Определение и общие сведения
Ановуляторное (эндокринное) бесплодие
Ановуляторное (эндокринное) бесплодие - нарушение репродуктивной функции женщины, вызванное отсутствием нормального фолликулогенеза в яичниках и овуляции.
Эпидемиология
Частота патологии составляет 30-40% среди всех форм женского бесплодия.
Классификация
Выделяют следующие формы эндокринного бесплодия:
- гонадотропная недостаточность;
- СПКЯ (синдром поликистоза яичников);
- яичниковая недостаточность;
- гиперпролактинемия;
- гипотиреоз.
Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции: Диагностика
Ановуляторное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия, - ановуляция.
Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции: Лечение
Цель лечения - обеспечить процесс овуляции и наступление беременности. Тактика терапии зависит от формы эндокринного бесплодия, применяют различные гормональные и негормональные препараты, причем одни из них используют на подготовительных этапах лечения, другие - непосредственно в процессе индукции овуляции.
Гонадотропная недостаточность
Лечение бесплодия при гонадотропной недостаточности проводят в два этапа:
- первый этап - подготовительный;
- второй этап - индукция овуляции.
На подготовительном этапе проводят циклическую заместительную гормональную терапию с целью формирования женского фенотипа, увеличения размеров матки, пролиферации эндометрия, активации рецепторного аппарата в органах-мишенях, что повышает эффективность последующей стимуляции овуляции. Предпочтительно применение натуральных эстрогенов и гестагенов. Продолжительность подготовительной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3-12 мес.
Препараты выбора: эстрадиол трансдермально или внутрь по 2 мг 1-2 раза в сутки, курс 15 дней или эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 1-2 раза в сутки, курс 15 дней, затем дидрогестерон внутрь по 10 мг 1-2 раза в сутки, или микронизированный прогестерон по 200 мг 2 раза в сутки во влагалище, курс 10 дней.
Введение эстрогенов начинают с 3-5-го дня менструальноподобной реакции.
В качестве трансдермальной гормонотерапии при М-ЭХО <6 мм рекомендуют эстрадиол по 1-4 мг в сутки (гель для наружного применения 0,1% в пакетах по 1 г).
Альтернативные препараты:
1. схема 1: эстрадиол трансдермально или внутрь 2 мг 1 раз в сутки, курс 14 дней, затем эстрадиол/дидрогестерон 2 мг/10 мг 1 раз в сутки, курс 14 дней;
2. схема 2: эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 раз в сутки, курс 70 дней, затем эстрадиолавалерат/медроксипрогестерон внутрь 2 мг/20 мг 1 раз в сутки, курс 14 дней, затем плацебо 1 раз в сутки, курс 7 дней;
3. схема 3: эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 раз в сутки, курс 11 дней, эстрадиолавалерат/норгестрел внутрь 2 мг/500 мкг 1 раз в сутки, курс 10 дней, затем перерыв 7 дней.
После завершения первого этапа проводят индукцию овуляции, основные принципы которой - адекватный выбор препарата и его стартовой дозы и тщательный клинико-лабораторный контроль стимулированного цикла.
Препараты выбора на этом этапе: менотропины в/м или п/к 150- 300 МЕ 1 раз в сутки в одно и то же время с 3-5-го дня менструальноподобной реакции. Стартовая доза зависит от выраженности гонадотропной недостаточности.
Адекватность дозы оценивают по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм/сут). При медленном росте фолликулов доза повышается. Изменение дозы не должно превышать 150 ME за один раз. Дозу регулируют не более 1 раза в неделю. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 450 ME, в большинстве случаев не следует вводить препарат более 20 дней. При слишком быстром росте доза снижается на 75 МЕ 1 раз в неделю. Введение препарата продолжают до образования зрелых фолликулов диаметром 18-20 мм, затем вводят гонадотропин хорионический внутримышечно 10 000 ЕД однократно.
После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла: дидрогестерон внутрь по 10 мг 1-3 раза в сутки, курс 10-12 дней или микронизированный прогестерон по 200 мг 2 раза в сутки, во влагалище, курс 10-12 дней.
При отсутствии симптомов гиперстимуляции яичников возможно применение гонадотропина хорионического внутримышечно 1500- 2500 ЕД 1 раз в сутки на 3-й, 5-й, 7-й день лютеиновой фазы.
При неэффективности первого курса проводят повторные курсы индукции овуляции при отсутствии кист яичников.
Альтернативной схемой индукции овуляции служит применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (эффективны только при гипоталамической форме), которые вводят внутривенно с 3-5-го дня менструальноподобной реакции в течение 20-30 дней в пульсирующем режиме (1 доза в течение 1 мин через каждые 89 мин) с помощью специального аппарата. При неэффективности первого курса проводят повторные курсы индукции овуляции при отсутствии кист яичников.
Использовать при гонадотропной недостаточности для индукции овуляции антиэстрогены нецелесообразно.
Прогноз
Эффективность лечения зависит от степени гонадотропной недостаточности, возраста женщины и адекватности подготовительной терапии.
а) При гипофизарной форме гонадотропной недостаточности индукция овуляции менотропинами приводит к наступлению беременности у 70-90% женщин.
б) При гипоталамической форме индукция овуляции менотропинами эффективна у 70% женщин, индукция пульсирующим введением агониста гонадотропин-рилизинг-гормона - у 70-80% женщин.
Синдром поликистоза яичников
Терапия на подготовительном этапе зависит от клинико-патогенетической формы СПКЯ.
а) При СПКЯ и ожирении показано назначение лекарственных средств, способствующих снижению инсулинорезистентности: препарат выбора метформин применяют внутрь по 500 мг 3 раза в сутки в течение 3-6 мес.
б) При яичниковой форме СПКЯ и высоком уровне ЛГ применяют препараты, способствующие снижению чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы до полного подавления функции яичников (уровень эстрадиола в сыворотке крови <70 пмоль/л):
- бусерелин (в виде депо-форм) внутримышечно по 3,75 мг 1 раз в 28 дней или интраназально (в виде спрея 0,15 мг/доза) по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 3-4 раза в сутки (суточная доза 0,9-1,2 мг) с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1-3 мес; или
- лейпрорелин подкожно 3,75 мг 1 раз в 28 суток с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1-3 мес; или
- трипторелин (в виде депо-форм) подкожно 3,75 мг 1 раз в 28 сутки или 0,1 мг 1 раз в сутки с 21-го или 2-го дня менструального цикла, курс 1-3 мес.
Не имеет принципиального значения, с какого (21-го или 2-го) дня менструального цикла назначить агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, однако назначение с 21-го дня предпочтительнее, так как в этом случае не образуются кисты яичников. При назначении со 2-го дня цикла фаза активации, предшествующая фазе подавления, в механизме действия агониста гонадотропин-рилизинг-гормона совпадает с фолликулиновой фазой цикла и может вызвать образование кист яичников.
Альтернативные препараты:
- этинилэстрадиол/диеногест внутрь 30 мкг/2 мг 1 раз в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла, курс 3-6 мес;
или
- этинилэстрадиол/ципротерона ацетат внутрь 35 мкг/2 мг 1 раз в сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла, курс 3-6 мес.
При надпочечниковой форме СПКЯ показано назначение глюкокортикоидных препаратов:
- дексаметазон внутрь 0,25-1 мг 1 раз в сутки курс 3-6 мес; или
- метилпреднизолон внутрь 2-8 мг 1 раз в сутки, курс 3-6 мес; или
- преднизолон внутрь 2,5-10 мг 1 раз в сутки, курс 3-6 мес.
При центральной форме СПКЯ применяют противосудорожные средства:
- фенитоин по 1 таблетке внутрь 1-2 раза в сутки;
- карбамазепин внутрь по 100 мг 2 раза в сутки, курс 3-6 мес. На втором этапе проводят стимуляцию овуляции.
Выбор препаратов и схемы их введения определяют с учетом клинико-лабораторных данных. Во время индукции овуляции проводят тщательный УЗ и гормональный мониторинг стимулированного цикла.
Недопустимо проведение индукции овуляции любыми лекарственными средствами без ультразвукового мониторинга!
Нецелесообразно начинать индукцию овуляции при наличии кистозных образований в яичниках диаметром >15 мм и толщине эндометрия <5 мм.
- Индукция овуляции кломифеном показана при недлительном анамнезе заболевания у молодых женщин с достаточным уровнем эстрогенов.
- Схема 1: кломифен внутрь 100 мг 1 раз в сутки с 5-го по 9-й день менструального цикла в одно и то же время суток + этинилэстрадиол внутрь по 50 мкг 2 раза в сутки с 10-го по 15-й день менструального цикла или эстрадиол внутрь по 2 мг 2 раза в сутки с 10-го по 15-й день менструального цикла.
- Схема 2: кломифен внутрь 100 мг 1 раз в сутки с 3-го по 7-й день менструального цикла в одно и то же время суток + менотропины внутримышечно или подкожно 75-150 МЕ 1 раз в сутки в одно и то же время с 7-8-го дня менструального цикла или фоллитропин альфа подкожно 75-150 МЕ 1 раз в сутки в одно и то же время с 7-8-го дня менструального цикла.
Индукция овуляции кломифеном не показана в следующих ситуациях:
- при гипоэстрогении (уровень эстрадиола в сыворотке крови <150 пмоль/л);
- после предварительной подготовки агонистами гонадотропинрилизинг-гормона (в результате снижения чувствительности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы развивается гипоэстрогения);
- у женщин старшего репродуктивного возраста, при длительном анамнезе заболевания и высоком уровне ЛГ в сыворотке крови (>15 МЕ/л).
Нецелесообразно увеличивать дозу кломифена до 150 мг/сут при повторных курсах стимуляции, так как усиливается негативный периферический антиэстрогенный эффект.
Не рекомендуется проводить подряд более 3 курсов стимуляции кломифеном; при неэффективности лечения необходимо применять гонадотропины.
Стимуляция овуляции гонадотропинами показана при отсутствии адекватного фолликулогенеза после стимуляции кломифеном, при наличии выраженного периферического антиэстрогенного эффекта, недостаточной эстрогенной насыщенности. Может проводиться как у молодых пациенток, так и в позднем репродуктивном возрасте.
Препараты выбора: менотропины внутримышечно или подкожно 150-225 МЕ 1 раз в сутки с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7-15 сут. При отсутствии реакции яичников доза постепенно увеличивается на 37,5 ME не чаще 1 раза в неделю до регистрации повышения уровня эстрогенов в крови или роста фолликулов, но не более чем на 75 ME. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 ME. Или урофоллитропин внутримышечно 150-225 МЕ 1 раз в сутки с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7-15 сут.
Альтернативные ЛС (при высоком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников): фоллитропин-альфа подкожно 100-150 МЕ 1 раз в сутки с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время, курс 7-15 сут.
Индукция овуляции гонадотропинами с применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона показана при наличии СПКЯ с высоким уровнем ЛГ в сыворотке крови (>15 МЕ/л).
Препараты выбора: бусерелин в виде спрея по 150 мкг в каждую ноздрю 3 раза в сутки с 21-го дня менструального цикла или бусерелин (в виде депо-форм) внутримышчно по 3,75 мг 1 раз в 28 дней однократно на 21-й день менструального цикла или лейпрорелин подкожно 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла; трипторелин подкожно 3,75 мг однократно на 21-й день менструального цикла или 0,1 мг 1 раз в сутки с 21-го дня менструального цикла + менотропины внутримышечно или подкожно 75-150 МЕ 1 раз в сутки со 2-3-го дня последующего менструального цикла в одно и то же время.
Альтернативные препараты (при высоком риске развития синдрома гиперстимуляции яичников): менотропины внутримышечно или подкожно 75-150 МЕ 1 раз в сутки со 2-3-го дня менструального цикла в одно и то же время либо фоллитропин альфа подкожно 75-150 МЕ 1 раз в сутки со 2-3-го дня менструального цикла в одно и то же время + ганиреликс подкожно 0,25 мг 1 раз в сутки, начиная с 5-7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размера 13-14 мм); цетрореликс подкожно 0,25 мг 1 раз в сутки, начиная с 5-7-го дня применения гонадотропинов (при достижении доминантным фолликулом размера 13-14 мм).
Индукция овуляции у пациенток позднего репродуктивного возраста (при слабом ответе яичников на гонадотропные препараты).
Препараты выбора: менотропины внутримышечно или подкожно 150-225 МЕ 1 раз в сутки с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время + трипторелин подкожно 0,1 мг 1 раз в сутки со 2-го дня менструального цикла.
Альтернативные препараты: трипторелин подкожно 0,1 мг 1 раз в сутки со 2-го дня менструального цикла + фоллитропин альфа подкожно 200-225 МЕ 1 раз в сутки с 3-5-го дня менструального цикла в одно и то же время.
Во всех схемах с применением гонадотропинов адекватность дозы последних оценивают по динамике роста фолликулов (в норме 2 мм в сутки). При отсутствии реакции яичников доза может постепенно увеличиваться. Изменение дозы не должно превышать 150 ME за один раз. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 450 ME, в большинстве случаев не следует вводить препарат более 20 дней, при слишком быстром росте - снижают на 75 МЕ.
Во всех схемах при наличии зрелого фолликула размером 18-20 мм, толщине эндометрия не менее 8 мм терапию прекращают и назначают гонадотропин хорионический внутримышечно 10 000 ЕД однократно.
После констатации овуляции проводят поддержку лютеиновой фазы цикла.
Препараты выбора: дидрогестерон внутрь по 10 мг 1-3 раза в сутки, курс 10-12 сут или микронизированный прогестерон 200 мг 2 раза в сутки во влагалище, курс 10-12 сут.
Альтернативный препарат (при отсутствии симптомов гиперстимуляции яичников): гонадотропин хорионический внутримышечно 1500- 2500 ЕД 1 раз в сутки на 3-й, 5-й и 7-й день лютеиновой фазы.
Яичниковая недостаточность (гипергонадотропная аменорея)
Яичниковая недостаточность - форма эндокринного бесплодия, характеризующаяся первичным повреждением яичников, заключающимся в отсутствии фолликулярного аппарата или нарушении его способности адекватно реагировать на стимуляцию гонадотропинами.
При наличии Y-хромосомы в кариотипе необходимо лапароскопическое удаление гонад.
Стимуляция овуляции с целью лечения бесплодия не показана. Единственный метод достижения беременности - перенос оплодотворенной донорской яйцеклетки в полость матки (донация).
Донация состоит из двух этапов:
1. подготовительного этапа, цель которого - увеличение матки, рост эндометрия, формирование рецепторного аппарата в матке;
2. цикладонации.
На подготовительном этапе показано проведение циклической заместительной гормональной терапии: эстрадиол трансдермально или внутрь по 2 мг 1-2 раза в сутки, курс 15 дней,
или эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 1-2 раза в сутки, курс 15 дней,
или ЭЭ внутрь по 50 мкг 1-2 раза в сутки, курс 15 дней, затем дидрогестерон внутрь по 10 мг 1-2 раза в сутки, курс 10 дней,
или микронизированный прогестерон 200 мг 2 раза в сутки во влагалище, курс 10 дней,
или норэтистерон внутрь по 5 мг 1-2 раза в сутки, курс 10 дней.
Прием эстрогенов начинают с 3-5-го дня менструальноподобной реакции.
Предпочтительно применение натуральных эстрогенов (эстрадиол, эстрадиола валерат) и гестагенов (дидрогестерон, микронизированный прогестерон). Продолжительность подготовительной терапии зависит от выраженности гипогонадизма и составляет 3-6 мес.
Цикл донации: эстрадиол трансдермально или внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 5-й день менструального цикла
или эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 раз в сутки с 1-го по 5-й день менструального цикла, затем эстрадиол внутрь по 2 мг 2 раза в сутки с 6-го по 10-й день менструального цикла
или эстрадиола валерат внутрь 2 мг 2 раза в сутки с 6-го по 10-й день менструального цикла, затем эстрадиол внутрь по 2 мг 3 раза в сутки с 11-го по 15-й день менструального цикла (под контролем УЗИ)
или эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3 раза в сутки с 11-го по 15-й день менструального цикла (под контролем УЗИ).
При толщине эндометрия 10-12 мм со дня введения менотропинов донору:
- эстрадиол трансдермально или внутрь по 2 мг 3 раза в сутки;
- эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3 раза в сутки + микронизированный прогестерон во влагалище 200 мг 2 раз в сутки.
Со дня получения ооцитов донора:
- эстрадиол трансдермально или внутрь по 2 мг 3-4 раза в сутки;
- эстрадиол внутрь по 2 мг 3-4 раза в сутки + микронизированный прогестерон во влагалище по 200 мг 2 раза в сутки.
Со дня переноса эмбрионов в матку:
- эстрадиол трансдермально или внутрь по 2 мг 3-4 раза в сутки, курс 12-14 дней;
- эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 3-4 раза в сутки, курс 12-14 дней + микронизированный прогестерон во влагалище 200 мг - 3-4 раза раза в сутки.
Схемы стимуляции суперовуляции у донора аналогичны тем, которые применяют в циклах индукции овуляции при СПКЯ (Синдром поликистоза яичников) - чистые схемы с менопаузальными и рекомбинантными гонадотропинами, схемы с аналогами гонадолиберина. Схемы лечения подбирают индивидуально. При положительном тесте на беременность заместительную терапию эстрогенами и гестагенами продолжают до 12-15 нед беременности. Дозы введения эстрогенов и гестагенов аналогичны тем, которые применяют после переноса эмбриона, под контролем уровней эстрадиола и прогестерона в крови.
Источники (ссылки)
Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. [Электронный ресурс] / под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. - 4 е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970432419.html
Действующие вещества
- Бусерелин
- Дидрогестерон
- Каберголин
