Определение и общие сведения

Острая реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) - классическое осложнение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), развитие которой связано с присутствием различий в гистосовместимости между донором и реципиентом. Несовместимость может быть как по минорным антигенам в случае совместимой неродственной трансплантации, так и по «большим» комплексам гистосовместимости в системе HLA. Минорные антигены распознаются Т-лимфоцитами трансплантата точно так же, как распознаются бактериальные или вирусные агенты. В связи с этим Т-клетки трансплантата функционируют так же, как и при тяжелой инфекции, т.е. стремятся уничтожить антигены хозяина. Это приводит к повреждению различных органов, что клинически выражается в развитии РТПХ. Различают острую РТПХ (оРТПХ), которая может быть классической и отсроченной, а также хроническую РТПХ (хРТПХ), которая также бывает классической, и может встречаться «смешанная» форма, т.е. с признаками и острой, и хронической РТПХ. Изначально оРТПХ определялась как манифестирующая до +100-го дня после ТГСК, а хроническая - после +100-го дня, но данное разделение больше не считается целесообразным. Сейчас общепринято, что возможен поздний дебют оРТПХ (часто после редуцированного кондиционирования), а признаки хРТПХ могут возникать и до +100-го дня. Хроническая РТПХ может возникать даже вскоре после ТГСК. При «смешанной» форме проявления оРТПХ могут конкурировать с хРТПХ.

Этиология и патогенез

Точный риск зависит от источника стволовых клеток, возраста пациента, метода кондиционирования и профилактики реакции.

Клинические проявления

См. также Осложнения после трансплантации стволовых клеток

Отторжение трансплантата костного мозга: Лечение

а) Первичная терапия:

Стероиды +/- ингибитор кальциневрина являются основой современной терапии оРТПХ. Все другие варианты терапии в настоящее время исследовательские. Ее эффективность составляет 30-60%. Терапия должна начинаться с момента появления первых признаков РТПХ и продолжаться до их полного разрешения. Однако необходимо помнить, что длительная иммуносупрессия повышает риск инфекций. Метилпреднизолон в дозе от 0,5 до 2 мг/кг в сутки чаще всего назначается от 1 до 2 мг/кг при стадии РТПХ от II до IV. При разрешении РТПХ снижение дозы должно происходить постепенно: обычно рекомендуется уменьшать дозу на 10% начальной каждую неделю - при отсутствии признаков прогрессии РТПХ в течение месяца. Осложнения стероидной терапии могут включать гипергликемию, кушингоидный синдром, психомоторное возбуждение, бессонницу, мышечную слабость, асептический некроз головок бедренных костей, язвенное поражение желудка. При умеренно выраженной кожной форме РТПХ возможно применение стероидов в качестве местной, несистемной терапии в сочетании с ингибиторами кальциневрина.

б) Вторичная терапия (рефрактерность к стероидам):

Критерии рефрактерности к стероидам. Прогрессия РТПХ в течение 3 дней от начала терапии глюкокортикоидами в дозе 2 мг/кг в сутки. Отсутствие положительной динамики в течение 7 дней терапии глюкокортикоидами 2 мг/кг в сутки. Неполный ответ в течение 14 дней терапии глюкокортикоидами 2 мг/кгв сутки. Рефрактерная к стероидам РТПХ имеет высокий уровень летальности: выживает около 20-25% пациентов. Для лечения рефрактерной к стероидам РТПХ используют увеличение доз глюкокортикоидов в комбинации с микофенолата мофетилом. Обычная доза - 15 мг/кг каждые 12 ч, с постепенным увеличением дозы, что позволяет понизить вероятность побочных эффектов (дискомфорт в животе, диарея). Такролимус и циклоспорин могут использоваться как монотерапия или в комбинации с другими препаратами. Иммуноглобулин антитимоцитарный при РТПХ используется в дозе 15-20 мг/кг в сутки в течение 5-7 дней.

Инфликсимаб представляет собой моноклональные анти-TNF антитела (анти-CD25). Блокируя рецепторы к TNF-альфа, этот препарат обрывает клеточные взаимодействия в процессе развития РТПХ. Его исследования в клинических испытаниях еще продолжаются, информации о его эффективности пока недостаточно. Сходный механизм действия имеет этанерцепт, связывающий TNF-альфа. Обычная доза - 25 мг подкожно дважды в неделю. Препарат не обладает печеночной или почечной токсичностью.

Пентостатин способен индуцировать Т-клеточный апоптоз, подавляя фермент аденозиндезаминазу. В I фазе клинических испытаний его максимально переносимая доза - 1,5 мг/м2 в 1-й и 3-й дни. Возможно его повторное введение на 15-й и 17-й дни. Необходима коррекция дозы при почечной недостаточности: если клиренс креатинина составляет от 30 до 50 мл/мин, необходимо редуцировать дозу на 50%, т.е. 0,75 мг/м2 в сутки. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин терапия пентостатином противопоказана. Побочными эффектами пентостатина могут быть также лимфопения, умеренная тромбоцитопения и нарушение печеночной функции. Есть данные, что при рефрактерной к стероидам форме РТПХ может быть полезен экстракорпоральный фотоферез. Его преимуществом является невыраженная иммуносупрессия.

в) Сопроводительная терапия оРТПХ:

При кишечной форме оРТПХ может быть эффективно использование, помимо системных стероидов, местной стероидной терапии неадсорбирующимися препаратами. Будесонид назначается в дозе 9 мг/сут, 3-кратный прием. При печеночной форме РТПХ может быть эффективно использование урсодезоксихолевой кислоты, что способствует снижению уровня билирубина и помогает при диарее. Антидиарейным эффектом обладает также октреотид, он назначается в дозе 10-20 мкг/сут. Следует учитывать, что пациенты с оРТПХ нуждаются в антибактериальной, антивирусной, противопневмоцистной и противогрибковой профилактике. Важна адекватная гемотрансфузионная терапия, при кишечном кровотечении нужно стремиться поддерживать уровень тромбоцитов не менее 50 тыс./мкл. Компоненты крови должны быть подвергнуты гамма-облучению.

Профилактика

Медикаментозная профилактика, часто комбинированная, направлена на блокирование тех патологических механизмов, которые приводят к развитию РТПХ. Наиболее частое сочетание - ингибитор кальциневрина и метотрексат. Доза и возможное сочетание препаратов подбираются индивидуально. Доказано, что сочетание такролимус/метотрексат или циклоспорин/метотрексат более эффективны, чем монопрофилактика. Доза метотрексата обычно невысока, что позволяет избежать метотрексатового мукозита.

Для пациентов, которые не могут получать терапию метотрексатом, альтернативой является сочетание такролимус/микофенолата мофетил или циклоспорин/микофенолата мофетил. Сочетания сиролимус/ такролимус/метотрексат или сиролимус/такролимус позволяют снижать дозу метотрексата или полностью его исключать, хотя это может привести к развитию ВОБ, особенно если использовался миелоаблятивный режим кондиционирования.

Прочее

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»

Определение и общие сведения

Принято считать, что хроническая РТПХ развивается после +100-го дня после ТГСК. Однако, по современным представлениям, отличие хронической РТПХ от острой РТПХ в большей степени определяет развившийся клинический синдром. В новую классификацию хРТПХ перенесено разделение на «ограниченную» и «экстенсивную» (распространенную) формы. Факторы риска хРТПХ: HLA-несовместимость, возраст старше 30 лет, неродственная трансплантация, донор-женщина для реципиента-мужчины, трансплантация ПГСК (по сравнению с костным мозгом), острая РТПХ II и выше, быстрая редукция и отмена иммуносупрессии, повторная трансплантация ГСК при недостаточной функции первого трансплантата, инфузии донорских лимфоцитов, инсоляция. Возможными факторами риска также могут быть ЦМВ-серопозитивность, перенесенная спленэктомия, стероидная терапия в качестве профилактики РТПХ, большое количество CD34+-клеток при трансплантации ПГСК. Патогенез хРТПХ связан с активацией Тh2-лимфоцитов, которые продуцируют ИЛ-10, ИЛ-4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, способствуют избыточной продукции коллагена фибробластами. Лишь 20-30% хРТПХ развиваются без предшествующей оРТПХ. Манифестация хРТПХ.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических и морфологических данных (выполняется биопсия кожи, тест Шримера, биопсия печени, слизистой рта, толстой, прямой кишки). Необходима также оценка лабораторных и инструментальных данных.

Лечение

Терапией первой линии является преднизолон (1-2 мг/кг в сутки). При отсутствии улучшения симптомов - комбинация с такролимусом или циклоспорином.

а) Терапия второй линии:

такролимус в дозе 0,05 мг/кг каждые 12 ч, под контролем концентрации в крови (должна составлять 5-10 нг/мл).

Циклоспорин - 5 мг/кг каждые 12 ч, плазменная концентрация циклоспорина должна составлять 200-400 нг/мл.

Микофенолата мофетил: обычная доза 15 мг/кг перорально каждые 12 ч, назначается в небольшой дозе с постепенным увеличением для предупреждения побочного действия на ЖКТ. Может использоваться в комбинации со стероидами.

Сиролимус: стандартная доза - 12 мг/сут «нагрузочная», затем по 4 мг/сут, концентрация в крови - от 3 до 12 нг/мл.

Есть данные об эффективности талидомида у некоторых пациентов с мукозитом или поражением кожи в виде лихенификаций. Исследуется эффективность ритуксимаба, пентостатина. Комплексная терапия хРТПХ, помимо системной, включает местную: стероидные мази при кожных и суставных поражениях, лечебную физкультуру, физиотерапию, гигиену полости рта, искусственные слезы при синдроме «сухого глаза», профилактику инфекций.

б) Симптоматическая и поддерживающая терапия:

Поражение полости рта:

при локальном поражении полости рта эффективны стероидные гели. Также используется местная форма такролимуса. Пациентам со значительными изъязвлениями и воспалительными изменениями слизистой полости рта рекомендуется полоскать рот дексаметазоном. Следует избегать приема еды и питья в течение 30 мин после процедуры. Для обработки полости рта используется также водный раствор триамцинолона.

Ксеростомия (поражение хРТПХ слюнных желез):

У пациентов с ксеростомией отмечается повышенная чувствительность к холодной, горячей, острой, кислой пище.

Лечение включает рекомендации часто полоскать рот водой и растворами антисептиков, не содержащими спирт, использовать мягкие зубные щетки, своевременно санировать полость рта. Для увеличения саливации используются агонисты холинергических рецепторов (пилокарпин) при отсутствии таких противопоказаний, как глаукома, астма, кардиальные заболевания. При болезненности при приеме пищи, разговоре должна использоваться местная аналгезия, в том числе растворами лидокаина.

При хРТПХ чаще всего поражается пищевод:

часто проявляется дисфагией, болью, чувством распирания, болезненностью за грудиной.

С диагностической целью используется эзофагогастродуоденоскопия, эзофагография с барием. Эндоскопически нередко выявляются десквамация эпителия, образование грануляций. В тяжелых случаях возможна обструкция пищевода, приводящая к хронической аспирации и рецидивирующим пневмониям. Симптомами хРТПХ также могут быть периодическая диарея, спастические боли в животе, потеря массы тела из-за нарушения всасывания. Известно, что более 40% пациентов с хРТПХ имеют недостаточную массу тела, некоторые из них нуждаются в парентеральном, иногда - зондовом питании. При поражении печени хРТПХ, как правило, назначается урсодезоксихолевая кислота.

Поражения глаз:

Поражения глаз при хРТПХ связаны со снижением образования слезы в слезных железах, в связи с этим возникает синдром «сухого глаза»: боль, чувство жжения, светобоязнь, снижение остроты зрения. При вовлечении сосудистой оболочки глаза возникают ириты, иридоциклиты, хориоиридиты.

В лечении используется гипромеллоза. При воспалительных поражениях глаз используются антибиотики, локально - стероиды под контролем офтальмолога.

Поражение влагалища:

Поражение влагалища при хРТПХ нередко приводит к сухости слизистых оболочек, их слипанию и стенозу.

В лечении используется заместительная гормональная терапия, местная стероидная терапия. При умеренных проявлениях вульвовагинита стероидная терапия назначается местно. При развернутой клинической картине, прогрессии клинических проявлений, признаках поражения других органов необходима системная терапия РТПХ.

Легочная форма хРТПХ:

Такие осложнения, как облитерирующий альвеолит/бронхиолит, могут развиваться от 100-го дня после ТГСК до 1 года и сопряжены с высоким уровнем летальности. С одной стороны, данные осложнения могут быть спровоцированы вирусной инфекцией, периодической аспирацией желудочного содержимого на фоне поражения пищевода, с другой - сами способствуют развитию тяжелых пневмоний.

В терапии применяются системные стероиды, ингаляционные стероиды и бронходилататоры, кислородная поддержка, антибактериальная, противогрибковая терапия.

Гематологические изменения при хРТПХ:

Включают цитопении, особенно тромбоцитопении, эозинофилии.

В лечении цитопенических осложнений могут быть эффективны иммуноглобулины внутривенно, ритуксимаб.

Неврологические осложнения хРТПХ:

включают полинейропатию, миастению, миозиты и могут проявляться мышечной слабостью, болями в мышцах, дизестезиями, ощущением жжения, парестезиями.

Источники (ссылки)

Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://old.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html

Действующие вещества

  • Ибрутиниб
  • Циклоспорин