Определение и общие сведения
Лекарственные поражения печени - разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, причиной развития которых явилось использование лекарственных препаратов.
Эпидемиология
Лекарственные поражения печени составляют около 10% всех побочных реакций, связанных с применением фармакологических препаратов. В США они являются причиной 2,5-3% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель еще выше и составляет 3-4%. Следует подчеркнуть, что лекарственные поражения печени выступают в качестве причины фульминантной печеночной недостаточности в 25-28% случаев, занимая второе место после вирусных заболеваний.
Классификация
Классификация лекарственных поражений печени основывается на морфологических изменениях в биоптатах печени.
Классификация лекарственных поражений печени по морфологическому признаку:
• Острый некроз гепатоцитов - парацетамол, галотан, четыреххлорный углерод.
• Острый гепатит - допамин, изониазид, галотан, кетоконазол, фенитоин.
• Хронический активный гепатит - нитрофураны, метилдопа, аспирин, изониазид.
• Жировая дистрофия печени - амиодарон, вальпроат, тетрациклины, этанол, кортикостероиды.
• Холестаз - эстрогены, хлорпромазин, антитиреоидные препараты, эритромицин, нитрофураны, азатиоприн.
• Гранулематоз - фенилбутазон, аллопуринол, сульфаниламиды.
• Фиброз - метотрексат, витамин А.
• Сосудистые повреждения - азатиоприн, половые гормоны, цитостатики, анаболические стероиды.
• Опухоли - эстрогены.
Следует учитывать, что один препарат способен вызвать несколько вариантов лекарственных поражений печени. Примером может служить допамин, широко используемый у пожилых больных при острой сердечно-сосудистой недостаточности. Под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита.
Этиология и патогенез
Метаболизм ЛС в печени можно, хотя и несколько условно, разделить на три фазы:
I фаза - преимущественно окислительные реакции с участием монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и цитохромов Р450. Универсальным кофактором в этих системах служит восстановленный никотинамиддинуклеотидфосфат.
II фаза - биотрансформация метаболитов, в процессе которой происходит конъюгация метаболитов с эндогенными молекулами. При этом следует подчеркнуть, что ферментные системы, обеспечивающие эту конъюгацию, не являются специфичными для печени, однако обнаруживаются в ней в высокой концентрации.
III фаза - активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.
Лекарственные средства, поступающие в печень, должны быть жирорастворимыми, чтобы пройти через мембрану кишечного эпителия. В печени они переходят в водорастворимое соединение и выводятся с мочой и желчью.
Механизмы повреждения печеночной ткани различны - прямое токсическое действие самих лекарственных веществ или их метаболитов на гепатоциты с их последующим некрозом, нарушение обмена билирубина на всех этапах его продукции из гема до экскреции в желчные протоки, дилатация синусоидов или веноокклюзия. Кроме того, выделяют поражения печени, обусловленные идиосинкразией к лекарственным средствам, которые могут возникать спорадически под воздействием любых препаратов. В основе идиосинкразии лежат иммуноопосредованные реакции, ведущие к повреждению мембраны гепатоцитов, а также токсическое воздействие метаболитов, нарушающих внутриклеточные функции или мембрану клетки.
Клинические проявления
Лекарственные реакции
Лекарственные реакции подразделяются на печеночноклеточные, холестатические или смешанные, но в практике используется классификация реакций, основанная не только на данных морфологических изменений и характера повреждения клеток, но на особенностях клинической картины.
Типы лекарственных токсических реакций в печени
• Прямые реакции - ацетаминофен (парацетамол), тетрахлорид углерода, яд бледной поганки, фосфор.
• Реакции идиосинкразии - изониазид, пропилтиоурацил, дисульфирам (сотни других лекарственных средств вызывают реакции идиосинкразии).
• Токсико-аллергические реакции - галотан.
• Аллергический гепатит - фенитоин, амоксициллин-клавулановая кислота, сульфаниламиды.
• Холестатические реакции - хлорпромазин, эритромицин, эстрадиол, каптоприл, сульфаниламиды.
• Гранулематозные реакции - дилтиазем, гуанидин, фенитоин, прокаинамид.
• Хронический гепатит - нитрофураны, метилдопа, изониазид, тразодон.
• По типу алкогольного гепатита - амиодарон, вальпроат.
• Стеатоз (мелкокапельный) - тетрациклин, аспирин, зидовудин, диданозин.
• Фиброз или цирроз печени - метотрексат, витамин А, метилдопа.
• Веноокклюзионная болезнь - циклофосфамид, другие химиотерапевтические агенты, травяные чаи.
• Ишемическое повреждение - метаболит никотиновой кислоты, метилендиоксиамфетамин.
Токсическое поражение печени неуточненное: Диагностика
Диагностика лекарственных поражений печени представляет определенные трудности, особенно при хроническом диффузном заболевании печени. Это связано с отсутствием каких-либо специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением некоторых лекарственных средств, например парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. Тщательное изучение истории заболевания и оценка потенциально опасных для печени лекарств, применяемых в течение 3 мес до заболевания, могут помочь диагностике.
Также необходимо гистологическое исследование печеночного биоптата, часто не «вписывающегося» в рамки «классического» хронического диффузного заболевания печени.
Дифференциальный диагноз
Требует исключения других возможных причин повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, тезаурисмозы, механическая желтуха, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы).
Токсическое поражение печени неуточненное: Лечение
Общие принципы лечения:
- как можно более быстрая отмена ЛС, вызвавшего развитие лекарственного поражения печени;
- синдромная терапия (нормализация водно-электролитного баланса, дезинтоксикация и т.д.), применение специфических антидотов (если имеются таковые) в ургентном режиме при развитии признаков прогрессирующего ухудшения функции печени, например использование инъекционной формы N-ацетилцистеина при остром отравлении парацетамолом;
- глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) позволяют в ряде случаев остановить развитие цитолиза или холестаза;
- использование урсодеоксихолевой кислоты предпочтительно при наличии синдрома холестаза в рамках лекарственного повреждения печени; назначение последней сопряжено как с улучшением биохимических, так и морфологических проявлений;
- ЛС с гепатопротективными свойствами (адеметионин, эссенциальные фосфолипиды) могут назначаться в некоторых случаях лекарственного гепатита с умеренной активностью при нежелательности отмены «причинного» препарата: например сов местно с противоопухолевыми, противотуберкулезными, цитостатическими ЛС.
Схемы фармакотерапии:
- метилпреднизолон 24-28 мг/сут с еженедельным снижением дозы на 4 мг до нормализации биохимических показателей и регресса клинической симптоматики;
- урсодеоксихолевая кислота 250 мг/сут длительно, целесообразно продолжить прием препарата еще 4-6 недель после нормализации биохимических показателей и редукции клинических проявлений.
Прочее
Прогноз
В большинстве случаев благоприятный при условии своевременной отмены «причинного» препарата. При невозможности отмены по жизненным показаниям требуется регулярный мониторинг клинико-биохимических показателей. Развитие фульминантной печеночной недостаточности всегда сопряжено с серьезным прогнозом (летальность без трансплантации печени 30-90%).
Источники (ссылки)
Рациональная фармакотерапия в гепатологии [Электронный ресурс] / Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. и др. / Под общей ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова - М. : Литтерра, 2009. - (Серия руководств для практикующих врачей. Т. 19). - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785904090111.html
Руководство по геронтологии и гериатрии. В 4 томах. Том 3. Клиническая гериатрия [Электронный ресурс] / Авдеев С.Н., Аникин В.В., Анохин В.Н. и др. / Под ред. В.Н. Ярыгина, А.С. Мелентьева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970414613.html
