Гефитиниб

Внутрь, по 250 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
Таблетку можно растворить в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Др. жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 10 мин) и тут же выпить полученный раствор. Налить еще 1/2 стакана воды, обмывая стенки и выпить полученный раствор. Раствор можно также назначать через назогастральный зонд.

Селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях; тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток, повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Фармакокинетика

После приема внутрь, всасывается относительно медленно. Абсолютная биодоступность - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность. При рН желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%. Css достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. TСmax - 3-7 ч. Объем распределения гефитиниба при достижении Css - 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) - около 90%. Подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. In vitro незначительно ингибирует фермент CYP2D6. Метаболизм гефитиниба происходит 3 путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - около 500 мл/мин. T1/2 - 41 ч. Выводится в основном с фекалиями; почками выводится менее 4% введенной дозы. При умеренной печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не изменяется. При тяжелой печеночной недостаточности вследствие метастазов в печень, Css схожа с таковой при нормальной функции печени.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины и доцетаксел.

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность не установлена).
С осторожностью. Идиопатический фиброз легких, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, постлучевая пневмония, пневмонит лекарственный (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения препартом); повышение активности ""печеночных"" трансаминаз.

• На фоне лечения отмечались случаи интерстициального поражения легких (в т.ч. с летальным исходом). При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального поражения легких, прием препарата прекращают и назначают соответствующее лечение. Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с др. странами (в 0.3% случаев среди 39000 пациентов).
• На фоне лечения отмечалось бессимптомное повышение активности ""печеночных"" трансаминаз, в связи с чем, необходимо периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз прием препарата должен быть прекращен. У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.
• При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу. У пациентов с трудно купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения препаратом в дозе 250 мг/сут.
• При применении в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратом подобные побочные явления не зарегистрированы.
• Женщинам детородного возраста и мужчинам во время лечения и, как минимум, в течение 3-х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.
• Во время приема препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и при работе с оборудованием.

• Наиболее часто (20%): диарея, кожная (в т.ч. угревая) сыпь, зуд, сухость кожи. Обычно, проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.
• У 8% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 ст. тяжести согласно общим критериям токсичности), однако только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Очень часто (более 10%)
• часто (более 1 и менее 10%)
• не часто (более 0.1 и менее 1%)
• редко (более 0.01 и менее 0.1%)
• очень редко (менее 0.01%). Со стороны органов кроветворения: часто - гематурия, носовое кровотечение
• не часто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота
• часто - рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности ""печеночных"" трансаминаз
• редко - панкреатит.
• Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит
• не часто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц. Со стороны дыхательной системы: не часто - интерстициальная пневмония (3-4 ст. токсичности, вплоть до летального исхода). Со стороны кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы
• часто - изменения ногтей, алопеция
• очень редко - токсический эпидермальный некролиз и мультиформная экссудативная эритема.
• Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница.
• Прочие: часто - астения.
• Передозировка. Симптомы (возможные): увеличение частоты и тяжести побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.
• Лечение: симптоматическое. Антидот не известен.

• Усиливает нейтропению, вызванную применением винорелбина.
• Рифампицин (мощный индуктор изофермента CYP3A4) снижает AUC гефитиниба на 83%. Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC гефитиниба на 80%, что может быть клинически значимым. ЛС, значительно и длительно повышающие рН желудочного содержимого, уменьшают AUC гефитиниба на 47%.
• ЛС-индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя) могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови, что может приводить к снижению его эффективности.
• Одновременный прием с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводил к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.