Определение и общие сведения
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)
Синонимы: болезнь Маркиафавы-Микели
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное клональное заболевание, связанное с мутацией стволовых клеток крови (СКК), проявляющееся анемией с эпизодами острого внутрисосудистого гемолиза, провоцирующего тромбозы различной локализации.
Эпидемиология
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - с одной стороны редкая патология, встречающаяся с частотой 1 : 500 000 населения, с другой - наиболее частая форма гемолитической анемии с внутрисосудистым гемолизом. Встречается как у детей, так и у взрослых, чаще в возрасте 30-40 лет. Распространенность среди женщин и мужчин, а также различных этнических групп существенно не отличается.
Этиология и патогенез
Причина заболевания - точечные мутации гена PIG-A хромосомного локуса Хр22.1, кодирующего фосфатидилинозитол гликан А (PIG-A), необходимый для формирования якорного белка GPI. Эта структура «прикрепляет» к поверхности клеток несколько мембранных белковых молекул, ответственных за инактивацию комплемента. К их числу относятся CD55 и CD59, присутствующие на всех клетках крови в норме и отсутствующие на поверхности клеток-потомков аномальной СКК. CD55, или фактор ускорения диссоциации (DAF), связывает компоненты комплемента С3b и С4b, предотвращая дальнейшую активацию каскада. CD59 - гликопро-теин, ингибирующий сборку каскада С5b-С9 (MICL) и образования комплекса, атакующего мембрану. Долго живущие безъядерные эритроциты больше других клеток подвержены повреждению мембран-атакующим комплексом, поэтому внутрисосудистое разрушение эритроцитов является наиболее ярким и значимым проявлением ПНГ. Нейтро- и тромбоцитопения свойственны ПНГ, но, как правило, проявляются у больных с гипоплазией кроветворения. Все причины, способствующие активации комплемента (инфекции, переутомление, некоторые ЛС и химические воздействия приводящие к ацидозу) резко усиливают гемолиз. Постоянное высвобождение гемоглобина из эритроцитов в кровеносное русло (гемоглобинемия) приводит к повышенной потере железа с мочой (гемоглобинурия), что создает еще одну причину анемии - дефицит железа.
Большое количество разрушенных фосфолипидных мембран, циркулирующих во время гемолитического криза, приводит к повышению риска тромбозов не только венозных, но и артериальных, которые являются основной причиной смерти больных ПНГ.
Клинические проявления
Классификация
Различают три клинических варианта ПНГ:
- классический - анемия с явно выраженным внут-рисосудистым гемолизом; костный мозг клеточный, без элементов дисплазии; частые тромботические осложнения;
- сочетание ПНГ с той или иной степенью костномозговой аплазии или элементами МДС, т.е. морфологическими и количественными аномалиями клеток 1-3 ростков гемопоэза и аномалиями кариотипа (возможна трансформация в острый лейкоз);
- «субклинический» - патологический ПНГ-клон эритроцитов выявляется только по молекулярным маркерам в части эритроцитов при наличии аплазии костного мозга или МДС.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина. Оно протекает при обострении гемолиза с ознобом, лихорадкой, болями в животе (в связи с тромбозами мелких мезентериальных сосудов). Характерно изменение цвета мочи, которая становится очень темной или черной из-за наличия гемосидерина и гемоглобина, что имеет диагностическое значение. Заболевание начинается у взрослых. Селезенка и печень могут быть несколько увеличены. Количество лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Анемия носит нормохромный характер. Существуют специальные лабораторные тесты для подтверждения своеобразной природы этого гемолиза. Проба Кумбса у этих больных отрицательна.
При длительном течении возможны различные инфекционные осложнения, апластические кризы, тромбозы, иногда дефицит железа.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели): Диагностика
Диагностика ПНГ основана на характерном симптомокомплексе:
- гемолитическая анемия с умеренным ретикулоцитозом и гипохромией эритроцитов;
- возможная тромбоцитопения и нейтро-пения;
- повышение свободного гемоглобина плазмы, гемоглобинурия и гемосидери- нурия;
- положительные тесты Хема (кислотный) и сахарозный;
- отрицательная прямая проба Кумбса.
В мировой практике «золотым стандартом диагностики» ПНГ теперь считают отсутствие экспрессии CD55 и CD59 на части эритроцитов и нейтрофилов. Дефициту других GPI-связанных белков мембраны, CD58, CD52, и CD66, щелочной фосфатазы нейтрофилов и ацетил-холинэстеразы эритроцитов в настоящее время не придают диагностического значения. Следует учитывать, что после гемолитического криза с заместительными трансфузиями отмытых эритроцитов, уменьшающих долю патологического клона эритроцитов, диагностические признаки ПНГ становятся менее выражены, за исключением гемосидеринурии.
Необходимый комплекс диагностических исследований:
- клинический анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и ретикулоцитов;
- общий анализ мочи;
- биохимический анализ крови с определением фракций билирубина, ЛДГ, общего белка, свободного гемоглобина плазмы;
- прямая проба Кумбса;
- непрямая проба Кумбса;
- кислотный тест Хема;
- исследование содержания фолатов, В12 и гомоцистеина сыворотки;
- исследование содержания IgG, IgA, IgM сыворотки крови;
- определение IgG, IgA, IgM на поверхности эритроцитов;
- исследование показателей обмена железа (в т.ч. ферритин сыворотки и эритроцитов);
- полная коагулограмма, включая антитромбин III, протеин С, волчаночный антикоагулянт; ХШа-зависимый фиб-ринолиз, «ядовые тесты», МНО;
- определение гемосидерина (а также железа) в суточной моче;
- пункция костного мозга;
- трепанобиопсия;
- ЭГДС;
- УЗИ органов брюшной полости;
- допплерография вен печени и нижних конечностей;
- проточная цитофлюориметрия эритроцитов (СД 55, 59).
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз ПНГ проводят с другими заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза:
- аутоиммунными гемолитическими анемиями (АИГА);
- В12- и фолиеводефицитными анемиями;
- наследственными гемолитическими анемиями (нестабильные гемоглобины, ферментопатии, прежде всего дефицит Г-6-ФД);
- тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП, болезнь Мошковица);
- маршевой гемоглобинурией;
- болезнью Вильсона;
- несовместимыми трансфузиями эритроцитов;
- гетероиммунными гемолитическими анемиями:
- лекарственными (пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды);
- ассоциированными с вирусными инфекциями.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы-Микели): Лечение
Экулизумаб (моноклональное антитело) уменьшает гемолиз, необходимость переливаний, утомляемость, возникновение тромбоза и риск почечной недостаточности.
Однако только трансплантация костного мозга является единственным радикальным методом при тяжелом течении ПНГ, особенно в тех случаях, когда имеет место сочетание с МДС и наличие неблагоприятных хромосомных аномалий.
Основное лечение ПНГ - симптоматическое: трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов, проводимые с обязательным учетом резус фенотипа. Интервалы между трансфузиями очень индивидуальны - от нескольких дней до нескольких месяцев.
Всем больным ПНГ, как и при любом длительном гемолизе, назначают фолиевую кислоту внутрь 4-6 мг/сут, длительность терапии определяют индивидуально.
Целесообразно проведение систематических курсов лечения витамином Е, особенно во время угрозы гемолитического криза: Витамин Е внутрь 400 МЕ/сут, длительность терапии определяют индивидуально. При наличии доказанного дефицита железа назначают пероральные препараты железа, но иногда это приводит к усилению гемолиза. В большинстве случаев сочетанный прием препаратов железа с витамином Е приводит к постепенному уменьшению гипохромии и повышению уровня гемоглобина.
Начало гемолитического криза у пациентов с классическим вариантом ПНГ помимо заместительных трансфузий эритроцитов требует назначения НМГ в профилактической дозе, например: Надропарин кальция п/к 0,3- 0,6 мл/сут, длительность терапии определяют индивидуально (до окончания криза). Эпизоды болей в животе, нижних конечностях, появление признаков тромбооб-разования при допплерографии печеночных или подпеченочных вен требуют введения лечебных доз НФГ или НМГ:
- Гепарин натрия в/в постоянной при помощи инфузомата 500-1500 ЕД/ч или Надропарин кальция п/к 0,6-0,9 мл/сут 1-2 р/сут, длительность терапии определяют индивидуально. После отмены антикоагулянтов прямого действия переходят на прием варфа-рина:
- Варфарин внутрь 2,5-5 мг/сут 1 р/сут в одно и то же время суток с поддержанием МНО на уровне 2,0-3,5.
При наличии носительства мутации фактора V Лейден прием варфарина нежелателен и альтернативным методом лечения на многие месяцы может стать сулодексид:
- Сулодексид внутрь 500-750 ЛЕ/сут, длительно. При тромбозах сосудов почек с проявлениями ОПН показан гемодиализ (функция почек восстанавливается после 1- 2 сеансов).
При ПНГ, сочетающейся с аплазией костного мозга, лечение проводится по программам лечения апластической анемии. Если аплазия умеренно выраженная и прогрессирует медленно, назначают циклоспорин:
- Циклоспорин внутрь 5-6 мг/кг/сут, с переходом на поддерживающую дозу 3 мг/кг/сут, длительность терапии определяют индивидуально. Признаки ПНГ при этом, как правило, сохраняются.
Прочее
Ошибки и необоснованные назначения
- Наиболее частой ошибкой является необоснованная диагностика АИГА, назначение преднизолона или проведение спленэктомии, как правило, осложняющихся тромбозами вен портальной системы или синдромом Бадда- Киари.
- Трансфузии эритроцитной массы приводят к усилению гемолиза из-за наличия в среде комплемента.
- Назначение ЛС, усиливающих комплемент-опосредованный гемолиз (ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, трансфузии свежезамороженной плазмы и гидроксиэтилкрахмала, некоторые антибиотики, амфотерицин В, концентрированный раствор декстрозы), могут спровоцировать гемолиз.
Прогноз
Средняя продолжительность жизни больных, по данным литературы, - около 10 лет, хотя индивидуальный разброс большой - от нескольких месяцев до 30 лет. Сочетание ПНГ и костномозговой недостаточности значительно ухудшают прогноз. Причиной смерти чаще всего являются мезентериальные тромбозы или ТЭЛА. В единичных случаях возможно спонтанное исчезновение патологического клона и выздоровление.
Источники (ссылки)
Основы внутренней медицины [Электронный ресурс] / Ж. Д. Кобалава, С. В. Моисеев, В. С. Моисеев ; под. ред. В. С. Моисеева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970427729.html
"Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови [Электронный ресурс] / Воробьев А.И., Аль-Ради Л.С., Андреева Н.Е. и др.; Под общей ред. А.И. Воробьева - М. : Литтерра, 2009. - (Серия "Рациональная фармакотерапия". Том XX)." - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785904090050.html
http://www.orpha.net
Действующие вещества
- Равулизумаб
- Экулизумаб
