Синдром Вискотта-Олдрича

Определение и общие сведения

Синдром Вискотта-Олдрича

Синонимы: Комбинированная иммунная недостаточность с тромбоцитопенией и экземой.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - первичное иммунодефицитное состояние, Х-сцепленное, характеризующееся геморрагическим синдромом, повышенной восприимчивостью к инфекциям (бактериальным, вирусным), экземой.

Эпидемиология

Распространённость заболевания 1:250 000, болеют только мальчики, манифестация заболевания на первом году жизни. Тип наследования Х-сцепленный, рецессивный.

Этиология и патогенез

Причиной заболевания являются мутации в гене WAS. Ген WAS расположен на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.4-p11.21). Ген состоит из 12-ти экзонов и кодирует богатый пролином протеин, состоящий из 502-х амонокислот с молекулярным весом 54 кДа - Wiscott-Aldrich Syndrom protein (WASP). WASP экспрессируется на всех гемопоэтических клетках, а его гомолог на клетках других тканей. На сегодняшний день известно около 300 мутаций в гене в виде замен, вставок, делеций.

Патогенез

Точные функции WASP не полностью изучены. WASP имеет несколько чётко определённых доменов (плекстрин, кофилин, верпролин, SH3, связывающий ГТФ-азу), которые отвечают за процессы передачи, движения клеток и организации иммунных взаимодействий клеток. In vitro-исследования Т-клеток, фагоцитов, дендритных клеток у больных СВО показывают нарушения образования филоподий, фагоцитарных вакуолей, подосом вследствие нарушения реорганизации актиновых нитей цитоскелета клеток.

Тромбоцитопения при СВО обусловлена повышенным разрушением клеток. Продолжительность жизни и циркуляция нормальных тромбоцитов, перелитых больным СВО, не нарушена, тогда как циркуляция перелитых аутологичных тромбоцитов значительно укорочена (в связи с повышением их деструкции в селезёнке). Этим объясняется эффект спленэктомии, после которой у больных с СВО нормализуется количество тромбоцитов, восстанавливается продолжительность их жизни и размер. Способность к образованию тромбоцитов у больных сохранена, но в мегакариоцитах и в тромбоцитах обнаруживаются биохимические и функциональные нарушения: снижена агрегация тромбоцитов после стимуляции эпинефрином и коллагеном, в них снижена активность некоторых ферментов, нарушены функции митохондрий. В тромбоцитах больных СВО повышена экспрессия фосфатидилсерина, который является сигналом для поглощения их макрофагами, а изолированные тромбоциты предрасположены к отделению микрочастиц (что может объяснить уменьшение размеров тромбоцитов при СВО). Применение преднизолона и высоких доз внутривенного иммуноглобулина не влияет на количество тромбоцитов у больных СВО.

В отличие от тромбоцитов больных СВО, где WASP не обнаруживается, уровень его экспрессии в лимфоцитах различен, причём тяжесть течения заболевания коррелирует с выраженностью нарушений экспрессии WASP.

Клинические проявления

В клинической картине первым наиболее часто манифестирует геморрагический синдром. Уже в период новорождённости отмечаются кровотечения из пупочной ранки, кишечника, петехиальная сыпь, кефалогематомы. В старшем возрасте геморрагический синдром становится более выраженным: появляются носовые кровотечения и/или кишечные кровотечения, нередко приводящие к тяжёлой постгеморрагической анемии.

Одновременно с геморрагическим синдромом развивается атопический дерматит различной степени выраженности: от единичных бляшечных элементов до распространённой формы мокнущей экземы. С возрастом у подавляющего числа больных нарастают признаки иммунной недостаточности. Нарушение специфической защиты приводит к пониженной резистентности к инфекциям. У больных с СВО отмечаются частые бактериальные инфекции ЛОР-органов (отиты, синуситы), бронхолёгочные инфекции (пневмонии, бронхиты), инфекции желудочно-кишечного тракта, гнойные инфекции кожи. Кроме бактериальных инфекций, часто встречаются и вирусные в виде распространённой герпетической инфекции (herpes simplex, zoster), цитомегаловирусная инфекция, грибковые инфекции (кандидоз, иногда связанный с интенсивным лечением антибиотиками). Иногда развиваются оппортунистические инфекции (пневмония, вызванная Pneumocystis carnii). При СВО инфекции характеризуются острым, даже молниеносным течением с развитием тяжёлых осложнений (иногда сепсиса).

Аутоиммунитет

Приблизительно у 40% больных с СВО развиваются аутоиммунные заболевания. Спектр аутоиммунных заболеваний при СВО включает в себя гемолитическую анемию, нейтропению, неспецифический язвенный колит, системные васкулиты, артрит, гломерулонефрит. У некоторых больных с СВО может возникнуть более одного аутоиммунного заболевания, кроме того, существует корреляция между развитием аутоиммунных и злокачественных заболеваний. Наряду с врождённой, у больных с СВО встречается и аутоиммунная тромбоцитопения. Выявить начало очень сложно, так как у подавляющего числа больных СВО тромбоциты в периферической крови практически отсутствуют и присоединение аутоиммунной тромбоцитопении проявляется усилением геморрагического синдрома. Аутоиммунная тромбоцитопения может развиться после спленэктомии, которая у большинства больных приводит к повышению или нормализации тромбоцитов и уменьшению геморрагического синдрома.

У больных с СВО, особенно старше 8-ми лет, значительно повышена частота злокачественных новообразований, преимущественно это лимфоретикулярные опухоли (неходжкинские лимфомы), но встречаются и новообразования других органов. Злокачественные новообразования при СВО имеют неблагоприятный прогноз.

Синдром Вискотта-Олдрича: Диагностика

Лабораторные изменения

1. Гематологические изменения:

- тромбоцитопения - количество менее 10% от нормы (маленький размер тромбоцитов: 1,82±0,12 мкм при норме 2,3±0,12);

- лимфопения;

- анемия.

2. Иммунные:

- снижение уровня IgM, при нормальном IgG, повышенных IgA и IgE;

- снижение титров изогемагглютининов;

- нарушение продукции антител в ответ на полисахаридные атигены стрептококков (продукция антител к белковому антигену стрептококка сохранена), кишечной палочки, сальмонеллы, противовирусных антител;

- лимфопения (снижение CD3+CD4+-Т-лимфоцитов);

- снижение пролиферативного ответа Т-клеток на митогены, антигены и моноклональные антитела к молекуле CD3;

- снижение реакций гиперчувствительности замедленного типа.

Дифференциальный диагноз

Основной дифференциальный диагноз - острая или хроническая идиопатическая тромбоцитопения или аллоиммунизация тромбоцитов у новорожденных.

Синдром Вискотта-Олдрича: Лечение

Наилучшие результаты лечения СВО даёт трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток. Успех операции достигает 90% при использовании гистосовмесимого донора и 50% при гаплоидентичной трансплантации. Выживаемость больных значительно выше, если трансплантация проводится в возрасте до 5-ти лет. Частичное приживление Т-клеток также приводит к полному восстановлению иммунных функций.

У больных, склонных к кровотечениям, с целью снижения геморрагических проявлений рекомендуется проведение спленэктомии. С целью профилактики развития пневмококкового сепсиса перед спленэктомией рекомендуется проводить вакцинацию пневмококковой вакциной.

В повседневной практике ведение больных с СВО основано на принципах посиндромной терапии.

В лечении инфекционных проявлений с хорошим эффектом применяются противомикробные препараты (антибактериальные, противопротозойные и противовирусные препараты). Преимущество отдается внутривенному и энтеральному путям введения препаратов.

При развитии аутоиммунной патологии применяют иммуносупрессивную терапию, включающую глюкокортикоиды (преднизолон в дозе 1-2 мг/кг) и иммунодепрессанты.

При частых эпизодах бактериальных инфекций, а также при снижении концентрации IgG в сыворотке крови проводится заместительная терапия ВВИГ в дозе 400-600 мкг/кг в месяц до достижения концентрации IgG 500 мкг/мл и более.

Прочее

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, около 1/4 больных, которым не проведена ТКМ, погибают от кровотечений и злокачественных новообразований, в 50% причиной гибели являются инфекции.

Источники (ссылки)

Аллергология и иммунология [Электронный ресурс] / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970409039.html