Книга: Кардиомиопатии

Навигация: Начало     Оглавление     Поиск по книге     Другие книги   - 0

<< Назад    ← + Ctrl + →     Вперед >>

Этиология и патогенез

В настоящее время роль генетических факторов в возникновении ГКМП неопровержимо установлена. Семейный характер части случаев этого заболевания обратил на себя внимание исследователей еще на заре его изучения. В 1964-1968 гг., еще до внедрения в клиническую практику ЭхоКГ, Е. Braunwald с соавторами описал несколько семей, в которых была распространена ГКМП, и оценил долю ее семейных случаев примерно в 33%. Широкое применение ЭхоКГ, особенно двухмерного сканирования, открыло возможности для выявления ГКМП у лиц без клинических и ЭКГ признаков этого заболевания. "Сплошное" ЭхоКГ обследование родственников больных в больших семьях позволило установить ее семейный характер в 54-67% случаев с наследованием преимущественно по аутосомно-доминантному типу с различными пенетрантностью и экспрессивностью (В. Maron с соавт., 1984; S. Greaves с соавт., 1987). Об этом свидетельствовало выявление не менее одного пораженного родственника в двух и более последовательных поколениях. По данным Е. Ciro с соавторами (1983), поражение двух членов семьи, включая пробанда, наблюдалось в 58% случаев, трех — в 27% и 4-6 — в 15% случаев. Когда генетический скрининг получит широкое распространение, эти цифры, вероятно, будут пересмотрены в сторону их увеличения.

Хотя ГКМП, очевидно, у всех больных является генетическим заболеванием, выявить ее наследственный характер в 100% случаев нереально, так как зачастую она вызывается мутациями, которые при появлении в маленьких семьях могут не передаться потомству, поскольку вероятность наследования составляет лишь 50%. Так, S. Greaves с соавторами (1987) убедительно показал, что частота выявления ГКМП у членов семьи больного значительно возрастает с увеличением числа обследованных лиц. Согласно полученным им данным, ГКМП была обнаружена в 67% из 30 семей с тремя и более обследованными родственниками и в 95% из 18 семей с пятью и более обследованными.

Впервые точная локализация гена, ответственного за возникновение ГКМП, на 14-й хромосоме была установлена в 1989г. J. Jarcho с соавторами, что получило подтверждение в многочисленных последовавших исследованиях (J. Hejtmancik с соавт., 1991; М. Epstein с соавт., 1992, и др.). Этим геном оказался ген, кодирующий синтез изоформы b-тяжелых цепей миозина — сократительных белков, образующих толстые нити саркомера и составляющих около 30% всех белков сердца. Обладая ферментативной активностью, в присутствии актина они вызывают гидролиз АТФ. В отличие от a-цепей миозина, которые представлены преимущественно в предсердиях, b-цепи экспрессируются, главным образом в желудочках сердца. Кроме того, обе изоформы образуются также в отдельных волокнах скелетных мышц: b-цепи — в медленных (m. soleus и др.) и a-цепи — в быстрых (например, в m. masseter).

К настоящему времени обнаружены более 40 различных мутаций гена b-тяжелых цепей миозина. Все, кроме одной, они обуславливают замену одной аминокислоты на другую и локализуются в пределах первых 23 эксонов, кодирующих главным образом синтез белков шаровидной головки молекулы миозина, ответственных за связывание актина и АТФ. Встречаемость различных мутаций примерно одинакова.

Мутации гена b-тяжелых цепей миозина обнаруживаются примерно в 30% (до 50%) семейных случаев ГКМП (A. Abchee с соавт., 1995). Более поздние исследования установили еще два гена, "поломки" которых ответственны за возникновение этого заболевания. К ним относятся ген сердечного тропонина Т, расположенный на хромосоме 1, и ген a-тропомиозина на хромосоме 15 (L. Thierfelder с соавт., 1994).

На долю сердечного тропонина Т приходится примерно 5% белков миофибрилл. Связываясь с тропомиозином, он принимает участие в регуляции процесса сокращения. Идентифицированы 8 мутаций этого гена, обусловленные замещением одной аминокислоты на другую. Все они локализуются в части его молекулы, ответственной за соединение с a-тропомиозином, и служат причиной ГКМП примерно у 15% пораженных семей (Н. Watkins с соавт., 1995).

"Дефектный" сердечный тропонин Т обладает пониженной устойчивостью и быстро разрушается, что нарушает стехиометрические взаимоотношения белков саркомера (A. Marian и R. Roberts, 1995).

a-Тропомиозин составляет около 5% белков миофибрилл. Его функция состоит в связывании тропонинового комплекса с тонкими нитями актина. У больных ГКМП обнаружены две мутации гена a-тропомиозина. Как и в случае мутаций гена тропонина Т, они вызывают замену одной аминокислоты на другую. Мутации гена a-тропомиозина лежат в основе менее 5% семейных случаев ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1995).

Недавно на хромосоме 11 описан еще один, 4-й, локус, изменения в котором были связаны с возникновением ГКМП в двух семьях (L. Carrier с соавт., 1995). При идентификации ответственного за это заболевание гена им оказался ген, кодирующий синтез сердечной изоформы связывающего миозин белка С. Этот белок, расположенный в А-полосах саркомера, связывает тяжелые цепи миозина в толстые нити и титин — в эластичные нити и принимает непосредственное участие в процессе сокращения. Описаны два вида мутаций белка С, локализующиеся в области участка его молекулы, ответственного за связывание миозина, которые, как предполагают, вызывают нарушение ее сродства к последнему (G. Bonne с соавт., 1995; Н. Watkins, 1995).

Поскольку мутации всех четырех сократительных белков — b-тяжелых цепей миозина, тропонина Т, a-тропомиозина и связывающего миозин белка С — обуславливают развитие одного и того же фенотипа ГКМП, можно сделать вывод, что это заболевание представляет собой "болезнь саркомера".

Имеются предварительные сообщения о возможной связи ГКМП также с поражениями хромосом 16 и 7 (Н. Nishi с соавт., 1989; М. Ferraro с соавт., 1990). Считают, что в 60-70% семей ответственные за это заболевание гены еще не идентифицированы (L. Fananapazir и N. Epstein, 1994).

Таким образом, ГКМП отличается значительной генетической гетерогенностью по числу и локализации как ответственных генов, так и их мутаций. Вполне вероятно, что в недалеком будущем перечень этих генов еще пополнится.

Связь описанных мутаций с ГКМП подтверждается следующими фактами.

1. Данные мутации обнаруживаются исключительно в семьях больных ГКМП и не встречаются в непораженных этим заболеванием семьях.

2. По данным анализа ДНК, характер мутации у всех пораженных взрослых родственников в одной и той же семье идентичен при ее отсутствии у непораженных родственников.

3. В миокарде больных ГКМП обнаруживаются одновременно мутантная и нормальная мессенджерная РНК и мутантный и нормальный белок b-тяжелых цепей миозина. Идентичные мутантные белки определяются также в скелетных мышцах этих больных (G. Greve с соавт., 1994).

4. Содержащие в своем составе мутантный b-миозин скелетные мышцы подвергаются гипертрофии и приобретают другие признаки миопатии, прежде всего в виде утраты митохондрий в центральной части отдельных медленных (I типа) волокон. Эта миопатия обычно протекает субклинически и имеет благоприятный прогноз (К. Fananapazir с соавт., 1993).

5. Характерные для ГКМП мутации гена b-тяжелых цепей миозина обнаружены в отдельных спорадических случаях заболевания, отсутствуя у непораженных родителей этих больных. Описана передача такой впервые возникшей мутации от пробандов потомству по аутосомно-доминантному типу с развитием у него клинических признаков ГКМП (Н. Watkins с соавт., 1992). Имеется сообщение, что ГКМП может вызываться также специфичной для этого заболевания впервые возникшей в семье мутацией a-тропомиозина (Н. Watkins с соавт., 1995).

6. Как показали исследования in vitro, для мутантного белка b-тяжелых цепей миозина характерны нарушение сократимости, а также снижение зависимой от актина АТФ-азной активности (Н. Sweeney с соавт., 1994).

7. Экспрессия мутантного гена b-тяжелых цепей миозина человека в кардиомиоцитах кошки сопровождается нарушением правильного взаимного расположения саркомеров (A. Marian с соавт., 1995). Подробнее об этом будет сказано ниже.

Распределение и выраженность гипертрофии миокарда, а также подверженность внезапной сердечной смерти больных ГКМП и в отдельных их семьях весьма вариабельны. В связи с этим несомненный интерес представляет вопрос о том, может ли генотин,иначе говоря, вид мутации, определять характер фенотипа, то есть морфологии сердца и клинического течения заболевания. Как показали результаты ряда исследований, замещение аргинина глутамином в положении 403 белка b-тяжелых цепей миозина связано с высокой пенетрантностью, то есть развитием заболевания у значительной части лиц, имеющих данный ген, а также его ранним возникновением и значительным риском внезапной смерти, который достигает 50%. Так, в пяти не находившихся в родстве семьях с этой мутацией средний возраст умерших больных ГКМП составил 33 года (N. Epstein с соавт., 1992; A. Marian с соавт., 1992; Н. Watkins с соавт., 1992). Такой же неблагоприятный прогноз при средней продолжительности жизни умерших, равной 38 годам, отмечен в четырех семьях, у больных членов которых в положении 719 этого белка аргинин был замещен на триптофан и в положении 453 — на цистеин (G. Greve с соавт., 1993; R. Anan с соавт., 1994). Наоборот, мутации, в результате которых фенилаланин в положении 513 замещался цистеином, глутаминовая кислота в положении 256 — глицином, лейцин в положении 908

- валином и глутаминовая кислота в положении 930 — лизином были связаны с благоприятным прогнозом и практически неизмененной продолжительностью жизни их носителей (Н. Watkins с соавт., 1992; R. Anan с соавт., 1994; L. Fananapazir и N. Epstein, 1994). При двух мутациях — глутаминовая кислотальфа-лизин (930) и аргинин-глицин (249)

- прогноз занимает промежуточное положение между благоприятным и неблагоприятным (Н. Watkins с соавт., 1992; A. Marian, 1995).

Что касается других генов, ответственных за возникновение ГКМП, то мутации a-тропомиозина связаны со значительной частотой развития дилатации левого желудочка в поздней стадии заболевания и смерти, как внезапной, так и от сердечной недостаточности (К. Yamaguchi-Takihara с соавт., 1996), в то время как мутации гена сердечного тропонина Т сопровождаются относительно слабой выраженностью гипертрофии левого желудочка, но высокой частотой внезапной смерти (Н. Watkins с соавт., 1993; J. Moolman с соавт., 1997).

Имеются предварительные данные о том, что характер мутации гена b-тяжелых цепей миозина определяет не только прогноз, но и выраженность гипертрофии миокарда. Так, "неблагоприятные" мутации с высокой пенетрантностью зачастую связаны с большей выраженностью гипертрофии левого желудочка и толщиной межжелудочковой перегородки, чем мутации с низкой пенетрантностью, ассоциированные с благоприятным прогнозом (S. Solomon с соавт., 1993;

A. Marian, 1995, и др.). Малочисленность больных в большинстве семей с каждой из мутаций и вариабельность их пенетрантности затрудняют, однако, решение этого вопроса.

Установлено, что у членов одной и той же семьи — носителей идентичной мутации, включая однояйцевых близнецов, фенотипическая выраженность ГКМП, то есть локализация и величина гипертрофии миокарда и обструкции в левом желудочке, отличаются значительной вариабельностью. Это относится и к членам разных семей, имеющих одинаковую мутацию. .Так, например, по данным В. Maron с соавторами (1984), у пораженных родственников клинические признаки заболевания и обструкция выносящего тракта левого желудочка в покое наблюдались значительно реже, а гипертрофия миокарда отличалась меньшей выраженностью и обширностью. Полное сходство локализации и распространенности гипертрофии миокарда при секторальном ультразвуковом сканировании наблюдалось лишь у 39% пар родственников. Этот факт свидетельствует о важной роли внешней среды, прежде всего, образа жизни, и, возможно, дополнительных генетических факторов как модуляторов фенотипической экспрессии заболевания. Ярким примером влияния внешней среды может служить преимущественное поражение при ГКМП левого желудочка, несмотря на одинаковую экспрессию дефектных b-тяжелых цепей миозина в миокарде обоих желудочков. При этом гипертрофия левого желудочка развивается, по-видимому, в ответ на более высокое систолическое давление в нем по сравнению с правым желудочком.

Одним из генов, модифицирующих выраженность гипертрофии миокарда и характер течения ГКМП у больных с одинаковым генотипом, является ген АПФ. Установлено, что его DD-генотип, в отличие от ID и II, значительно чаще встречается у больных ГКМП, чем у сопоставимых по возрасту и полу лиц без этого заболевания (A. Pfeufer с соавт., 1996) и у непораженных родственников этих больных (A. Marian с соавт., 1993). Отмечена также связь этого генотипа с повышенным риском внезапной сердечной смерти (A. Marian с соавт., 1993) и большей распространенностью и выраженностью гипертрофии левого желудочка при ГКМП (М. Lechin с соавт., 1995; F. Tesson с соавт., 1997). Так, по данным М. Lechin с соавторами (1994), увеличение массы левого желудочка свыше 100 г/м2 у больных ГКМП с DD-генотипом отмечалось в 6 раз чаще, чем при II-генотипе, и было связано с распространением гипертрофии на всю межжелудочковую перегородку, верхушку и боковую стенку левого желудочка.

Тесная связь с развитием ГКМП, особенно ее спорадических случаев, обнаружена также у молекулярного варианта гена ангиотензиногена, характеризующегося замещением метионина на треонин в кодоне 235. У таких лиц риск ГКМП повышается вдвое (A. Ishanov с соавт., 1997).

Предполагают, что DD-генотип АПФ оказывает влияние на развитие гипертрофии благодаря воздействию как на пенетрантность и экспрессивность "дефектного" гена, ответственного за возникновение ГКМП, так и на содержание АПФ в плазме (В. Rigat с соавт., 1990) и, возможно, тканях, в том числе в миокарде. Увеличение АПФ приводит к повышению образования ангиотензина II, который посредством взаимодействия с онкогенами c-myc, c-fos, c-jun и другими выполняет функцию фактора роста кардиомиоцитов, вызывая гипертрофию миокарда, независимо от гемодинамического и нейрогуморального статуса. Установлена способность ингибиторов АПФ вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка, связанной с перегрузкой давлением или объемом, которая не зависит от величины этой перегрузки (J. Sadoshima и S. Izumo, 1993). В связи с этим представляет интерес изучение влияния этих препаратов на массу миокарда у больных ГКМП без обструкции (при наличии обструкции вазодилататоры противопоказаны; см.ниже). Такие сведения пока отсутствуют.

Идентификация мутаций, ответственных за возникновение ГКМП, кроме научного, имеет важное клиническое значение. В настоящее время диагноз ГКМП базируется в основном на данных ЭхоКГ. В связи с неполной пенетрантностью генетического дефекта до завершения роста организма, в детском и юношеском возрасте, ЭхоКГ признаки гипертрофии миокарда у таких больных зачастую отсутствуют или нечетко выражены. Даже у взрослых в пораженных семьях, в связи со значительной вариабельностью распространенности и выраженности гипертрофии миокарда, общепринятые ЭхоКГ критерии являются подчас чересчур "жесткими" и не позволяют диагностировать это заболевание примерно у 20% больных, имеющих его генетические маркеры (W. МсКеппа с соавт., 1997), и, тем самым, подверженных риску серьезных осложнений. Как показали сопоставительные ЭхоКГ и генетические исследования S. Solomon с соавторами (1993), отношение толщины межжелудочковой перегородки и свободной стенки левого желудочка, равное или превышающее 1,3, отмечалось у 77% пораженных лиц и у 6% здоровых. Таким образом, имеются все основания предполагать, что в будущем в неясных и спорных случаях верифицировать диагноз ГКМП позволит генетическое исследование при условии, естественно, идентификации всех возможных мутаций. Его диагностическая ценность очевидна и при наличии других возможных причин гипертрофии левого желудочка, таких как занятия спортом ("сердце атлета"), системная артериальная гипертензия и ожирение. Генетический анализ проб крови обеспечивает наиболее раннюю доклиническую диагностику ГКМП у потомства больных, что станет особенно важно, когда мы будем располагать более эффективными, чем существующие, методами лечения этого заболевания, способными изменять его прогноз. Даже в настоящее время идентификация мутации, прогностически неблагоприятной в отношении внезапной сердечной смерти, открывает возможности для ее предотвращения путем имплантации автоматического дефибриллятора-кардиовертера. Это имеет особенно важное значение ввиду отсутствия надежных предикторов внезапной смерти из числа клинических, ЭКГ и ЭхоКГ показателей, прежде всего у детей, у которых признаки миокарда могут не определяться.

Развитие генной терапии в будущем обеспечит возможность этиопатогенетического лечения ГКМП путем ингибирования транскрипции мутантной аллели. Поскольку наиболее долго живущий белок миокарда — миозин — имеет период полужизни, равный примерно 5 дням, каждые несколько недель сердце полностью "обновляется", и блокирование мутантного гена обеспечит полное обратное развитие гипертрофии через несколько недель или месяцев даже у взрослого больного (A. Marian и R. Roberts, 1995).

Наследственная передача ГКМП и выявление случаев этого заболевания у новорожденных позволяют предполагать, что, по крайней мере, у части больных стимул к увеличению массы миокарда присутствует, начиная с самого раннего возраста.

Длительное время считали, что в основе патогенеза ГКМП лежит генетически обусловленное нарушение взаимодействия между незрелыми адренореактивными структурами миокарда и внесердечными катехоламинами во время эмбриогенеза сердца и его развития у плода. При этом предполагалось, что нарушение обмена катехоламинов в миокарде может быть обусловлено увеличением содержания циркулирующего норадреналина в результате патологии ткани нервного гребня и (или) повышением чувствительности рецепторов к норадреналину (J. Goodwin, 1974; J. Perloff, 1981; M. Davies, 1984).

Как известно, поступление в организм значительных количеств катехоламинов приводит к увеличению синтеза белка и развитию гипертрофии сердца (Р. Simpson с соавт., 1982, и др.). Возникающая -при этом активация генетического аппарата кардиомиоцитов опосредуется увеличением образования цАМФ вследствие активации аденилатциклазной системы и (или) дефицитом АТФ.

Как было показано M. Lacks (1973), A. Blaufass с соавторами (1975), W. Raum с соавторами (1983) и другими, у взрослых собак, которым длительно — в течение 3-6 мес — проводилась инфузия субгипертензивных доз норадреналина, развивалась гипертрофия миокарда, в части случаев сопровождавшаяся асимметричным утолщением межжелудочковой перегородки и повышением индексов сократимости миокарда фазы изгнания. Последнее, однако, может вызываться катехоламинами в здоровом сердце и при гипертрофии миокарда любого генеза (Р. Come с соавт., 1977).

В качестве доказательств связи возникновения ГКМП с патологической адренергической стимуляцией сердца приводятся также наблюдения сочетания ГКМП с другими заболеваниями, в патогенезе которых важное значение имеют нарушения обмена катехоламинов (J. Perloff, 1981, и др.). Последовавшие исследования показали, однако, что развитие ГКМП в этих случаях с большей вероятностью обусловлено другими биологически активными веществами —фактором роста нервной ткани при лентигинозе и болезни Реклингаузена, продуцируемыми опухолевой тканью вазоактивными пептидами некатехоламиновой природы при феохромоцитоме, гормонами щитовидной железы при тиреотоксикозе, паратиреоидным гормоном при гиперкальциемии и инсулином у младенцев, родившихся у матерей, больных сахарным диабетом (S. Kothari.1991). He нашло подтверждения и описанное A Pearse (1964) повышение содержания норадреналина в миокарде межжелудочковой перегородки, иссеченном во время операций у больных обструктивной ГКМП (С. Kawai с соавт., 1983, и др.). Неизмененным оказалось также содержание в миокарде таких больных циклических нуклеотидов — АМФ и ГМФ — и аденилатциклазы (S. Golf с соавт.,1987).

Таким образом, гипотеза о связи патогенеза ГКМП с нарушением обмена катехоламинов в развивающемся сердце плода не получила экспериментального и клинического подтверждения и оставляет открытым ряд вопросов. Так, если полагать, что лежащая в основе ГКМП гипертрофия межжелудочковой перегородки возникает во внутриутробном периоде, то почему при ЭхоКГ она начинает определяться в большинстве случаев лишь спустя годы и десятилетия, как и клинические признаки заболевания? Каков патогенез случаев ГКМП без существенной гипертрофии миокарда? С учетом всего сказанного "катехоламиновая гипотеза" в настоящее время представляет, в основном, исторический интерес.

Не получило развития и предположение о генетически обусловленном нарушении обмена кальция, приводящему к его избыточному накоплению в кардиомиоцитах (S. Downing с соавт., 1983). "Перегрузка" клеток кальцием вызывает задержку отсоединения акто-миозиновых мостиков и, тем самым, ухудшение расслабления миокарда, что является важным патофизиологическим механизмом ГКМП. Основанием для этого предположения послужило обнаружение уменьшения обратного захвата и связывания ионов кальция саркоплазматическим ретикулумом клеток миокарда кроликов, гипертрофированного в ответ на введение малых доз норадреналина, а также у больных ГКМП (С. Morgan с соавт., 1984). Однако, поскольку уменьшение обратного тока кальция в саркоплазматический ретикулум закономерно развивается при ишемии миокарда вследствие его избыточной гипертрофии (см. ниже), существование первичного нарушения обмена этого иона при ГКМП весьма маловероятно.

Согласно гипотезе G. Hutchins и В. Bulkley (1978), асимметричная гипертрофия межжелудочковой перегородки и распространенная дезорганизация мышечных волокон — основные морфологические признаки ГКМП — обусловлены патологической кривизной межжелудочковой перегородки — вогнутостью по отношению к левому желудочку в поперечной плоскости и выпуклостью к нему в сагиттальной — в результате нарушения ее эмбриогенеза. Предполагают, что следствием такого изменения формы межжелудочковой перегородки, напоминающего катеноид, может являться изометрический характер ее сокращения, когда развивающееся напряжение не сопровождается перемещением мышечных волокон. Изометрическое сокращение служит мощным стимулом к гиперплазии и гипертрофии, которая при этом носит, по-видимому, компенсаторный характер, и, развиваясь во время эмбриогенеза, сопровождается неправильной ориентацией кардиомиоцитов по отношению друг к другу и уменьшением подвижности межжелудочковой перегородки.

Хотя характерное изменение формы межжелудочковой перегородки у больных обструктивной ГКМП, продемонстрированное с помощью морфологического и ЭхоКГ исследований, можно считать установленным фактом, подобная интерпретация его патогенетической роли вызывает ряд серьезных возражений. Как было показано В. Maron с соавторами (1979), распространенность участков хаотично расположенных кардиомиоцитов у новорожденных с атрезией аорты или легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой, при которых желудочки сокращаются практически изометрически, не превышала величину их площади у здоровых плодов и младенцев с другими врожденными пороками сердца. Эти данные противоречат заключению G. Hutchins и В. Bulkley (1978) о том, что дезорганизация мышечных волокон является следствием их изометрического сокращения. Известно также, что у значительной части больных ГКМП с асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки распространенная дезорганизация кардиомиоцитов наблюдается не только в перегородке, но также в свободной стенке левого желудочка, которая не имеет катеноидной формы. Наконец, гипотеза G. Hutchins и В. Bulkley (1978) не позволяет объяснить патогенез вариантов ГКМП без непропорционального утолщения перегородки, а также причины отсутствия у значительной части больных клинических проявлений ГКМП до достижения ими среднего возраста. Таким образом, можно полагать, что изменение кривизны межжелудочковой перегородки в период эмбриогенеза служит лишь одним из патогенетических факторов развития ГКМП, имеющим второстепенное значение и потенцирующим действие основного патогенетического механизма.

На современном уровне наших знаний для объяснения патогенеза гипертрофии миокарда при ГКМП наибольшее распространение получила гипотеза о ее компенсаторном характере в ответ на нарушение сократительной способности "дефектных" сократительных белков как следствия мутации в их молекуле. Так, показано значительное снижение скорости перемещения нитей актина на специально приготовленных мембранах таким "дефектным" миозином, выделенным из биоптатов скелетной мышцы больных ГКМП (G. Cuda с соавт., 1993; Е. Lankford с соавт.,1995). Нарушение взаимодействия миозина, содержащего b-тяжелые цепи с характерными для ГКМП мутациями, с актином и снижение его АТФ-азной активности in vitro отмечено также Н. Sweeney с соавторами (1994). Как показали результаты исследования A. Marion с соавторами (1995), инкорпорация мутантной человеческой ДНК b-тяжелых цепей миозина в миоциты кошки приводила к нарушению правильной "сборки" толстых нитей в саркомеры и миофибриллы, что морфологически проявлялось хаотичным взаимным расположением миофибрилл. Этой же группой авторов недавно было продемонстрировано снижение сократимости кардиомиоцитов кошки после экспрессии инкорпорированного в них мутантного человеческого сердечного тропонина Т, вызывающего ГКМП (A. Marion с соавт., 1997). По мнению исследователей, с учетом локализации данной мутации в участке, ответственном за связывание a-тропомиозина, это может быть обусловлено нарушением взаимодействия "дефектного" тропонина Т с другими белками саркомера во время кардиоцикла.

Косвенными доказательствами компенсаторного характера гипертрофии миокарда при ГКМП могут служить также ее преимущественная локализация в левом желудочке, возможно, как ответ на большую нагрузку давлением, увеличение содержания в нем предсердного натрийуретического фактора и онкогенов c-mys и c-fos, а также зависимость выраженности гипертрофии от возраста (J. Durand с соавт., 1995).

Представлению о компенсаторном характере гипертрофии миокарда при ГКМП как реакции на снижение сократимости на молекулярном уровне, на первый взгляд, противоречит характерное для таких больных повышение ФВ как показателя сократимости фазы изгнания. Это противоречие является, по-видимому, кажущимся, так как с учетом зависимости систолической функции от пред-, постнагрузки, сократительной активности, диастолического расслабления и податливости, нормальные величины ее показателей не обязательно свидетельствуют об истинно нормальной сократимости.Так, при определении у больных ГКМП такого не зависящего от нагрузки индекса сократимости, как отношение конечно-систолического стеночного напряжения к КСО, он оказался значительно сниженным (Н. Pouleur с соавт., 1983), что соответствует гипотезе о компенсаторном характере гипертрофии миокарда. Подробнее вопрос о состоянии сократительной активности миокарда при ГКМП будет обсуждаться ниже.

В целом, современные представления о функциональном значении мутаций белков саркомера при ГКМП еще далеки от полноты и не могут дать исчерпывающего объяснения причин столь характерных для этого заболевания преобладания гипертрофии в межжелудочковой перегородке, нарушения правильного взаимного расположения кардиомиоцитов и саркомеров и повышения общепринятых показателей систолической функции левого желудочка в клинике. Бурный прогресс клинической генетики, однако, позволяет надеяться на установление молекулярных основ патогенеза ГКМП в недалеком будущем, что даст возможность добиться значительных успехов в диагностике и лечении этого заболевания.



<< Назад    ← + Ctrl + →     Вперед >>


Похожие страницы

Запостить в ЖЖ Отправить ссылку в Мой.Мир Поделиться ссылкой на Я.ру Добавить в Li.Ru Добавить в Twitter Добавить в Blogger Послать на Myspace Добавить в Facebook

Copyright © "Медицинский справочник" (Alexander D. Belyaev) 2008-2017.
Создание и продвижение сайта, размещение рекламы

Обновление статических данных: 14:00:01, 20.09.17
Время генерации: 1,253 сек. Запросов к БД: 0, к кэшу: 4