Первичная недостаточность коры надпочечников

Определение и общие сведения ( в т.ч. эпидемиология)

Болезнь Аддисона

Синонимы: аутоиммунная болезнь Аддисона, аутоиммунный адреналит, классическая болезнь Аддисона, первичная болезнь Аддисона

Болезнь Аддисона является редким хроническим эндокринным расстройством вследствие аутоиммунного разрушения коры надпочечников. Болезнь Аддисона приводит к дефициту глюкокортикоидов и минералокортикоидов. По сути, болезнь Аддисона является аутоиммунным адреналитом, но этот термин, обычно используется для описания любой формы хронической первичной надпочечниковой недостаточности.

Распространенность болезни Аддисона в развитых странах составляет 1/9 000-1 / 6900, она составляет 80-90% случаев хронической первичной надпочечниковой недостаточности.

Этиология и патогенез

Болезнь Аддисона является результатом аутоиммунного разрушения коры надпочечников и может возникать изолированно или как часть аутоиммунного полиэндокринного синдрома типа 1, 2 или 4.

Клинические проявления

Манифестация болезни Аддисона обычно происходит в возрасте около 40 неспецифическими симптомами, которые часто могут быть приняты за другие более распространенные заболевания. Общие проявления болезни Аддисона включают утомляемость, потерю жизненной энергии, недомогание, потерю веса, тошноту, анорексию (снижение прибакви массы тела и оставание в росте у детей), боль в мышцах и суставах. Пигментация кожи и слизистых оболочек (потемнение кожи, особенно на ладонных складках, суставах пальцев, рубцах, слизистой оболочке полости рта и в зонах трения) является основным признаком болезни Аддисона. Постуральная гипотензия и гипогликемия являются поздними проявлениями болезни Аддисона. У пациентов может также наблюдаться повышенная потребность в поваренной соли. Часто наблюдаются витилиго и очаговая алопеция. Болезнь Аддисона также вызывает недостаточность дегидроэпиандростерона, вызывающую дополнительные симптомы, наблюдаемые только у женщин - утрата подмышечных / лобковых волос, отсутствие пубархе у детей, снижение либидо и сухость кожи. Острая первичная надпочечниковая недостаточность, также называемый надпочечниковым кризом, может возникать у пациентов при отсутствии лечения или во время обострения заболевания и представляет опасность для жизни больного.

Первичная недостаточность коры надпочечников: Диагностика

Для диагностики болезни Аддисона необходимо проведение специальных биохимических тестов - измеряется уровень кортизола в сыворотке крови рано утром и уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме. У пациентов с болезнью Аддисона уровень адренокортикотропного гормона в плазме намного выше (>22 пмоль/л), а уровень кортизола в сыворотке крови рано утром обычно низкий (500 нмоль/л, у пациентов, страдающих болезнью Аддисона, такое повышение не наблюдается. Повышенные уровни адренокортикотропного гормона в плазме подтверждают диагноз болезни Аддисона.

Короткая проба с АКТГ (см. также приложение А, п. XIII.А). Используют синтетический аналог АКТГ — тетракозактид — мощный и быстродействующий стимулятор секреции кортизола и альдостерона. Пробу можно проводить в стационаре или амбулаторно, причем ни время суток, ни прием пищи не влияют на точность результатов.

Методика

а. Берут кровь для определения базальных уровней кортизола и альдостерона в сыворотке и АКТГ в плазме. Определение альдостерона и АКТГ помогает отличить первичную надпочечниковую недостаточность от вторичной.

б. В/в или в/м вводят 0,25 мг тетракозактида. Для в/в введения тетракозактид разводят в 2—5 мл физиологического раствора; продолжительность инфузии — 2 мин.

в. Через 30 и 60 мин после введения тетракозактида берут кровь для определения уровней кортизола (и при необходимости — альдостерона и АКТГ).

Оценка результатов. В норме уровень кортизола после введения тетракозактида повышается не менее чем на 10 мкг%. Если базальная концентрация кортизола превышала 20 мкг%, результаты пробы недостоверны. Нормальная секреторная реакция позволяет с уверенностью исключить первичную надпочечниковую недостаточность. У больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью реакция на тетракозактид обычно снижена, но иногда бывает нормальной. Первичную надпочечниковую недостаточность можно отличить от вторичной, измерив базальный уровень АКТГ и уровень альдостерона до и после введения тетракозактида. При первичной надпочечниковой недостаточности базальный уровень АКТГ повышен (обычно > 250 пг/мл), тогда как при вторичной он снижен или находится в пределах нормы. При первичной надпочечниковой недостаточности базальный уровень альдостерона снижен, а после введения тетракозактида секреция альдостерона не усиливается. При вторичной надпочечниковой недостаточности базальный уровень альдостерона в пределах нормы или снижен, но через 30 мин после введения тетракозактида концентрация альдостерона возрастает не менее чем на 111 пмоль/л.

Если секреторная реакция надпочечников на АКТГ не нарушена, но имеются клинические признаки вторичной надпочечниковой недостаточности, используют другие пробы, которые позволяют выявить снижение резерва АКТГ (например, пробы с метирапоном).

Короткая проба с метирапоном (см. также приложение А, п. XIV.А)

Цель: установить или подтвердить диагноз надпочечниковой недостаточности. Проба особенно полезна, когда есть основания подозревать вторичную надпочечниковую недостаточность. Метирапон — это ингибитор 11бета-гидроксилазы — фермента коры надпочечников, превращающего 11-дезоксикортизол в кортизол. Снижение уровня кортизола после введения метирапона стимулирует секрецию АКТГ, который активирует синтез глюкокортикоидов. Поскольку конечный этап синтеза кортизола блокирован метирапоном, происходит накопление непосредственного предшественника кортизола — 11-дезоксикортизола. Последний не подавляет секрецию АКТГ по принципу обратной связи, и потому уровни АКТГ и 11-дезоксикортизола продолжают повышаться. Измеряют концентрацию 11-дезоксикортизола в сыворотке или в моче (где он присутствует в виде тетрагидро-11-дезоксикортизола). Определение 11-дезоксикортизола в сыворотке — более чувствительный метод, поскольку содержание этого метаболита в крови возрастает в гораздо большей степени, чем в моче.

Методика

а. Метирапон дают внутрь в 24:00. При весе < 70 кг доза метирапона составляет 2 г, при весе 70—90 кг — 2,5 г, при весе > 90 кг — 3 г. Препарат принимают с едой, чтобы уменьшить тошноту.

б. На следующее утро в 8:00 определяют содержание кортизола и 11-дезоксикортизола в сыворотке.

Оценка результатов. В норме концентрация 11-дезоксикортизола после введения метирапона должна превышать 7,5 мкг%. При первичной или вторичной надпочечниковой недостаточности концентрация 11-дезоксикортизола не достигает 5 мкг%. Метирапоновая блокада считается полной при концентрации кортизола < 5 мкг%. Если у больного с почти нормальной реакцией на АКТГ уровень 11-дезоксикортизола после введения метирапона < 5 мкг%, диагностируют вторичную надпочечниковую недостаточность. При обследовании больных, получающих фенитоин, дозу метирапона увеличивают, так как фенитоин ускоряет его выведение почками. Короткая проба с метирапоном проще и безопаснее длинной пробы с многократным приемом препарата (см. приложение А, п. XIV.Б). Однако и при проведении короткой пробы необходимо соблюдать осторожность, особенно при подозрении на первичную надпочечниковую недостаточность, поскольку есть угроза гипоадреналового криза. Перед назначением проб с метирапоном нужно убедиться в том, что клетки коры надпочечников реагируют на АКТГ (провести пробу с АКТГ). Если реакция на АКТГ резко ослаблена, пробы с метирапоном нецелесообразны. Побочные эффекты метирапона: раздражение слизистой желудка, тошнота, рвота. Если клинический диагноз первичной надпочечниковой недостаточности не вызывает сомнений, пробы с метирапоном не имеют большой диагностической ценности.

Дифференциальный диагноз

Необходимо исключить вторичную недостаточность надпочечников, которую могут вызывать опухоли гипофиза, лимфатический гипофизит, туберкулез гипофиза и саркоидоз. Дифференциальный диагноз болезни Аддисона проводят также с инфильтративными расстройствами и другими состояниями, вызывающими развитие хронической первичной недостаточности коры надпочечников - туберкулез, грибковые инфекции и ассоциированные со СПИДом оппортунистические инфекции, генетические расстройства, опухоли и прием некоторых лекарственных препаратов.

Первичная недостаточность коры надпочечников: Лечение

1. При первичной надпочечниковой недостаточности необходима заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

а. Заместительная глюкокортикоидная терапия. Назначают преднизолон внутрь в дробных дозах: 5 мг утром и 2,5 мг вечером или гидрокортизон: 10-25 мг в день в 2-3 приема. Такое лечение покрывает потребность в глюкокортикоидах у больных любого роста и веса. Следует учитывать, однако, что уровень секреции кортизола прямо пропорционален площади поверхности тела и повышается при физической нагрузке, а при ожирении обмен кортизола ускоряется. Поэтому при ожирении или больших физических нагрузках могут потребоваться большие дозы преднизона. Увеличивать дозы приходится и в тех случаях, когда больные одновременно получают лекарственные средства, ускоряющие обмен кортикостероидов (например, барбитураты, фенитоин, рифампицин). Напротив, у пожилых, при тяжелых заболеваниях печени (замедление обмена кортикостероидов), при сахарном диабете, артериальной гипертонии, язвенной болезни показаны меньшие дозы преднизона. Критерии правильного выбора доз преднизона: увеличение веса и исчезновение гиперпигментации.

б. Заместительная минералокортикоидная терапия также необходима при первичной надпочечниковой недостаточности. Назначают синтетический минералокортикоид флудрокортизон внутрь в дозе 0,05—0,3 мг 1 раз в сутки. После восстановления ОЦК и устранения гипонатриемии можно начать прием флудрокортизона по 0,1 мг/сут при неограниченном потреблении соли. Если имеется стойкая артериальная гипотония в положении лежа или ортостатическая гипотония либо стойкая гиперкалиемия, дозу флудрокортизона увеличивают. Наоборот, артериальная гипертония, гипокалиемия и отеки — показания для уменьшения дозы. Дозу флудрокортизона изменяют постепенно (на 0,05 мг/сут).

в. Некоторым больным с гипогонадизмом требуется заместительная терапия половыми гормонами .

г. Обучение больных. Прежде всего больного предупреждают о том, что при сопутствующих заболеваниях необходимо корректировать дозы глюкокортикоидов. Больной должен всегда носить жетон или браслет с надписью «надпочечниковая недостаточность» и с указанием потребности в глюкокортикоидах. Для длительных поездок рекомендуют иметь с собой флаконы с кортизона ацетатом для в/м инъекций, а также ампулы с гидрокортизоном (100 мг) для в/в введения (на случай оказания неотложной помощи медицинскими работниками).

д. Сопутствующие заболевания и стресс требуют коррекции доз глюкокортикоидов, но не минералокортикоидов. При легких заболеваниях и травмах (например, при респираторных инфекциях, удалении зубов) принимают удвоенные дозы глюкокортикоидов до тех пор, пока состояние не нормализуется. При рвоте или поносе больного госпитализируют, так как прием глюкокортикоидов внутрь в этих случаях неэффективен и может быстро развиться дегидратация. При тяжелых стрессах максимальная суточная потребность в глюкокортикоидах эквивалентна 300 мг гидрокортизона. Накануне хирургического вмешательства (вечером) в/в вводят 100 мг гидрокортизона, а затем по 100 мг каждые 8 ч. Это лечение продолжают в послеоперационном периоде до тех пор, пока состояние больного не стабилизируется. После стабилизации состояния дозу гидрокортизона быстро уменьшают (за 3—5 дней) до исходных величин. Увеличивать дозы минералокортикоидов не требуется, поскольку гидрокортизон обладает достаточной минералокортикоидной активностью. При тяжелых травмах, неотложных операциях, сепсисе, инфаркте миокарда проводят такое же лечение, как при гипоадреналовом кризе.

Прогноз

При надлежащей терапии и мерах профилактики острой недостаточности коры надпочечников ожидаемая продолжительность жизни не снижается.

Прочее

Семейный дефицит глюкокортикоидов

Определение и общие сведения

Семейный дефицит глюкокортикоидов относится к группе первичных надпочечниковых дефицитов, характеризуется клинически гиперпигментацией новорожденного, гипогликемией, задержкой развития и рецидивирующими инфекциями, а также наличием глюкокортикоидной недостаточности без минералокортикоидной недостаточности.

Распространенность неизвестна. В Ирландии оценивается как 1/200 000, но возможно данная цифра завышена из-за более высокой распространенности заболевания в популяции ирландских цыган.

Этиология и патогенез

В большинстве случаев семейный дефицит глюкокортикоидов объясняется дефектами рецептора или сигнального пути адренокортикотропина (АКТГ), что приводит к неспособности клеток пучковой зоны коры надпочечников адекватно реагировать на выделение АКТГ, что в свою очередь приводит к дефициту глюкокортикоидов. Данные дефекты вызваны следующими основными мутациями: MC2R (18p11.2)- 25% случаев и MRAP (21q22.1) в 20% случаев. Также сообщается о мутации MCM4 (8q12-q13), вероятно единственном варианте в популяции ирландских цыган; ННТ (5p12) - составляет около 15% случаев и TXNRD2 (22q11.21). Некоторые частично-инактивирующие мутации - СТАР (8p11.2) или CYP11A1 (15q23-q24) могут сопровождаться симптоматикой схожей с СДГ.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генетическое консультирование возможно.

Клинические проявления

Семейный дефицит глюкокортикоидов обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве гиперпигментацией кожи и десен (обнаруживается при рождении или развивается с течением времени), гипогликемическими судорогами и отставанием в развитии. Часто наблюдаются рецидивирующие инфекции. Слабость, усталость, потеря веса, отсутствие аппетита, рвота, боль в боку или животе, запор и понос - дополнительные симптомы заболевания, вызваны развитием гипокортизолемии. Гипогликемические кризы, сопровождающиеся судорогами, могут приводить к коме или смерти пациента при отсутствии лечения. Рецидивы гипокликемии опасны развитием неврологических нарушений (снижение обучаемости и интеллекта, а иногда и тяжелые повреждения нейронов, ведущие к серьезным сенсорным и моторным дефектам, таких, например, как квадриплегия). Есть сообщения о случаях высокого роста пациентов с СДГ, как правило при MC2R мутациях. MRAP мутации ассоциируются с более тяжелыми формами заболевания и более раннним началом, в то время как более мягкое течение наблюдается у пациентов с дефектами в гене MCM4 (СДГ ирландских цыган).

Диагностика

Пациенты демонстрируют высокий уровень АКТГ плазмы крови и низкий утренний уровень кортизола в сыворотке, который не отвечает на экзогенную стимуляцию АКТГ. Минералокортикоидная функция остается в норме. Молекулярно-генетическое исследование подтверждает диагноз.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с мутациями, но выполняется редко.

Дифференциальный диагноз

Основной дифференциальный диагноз проводят с болезнью Аддисона (обычно аутоиммунного происхождения), при которой присутствует минералокортикоидный дефицит. Кроме того дифференциальный диагноз включает тройной А синдром, врожденную гиперплазию коры надпочечников и другие приобретенные варианты первичной надпочечниковой недостаточности.

Лечение

Заместительная терапия таблетированными формами гидрокортизона. Дозировка 10-12 мг/м²/сутки (как правило, делится на три дозы) нормализует уровень кортизола и снижает, но редко нормализует уровень АКТГ. Коррекция дозы требуется во время хирургических вмешательств или интеркуррентных заболеваний. Быстрое и адекватное лечение гипогликемической кризиса имеет также важное значение. Лечение на протяжении всей жизни.

Прогноз

Хороший для пациентов, которые рано диагностируются.

Врожденная гипоплазия надпочечников

Синонимы: Adrenal Hypoplasia Congenita

Выделяют четыре формы врожденной гипоплазии надпочечников:

X-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников вызвана мутацией или делецией гена DAX1 критической области Х-хромосомы, также называемая геном NR0B1. Эта форма обычно сочетается с гипогонадотропным гипогонадизмом. X-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников может быть частью смежной делеции с мышечной дистрофией Дюшенна и дефицитом глицерин-киназы.

Аутосомно-рецессивная форма врожденной гипоплазии надпочечников обусловлена ​​мутацией или делецией гена, который кодирует стероидогенный фактор 1 (SF-1) на хромосоме 9q33. Аутосомно-рецессивная форма также сопровождается гипогонадотропным гипогонадизмом.

Также была идентифицирована аутосомно-рецессивная форма неопределенной этиологии.

Была идентифицирована форма гипоплазии надпочечников, сопровождающаяся с задержкой внутриутробного развития, метафизарной дисплазией и аномалиями половых органов (IMAGE-синдром).

Источники (ссылки)

http://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)

1. Nieman LK, et al. The ovine corticotropin-releasing hormone (CRH) stimulation test is superior to the human CRH stimulation test for the diagnosis of Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 69:165, 1989.

2. Oldfield EH, et al. Petrosal sinus sampling with and without corticotropin releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Engl J Med 325:897, 1991.

3. Phelps KR, et al. Pathophysiology of the syndrome of hyporeninemic hypoaldosteronism. Metabolism 29:186, 1980.

Действующие вещества

• Гидрокортизон
• Дексаметазон
• Кортизон
• Метилпреднизолон
• Преднизолон
• Флудрокортизон