом, по данным исследования GESICA, у принимавших амиодарон уменьшались также потребность в стационарном лечении и частота летальных исходов в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности. Не столь обнадеживающие результаты были получены, однако, в исследованиях влияния антиаритмичной терапии на выживаемость больных с застойной сердечной недостаточностью, проведенном в США (The Survial Trial of Antiarihythmie in Congestive Heart Failur, S. Singh с соавт., 1995), согласно которым лечение амиодароном не приводило к существенному улучшению выживаемости и уменьшению подверженности внезапной сердечной смерти в общей группе больных с хронической сердечной недостаточностью различного генеза с асимптоматичным желудочковыми аритмиями. Следует отметить, однако, что в подгруппе больных ДКМП, принимавших амиодарон и включенных в это исследование, прослеживалась тенденция к уменьшению летальности.

Как показали результаты метальфа-анализа данных 13 плацебо-контролированных исследований эффективности амиодарона более чем у 6500 больных с застойной сердечной недостаточностью (С. O'Connorc соавт., 1997, устное сообщение), его прием способствовал снижению общей летальности на 18% и частоты внезапной смерти на 35%. Этот эффект амиодарон оказывал независимо от наличия или отсутствия желудочковых аритмий, что позволяет предположить возможность какого-то иного, отличного от антиаритмического, механизма благотворного действия препарата у больных с сердечной недостаточностью. В связи с низкой поддерживающей дозой (в среднем 200 мг в сутки ) частота серьезных некардиальных побочных эффектов амиодарона была относительно невелика и составляла для гипотиреоза 7,0% по сравнению с 1,1% в группе плацебо, гипертиреоза -1,4% по сравнению с 0,5% и для легочных инфильтратов -1,6% против 0,5%. Несмотря на это, к концу 2-го года лечения из-за побочных действий прием амиодарона прекратили 41% больных, что было значительно больше, чем в группе плацебо (27%).

Имеются сообщения, что сочетание амиодарона с кардиоселективными b-адреноблокаторами оказывает аддитивный эффект в отношении улучшения прогноза пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Во избежание нежелательных кардиальных побочных эффектов, прежде всего брадикардии и артериальной гипотензии, одновременное применение этих препаратов требует особенно осторожного подбора их доз.

Таким образом, исходя из результатов приведенных исследований, амиодарон по своей эффективности и безопасности является препаратом выбора для лечения и профилактики угрожающих жизни желудочковых аритмий у больных ДКМП, включая пациентов с далеко зашедшей застойной сердечной недостаточностью. Абсолютными показаниями к его применению являются симптоматические желудочковые аритмии. Что касается высокостепенных бессимптомных аритмий, включая "пробежки" желудочковой тахикардии при холтеровском мониторировании ЭКГ, то, ввиду отсутствия убедительных доказательств их неблагоприятного прогностического значения у больных с застойной сердечной недостаточностью, назначение антиаритмических препаратов в таких случаях не рекомендуется. При этом проводимая терапия ограничивается коррекцией аритмогенных факторов — гипокалиемии, гипомагниемии, активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем — с помощью калийсберегающих диуретиков, солей калия и магния, b-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Риск внезапной аритмической смерти значительно повышен у пациентов, перенесших симптоматичную желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков. Для определения оптимального метода предупреждения повторного возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий таким больным рекомендуется проводить подбор антиаритмической терапии под контролем электрофизиологического исследования. Эффективность подобного подхода, однако, ограничивается возможностью индуцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков только у 50-55% этих больных, среди которых подавить аритмический ответ с помощью медикаментозных препаратов удается примерно в 30% случаев (L Liem и С. Swerdlow,1988). Поэтому при невозможности вызвать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков или, в случаях ее индукции, невозможности предотвратить ее возникновение с помощью антиаритмических препаратов больным ДКМП с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года показана имплантация автоматического дефибриллятора-кардиовертера. По данным исследования G. Fazio с соавторами (1991), актуарная выживаемость 40 больных ДКМП к концу 1-го года после вживления дефибриллятора составила 100% и к 4-му году — 86%, что было значительно выше, чем у аналогичных больных, лечившихся только медикаментозно. Строго контролированные исследования эффективности имплантации дефибриллятора-кардиовертера у больных ДКМП, перенесших стойкую желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, пока отсутствуют. Накопленный к настоящему времени опыт позволяет, однако, заключить, что применение этих устройств способствует повышению выживаемости пациентов, у которых повторилась желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков, купировавшаяся автоматически разрядом дефибриллятора, до ее уровня у больных ДКМП без этих угрожающих жизни аритмий в анамнезе (W. Grimm с соавт., 1993; М. Borggrefe с соавт., 1994).

Что касается лечения мерцания предсердий у больных ДКМП, то следует подчеркнуть важность активной тактики, направленной на восстановление синусового ритма, несмотря на наличие сердечной недостаточности, кроме случаев ее значительной выраженности (диаметр левого предсердия свыше 4,5 см), когда вероятность стойкого купирования аритмии невелика. Это обусловлено способностью мерцательной аритмии, особенно тахисистолической формы, усугублять дисфункцию левого желудочка, подчас значительно, и даже вызывать ее у лиц без выраженного предшествовавшего органического поражения миокарда. Последнее не совсем правильно обозначается термином "аритмогенная кардиомиопатия".

Для восстановления синусового ритма у больных ДКМП при неэффективности амиодарона или недлительного (не более 1-2 сут) лечения новокаинамидом или пропафеноном целесообразно использовать трансторакальную деполяризацию ввиду отсутствия ее кардиодепрессивного эффекта. Показано, что успешная фармакологическая или электрическая кардиоверсия у 12 из 17 больных ДКМП с хронической мерцательной аритмией на фоне застойной сердечной недостаточности способствовала повышению ФВ в среднем на 21% с ее нормализацией у половины этих пациентов (J. Kieny с соавт.,1992).

В целом, необходимо отметить, что эффективность всех применяющихся в настоящее время антиаритмических средств в отношении стойкого купирования нарушений ритма и улучшения выживаемости больных ДКМП весьма ограничена. Эта проблема имеет важное значение и требует дальнейших исследований.

Высокостепенные атриовентрикулярные и синоатриальные блокады представляют при ДКМП значительную редкость (менее 1%). Большинство таких больных подлежат имплантации постоянного водителя ритма. Другие относительно часто встречающиеся у этих пациентов нарушения проводимости — неполная атриовентрикулярная блокада I степени, зачастую ятрогенная, и блокада левой ножки пучка Гиса — не требуют специального лечения.

Профилактика тромбоэмболий

Больные ДКМП подвержены тромбоэмболиям в большой и малый круги кровообращения из-за застойной сердечной недостаточности, способствующей образованию тромбов в периферических венах и полостях сердца. При декомпенсированной сердечной недостаточности с низкой ФВ риск возникновения тромбоэмболии в течение двух лет составляет около 30% (R. Falk с соавт.,1992). Это обуславливает целесообразность длительного применения у таких больных непрямых антикоагулянтов. Показания к их назначению у больных ДКМП аналогичны таковым при хронической сердечной недостаточности любого генеза и включают все случаи мерцательной аритмии и наличия в анамнезе хотя бы одного тромбоэмболического эпизода, независимо от ритма сердца (J. Chen и S. Spinier, 1994). Ряд специалистов рекомендует также применение пероральных антикоагулянтов при обнаружении внутрисердечных (желудочковых и предсердных) тромбов (М. Ciaccheri с соавт., 1995; Р. Gibelin, 1995) и у больных тяжелой сердечной недостаточностью IV класса NYHA (М. Ciaccheri с соавт., 1995).

Эффективность длительного приема непрямых антикоагулянтов у больных ДКМП, однако, пока не получила убедительного подтверждения ввиду отсутствия тщательно контролированных рандомизированных проспективных исследований. По данным нерандомизированного ретроспективного исследования 236 больных М. Ciaccheri с соавторами (1995), широкое применение антикоагулянтной терапии у больных ДКМП, включая пациентов с внутрисердечными тромбами и тяжелой сердечной недостаточностью IV класса NYHA, не сопровождалось существенным снижением частоты тромбоэмболических эпизодов, возможно, из-за их низкой встречаемости у наблюдавшихся авторами пациентов в целом.

В периоды декомпенсации застойной сердечной недостаточности, когда больные становятся прикованными к постели или требуют активной диуретической терапии, для профилактики тромбоза глубоких вен показано подкожное введение нефракционированного гепарина в среднем по 10-12,5 тыс ЕД 2 раза в день или низкомолекулярного гепарина (фраксипарина, дальтепарина и др.).

Иммуномодулирующая терапия дилатационной кардиомиопатии

Ввиду предполагаемого аутоиммунного патогенеза значительной части случаев ДКМП и ее связи с вирусным миокардитом, поднимается вопрос о применении глюкокортикостероидов у больных с давностью заболевания не более 1 года, особенно при наличии воспалительной инфильтрации в ЭМБ. Так, по данным U. Kuhl и Н. Schultheiss (1995), лечение 24 таких больных 6-метилпреднизолоном в течение 6 мес способствовало уменьшению клинических проявлений застойной сердечной недостаточности, повышению ФВ и ударного объема сердца, снижению конечно-диастолического давления в левом желудочке и исчезновению из миокарда лимфоцитарных инфильтратов в 60-70% случаев. Однако, учитывая отсутствие убедительных доказательств положительного эффекта иммуносупрессивной терапии, а также опасность усугубления дистрофических изменений в миокарде и увеличения преднагрузки и постнагрузки левого желудочка, большинство клиницистов не рекомендуют ее применение при ДКМП. Это касается и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, угнетая синтез простагландинов, вызывают у больных с застойной сердечной недостаточностью значительное снижение почечного плазмотока и клубочковой фильтрации уже после приема первой дозы (S. Gottlieb с соавт., 1992, и др.).

С учетом обнаружения в миокарде значительной части больных ДКМП вирусной РНК и свойственного им угнетения активности естественных киллеров и Т-лимфоцитов, преимущественно за счет супрессорной субпопуляции, патогенетически обоснованным представляется включение в лечение иммуномодулирующих препаратов. Эффективность таких средств — интерлейкинов и интерферона -была показана в экспериментальной модели вирусного миокардита (В. Maisch с соавт., 1995) и при исследовании естественной цитотоксичности больных ДКМП in vitro (А.П.Юренев с соавт., 1987; Е.Н.Александрова с соавт., 1989).

Как показал наш опыт клинического применения препарата вилочковой железы тималина, его назначение в виде внутримышечных инъекций по 10 мг, 100 мг на курс способствовало восстановлению количества и функциональной активности эффекторов и регуляторов клеточного звена иммунной системы, не вызывая изменений со стороны ее гуморального звена. Об этом свидетельствовали нормализация содержания Е-розеткообразующих клеток, их теофиллин-чувствительной и теофиллин-резистентной субпопуляций и показателей реакции бласттрансформации с конкавалином А, а также заметная положительная динамика показателей этой реакции с фитогемагглютинином и активности естественных киллеров (Е.Н.Амосова, 1988).

По данным открытого исследования М. Miric с соавторами (1995), включение в лечение 13 больных ДКМП 2-месячного курса тимомодулина по 10 мг внутримышечно 3 раза в неделю способствовало улучшению показателей 2-летней выживаемости и функции левого желудочка в покое и при физической нагрузке, по сравнению с таковыми у аналогичных пациентов, получавших только общепринятую терапию. Сходные результаты получены при применении рекомбинантного a-интерферона по 3 млн. ЕД подкожно через день в течение 6 мес у 4 больных ДКМП (М. Stille-Siegener с соавт., 1995) и по 3-5 млн. ЕД ежедневно на протяжении 3 мес у 13 пациентов (М. Miric с соавт., 1996).

С учетом обнаруженного относительно недавно патогенетического значения циркулирующих цитокинов, новым направлением в лечении ДКМП является ограничение повреждения миокарда путем воздействия на эти биологически активные вещества. Как было показано A. Matsumori и S. Sasayama (1995), введение животным с экспериментальной вирусной моделью ДКМП антител к фактору некроза опухолей-а приводило к улучшению выживаемости и уменьшению распространенности структурных изменений в миокарде. Аналогичный эффект отмечен в эксперименте у недавно созданного инотропного агента веснаринона, обладающего также способностью угнетать образование фактора некроза опухолей-альфа.

Разработка методов иммуномодулирующей терапии в целях коррекции свойственных ДКМП иммунологических нарушений представляется весьма перспективной и заслуживает углубленного изучения в эксперименте и клинике.



<< Назад    ← + Ctrl + →     Вперед >>


Похожие страницы

Запостить в ЖЖ Отправить ссылку в Мой.Мир Поделиться ссылкой на Я.ру Добавить в Li.Ru Добавить в Twitter Добавить в Blogger Послать на Myspace Добавить в Facebook

Copyright © "Медицинский справочник" (Alexander D. Belyaev) 2008-2017.
Создание и продвижение сайта, размещение рекламы

Обновление статических данных: 21:20:01, 20.09.17
Время генерации: 2,043 сек. Запросов к БД: 0, к кэшу: 4