Определение и общие сведения
Гепатит С (ВГС) - антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая легким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита С (ХГС), возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Распространение ВГС в мире изучено достаточно подробно, однако на карте мира до сих пор остаются белые пятна, свидетельствующие об отсутствии достаточной информации об этом заболевании. В мире насчитывается около 170-200 млн человек, страдающих ХГС. Россия относится к странам, в которых от 2 до 3% населения инфицированы этим вирусом.
Эпидемиология
ВГС - антропоноз; единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции - человек, больной острым или хроническим гепатитом. ВГС относится к контактным инфекциям. Пути заражения: естественный (вертикальный - при передаче вируса от матери к ребенку, контактный - при использовании предметов быта и половых контактах) и искусственный (артифициальный). Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или ее препаратов и любых парентеральных манипуляций (медицинского и немедицинского характера), сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.
Особую опасность в распространении ВГС представляет внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики.
Наличие ВГС у беременной не является противопоказанием к естественным родам. Новорожденным, родившимся от инфицированных
HCV матерей, проводится вакцинация, в том числе против туберкулеза и ВГВ, в соответствии с национальным календарем профилактических прививок. Наличие ВГС у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию.
Этиология и патогенез
Возбудитель - HCV относится к семейству Flaviviridae, роду Hepacivirus, имеет сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, содержит однонитевую линейную молекулу РНК протяженностью 9600 нуклеотидов. Нуклеокапсид окружен липидной оболочкой и включенными в нее белковыми структурами, кодированными РНК ВГС. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локусы core, Е1 и E2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локусы NS2, NS3, NS4A, NS4В, NS5A и NS5В) - неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Структурные белки входят в состав наружной оболочки вируса и несут на своей поверхности антигенные детерминанты вируса. Белки оболочки вируса участвуют в проникновении вируса в гепатоцит, а также в развитии иммунитета и ускользания от иммунного ответа организма на инфицирование ВГС. Высокой нестабильностью характеризуются регионы Е1 и E2/NS1. В этих локусах наиболее часто происходят мутации, и они получили название гипервариабельного региона 1 и 2 (HVR1, HVR2). Антитела, вырабатываемые к белкам оболочки, преимущественно к HVR, обладают вируснейтрализующими свойствами, однако высокая гетерогенность этого локуса приводит к неэффективности гуморального звена иммунного ответа. Имеются данные, что существуют мутации в локусе NS5, которые могут обусловливать устойчивость к проводимой интерферонотерапии. Напротив, наиболее консервативными являются области, с которых считываются сердцевинный протеин и 5'-некодирующий регион (5'-UTR). По генетическим различиям 5'UTR и core-региона определяют генотип вируса HCV. Согласно наиболее распространенной классификации, выделяют 6 генотипов и свыше 100 субтипов HCV. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противовирусную терапию. Изучение функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность, прежде всего, для создания новых лекарственных средств, которые могли бы блокировать репликацию вируса.
Особенность строения генома HCV - его высокая мутационная изменчивость.
Патогенез
Патогенез ВГС изучен недостаточно, что обусловлено относительно недавним открытием вируса и отсутствием доступной модели экспериментального моделирования инфекции: только шимпанзе представляют хорошую модель для изучения HCV. Рядом научных групп в мире созданы иммунодефицитные мыши с химерной печенью человека, у которых происходит репликация HCV, а также трансгенные животные. Многие годы не удавалось разработать эффективную клеточную культуру для стабильной репликации HCV in vitro. Недавно из изолята HCV, выделенного от больного фульминантным гепатитом, был сконструирован репликон с полным геномом, который реплицировал в культуре клеток и продуцировал заразные вирусные частицы. Несмотря на то что репликоны представляют собой искусственные конструкции, имеющие рекомбинантную структуру, в экспериментах с ними удалось получить очень важную информацию о механизмах репликации вируса, а также изучить терапевтическую активность ряда лекарственных препаратов.
Морфологические изменения в печени при ВГС неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких желчных протоков, фиброз печени, которые встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а по сравнению с генотипом 1. ХГС даже с невысокой
Клинические проявления
Инфицирование HCV приводит к развитию ОГС, в 50-80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при ОГС колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6-8 нед).
Клинические симптомы ОГС не имеют принципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, может отсутствовать у 20% больных.
В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астено-вегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспептические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода: слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль - у каждого пятого, рвоту - у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% - селезенка. Для ОГС характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к 30-му дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, щелочной фосфатазы) - обычно в пределах нормальных значений. Иногда регистрируют увеличение содержания гамма-глутамилтрансферазы. В гемограмме - тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают желчные пигменты.
У большинства больных ОГС отсутствуют клинические признаки острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического. Установление диагноза ОГС возможно лишь при сочетании определенных факторов. Учитывают характерные данные эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в сроки, соответствующие инкубационному периоду (наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов), переливание крови или ее компонентов; промискуитетное поведение. При постановке диагноза ОГС длительность течения болезни - менее 6 мес, учитываются описанные особенности клинической картины заболевания, а также лабораторные данные: повышение уровня АЛТ и АСТ больше 10 норм, повышение уровня общего билирубина при желтушном варианте течения болезни, обнаружение серологических маркеров острой ВГС-инфекции (наличие впервые выявленных маркеров ВГС - анти-ВГС, РНК ВГС). Особую диагностическую ценность для установления диагноза ОГС имеет обнаружение анти-ВГС в динамике болезни (через 4-6 нед) при отрицательном результате исследования этого маркера в ранние сроки болезни, а также исключение гепатита иной природы. Наличие РНК ВГС в фазе серологического окна (в период отсутствия анти-ВГС) - важный критерий диагноза среди комплекса диагностических признаков ОГС.
Особенность ХГС - латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Чаще всего ХГС выявляют случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.
Острый гепатит C: Диагностика
Для постановки диагноза ХГС используют эпидемиологические и клинические данные, динамическое определение биохимических показателей, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. «Золотым стандартом» диагностики ХГС является ПБП, которая показана пациентам, имеющим диагностические критерии хронического гепатита. Цели ПБП - установление степени активности некротических и воспалительных изменений в ткани печени (определение индекса гистологической активности), уточнение степени выраженности и распространенности фиброза - стадии болезни (определение индекса фиброза), а также оценка эффективности лечения.
Лабораторная диагностика
При постановке диагноза ВГС используют серологические методы, с помощью которых определяют специфические анти-ВГС с использованием ИФА, в качестве подтверждающих тестов выполняют иммуноблоттинг и др. Исследование анти-ВГС в сыворотке крови должно выполняться лицам из групп риска, а также пациентам с предполагаемым диагнозом ОГС или ХГС.
Выявление РНК ВГС осуществляется с помощью молекулярных методов: качественных тестов - позволяют определять наличие РНК ВГС, а также количественных тестов - позволяют определять уровень вирусной нагрузки. Основным молекулярно-биологическим методом является ПЦР, в том числе ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени, используемая для качественных и количественных тестов. При мониторировании противовирусной терапии, оценке ее эффективности необходимо применять высокочувствительные методы (рекомендованная диагностическая чувствительность качественного исследования - 25 МЕ/мл и выше). В некоторых случаях даже при отрицательном результате исследования анти-ВГС рекомендуется определение РНК ВГС (пациентам с иммунодефицитом или получающим иммуносупрессивную, лучевую или химиотерапию по поводу онкологических заболеваний, системную терапию глюкокортикоидами и др.).
Морфологическая диагностика играет исключительно важную роль у пациентов с ХГС, позволяя оценить степень некровоспалительной активности гепатита и стадию заболевания печени (выраженность фиброза), построить жизненный прогноз данного пациента, определить стратегию и тактику противовирусного лечения. Показания и противопоказания к выполнению ПБП, правила ее проведения, интерпретация полученных данных, используемые в настоящее время шкалы для оценки морфологических изменений в ткани печени приведены в главе, посвященной ХГВ, и в соответствующих приложениях.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами. При постановке диагноза учитывают прежде всего свойственное ОГС относительно легкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при дифференциальной диагностике имеет динамика маркеров вирусных гепатитов.
Наличие желтухи, дискомфорт или боль в животе, повышение активности АЛТ и АСТ, отсутствие маркеров вирусных гепатитов может потребовать консультации хирурга для исключения подпеченочного характера желтухи
Острый гепатит C: Лечение
Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.
Режим. Диета
Режим полупостельный при легком и среднетяжелом ОГС. При тяжелом течении ОГС - строгий постельный режим. При ХГС - соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендуются работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.
Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5.
Медикаментозная терапия
В настоящее время ВГС относится к излечиваемым заболеваниям.
Пациенты с ОГС должны рассматриваться как кандидаты для противовирусной терапии в целях предотвращения прогрессирования болезни в хроническую форму в том случае, если не наступает выздоровления в течение 2-4 мес после начала болезни и риск формирования ХГС высок. Целью противовирусной терапии ОГС является достижение УВО, который подразумевает невозможность выявления РНК
ВГС в крови с помощью высокочувствительной ПЦР через 24 нед после завершения лечения. Монотерапия препаратами интерферона обладает высокой эффективностью, УВО при противовирусной терапии у больных ОГС наблюдается более чем в 80-90% случаев. Подобная закономерность отмечается как при использовании коротких, так и Пег-ИФН, однако в современных рекомендациях предпочтение отдается Пег-ИФН. Лечение рекомендуют начинать через 8-12 нед после начала заболевания (появления желтухи), если в крови продолжает определяться РНК ВГС.
На основании имеющихся к настоящему времени данных рекомендации по специфическому лечению больных ОГС можно свести к следующему.
• Больным ОГС целесообразно назначать противовирусную терапию препаратами интерферонового ряда.
• Противовирусная терапия может быть отложена на 8-12 нед от дебюта заболевания (отсрочка лечения допустима в связи с возможностью спонтанного выздоровления), но если выздоровления не наступило, начинать терапию необходимо не позднее 12 нед; иногда лечение начинают раньше - если концентрация РНК ВГС высокая и не снижается при мониторинге ее уровня каждые 4 нед.
• Монотерапия стандартными интерферонами обладает высокой эффективностью; предпочтение может быть отдано Пегинтерфиронам, учитывая меньшую кратность их введения.
• Пег-ИФН при ОГС назначают в стандартных дозировках: пегинтерферон-α-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, либо пегинтерферон-α-2b - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю подкожно, либо цепэгинтерферон-α-2b - 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю подкожно. Длительность курса лечения должна составлять 24 нед.
Цель этиотропной терапии ХГС - подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Достижение УВО является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения формирования цирроза печени и первичной ГЦК. Однако у пациентов с циррозом печени даже после эрадикации вируса сохраняется риск развития жизнеугрожающих осложнений (в том числе и ГЦК).
Абсолютными противопоказаниями к лечению больных ХГС с применением интерферонов являются неконтролируемая депрессия, психозы или эпилепсия, неконтролируемые аутоиммунные заболевания, беременность или неспособность (нежелание) пары осуществлять адекватную контрацепцию, серьезные конкурентные заболевания, такие как плохо контролируемые артериальная гипертония, заболевания сердца, плохо контролируемый сахарный диабет и хронические обструктивные заболевания легких.
В течение последних 15 лет стандартом лечения ХГС являлась комбинация Пег-ИФН и рибавирина. В настоящее время сочетание пегинтерферона-α 2а (40 кДа), пегинтерферона-α-2Ь и цепэгинтерферона-α 2b с рибавирином рассматриваются в качестве терапии первой линии только у пациентов с генотипами 2-6 ХГС.
Ключевыми факторами успеха двойной терапии являются оптимальная доза препаратов и достаточная продолжительность лечения. Дозы пегинтерферона-α 2b и цепэгинтерферона-α 2b определяются из расчета 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю, препараты вводят подкожно. Дозу рибавирина рекомендуют рассчитывать, основываясь на данных о генотипе и массе тела: у пациентов с генотипами 1 и 4-6, а также у пациентов с генотипами 2-3 при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (инсулинорезистентности, тяжелого фиброза и др.), рибавирин назначают в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки. Возможен также другой расчет суточной дозы рибавирина, исходя из массы тела пациента (при использовании пегинтерферона-α 2b и цепэгинтерферона-α 2b): не более 65 кг - 800 мг/сут, 65-85 кг - 1000 мг/сут, 85-105 кг - 1200 мг/сут, более 105 кг - 1400 мг/сут.
Благодаря наличию общих путей передачи вирусов ХГС часто сопровождается инфицированием HBV, что существенно ухудшает результаты лечения ХГС. Коинфекция повышает риск развития цирроза печени, терминальной печеночно-клеточной недостаточности и ГЦК, а также смертность больных по сравнению с таковой у больных с моноинфекцией HCV. При назначении противовирусной терапии больным с хроническим вирусным гепатитом при микст-инфекции выбор схемы лечения определяет наличие фазы репликации HBV и HCV. Пациентам назначают лечение Пег-ИФН и рибавирином или проводят тройную терапию, как при моноинфекции; при выраженной репликации HBV показано лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
Профилактика
Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создает серьезные трудности для создания вакцины.
Неспецифическая профилактика ВГС, как и других парентеральных гепатитов, включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ВГС и мерах профилактики заражения этим вирусом.После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию. Контактных обследуют лабораторно в целях выявления инфицированных лиц.
Прочее
Диспансеризация
Согласно последним регламентирующим документам, диспансерное наблюдение за больными ХГС и лицами, у которых при скрининге выявлены антитела к HCV (при отсутствии у них РНК HCV), осуществляется не реже одного раза в 6 мес с проведением комплексного клинико-лабораторного исследования с обязательным исследованием сыворотки (плазмы) крови на наличие РНК HCV с использованием высокочувствительного метода ПЦР.
Лица с наличием анти-HCV, у которых отсутствует РНК HCV при динамическом лабораторном исследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 мес, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения.
Источники (ссылки)
1. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: М-Вести, 2005. - 536 с.
2. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепатиты: клиника, дагностика, лечение. - М., 2012. - 150 с.
3. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А., Люсина Е.О. Современные схемы лечения хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. 22, №1. - С. 36-44.
4. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 68 с.
5. Лапшин А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. и др. Влияние генетических полиморфизмов гена IL-28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном // Рос. журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012.
6. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Лечение больных хрони- ческим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа^ в сочетании с рибавирином (итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // РЖГГК. - 2014. - № 2. - С. 53-64.
7. Профилактика вирусного гепатита C. Санитарно-эпидемиологические пра- вила СП 3.1.3112-13. Зарегистрировано в Минюсте России 19.03.2014 № 31646.
8. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эла- стометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. XVIII, № 4. - С. 43-52.
9. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России: эпиде- миологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 4-9.
10. Пименов Н.Н., Вдовин А.В., Комарова С.В., Мамонова Н.А., Чуланов В.П., Покровский В.И. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С // Терапевтический архив. - 2013. - № 11. - С. 4-9.
11. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-МЕДИА», 2015. - 143 с.
12. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - СПб.: Теза, 1997. - 330 с.
13. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени/под ред. Рахмановой А.Г. - СПб.: СпецЛит, 2006. - 411 с.
14. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003.- 383 с.
15. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Белый П.А. Проблема вирусного гепатита С в Российской Федерации // Терапевтический архив. - 2014. - № 10. - С. 79-81.
16. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20, № 6. - С. 4-60.
17. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P., Chojkier M., Gitlin N., Puoti M. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection // New Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370. - P. 1889-1898.
18. Andrews J., Guyatt G., Oxman A.D., Alderson P., Dahm P., Falck-Ytter Y. et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations // J. Clin. Epidemiol. - 2013. - Vol. 66. - P. 719-725.
19. Boursier J., de Ledinghen V., Zarski J.P. et al. Comparison of eight diagnostic algorithms for liver fi brosis in hepatitis C: new algorithms are more precise and entirely noninvasive // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, N. 1. - P. 58-67.
Вирусные гепатиты : клиника, диагностика, лечение [Электронный ресурс] / Н. Д. Ющук [и др.] - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - (Серия "Библиотека врача-специалиста"). - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435410.html
