Апиксабан

• Апиксабан принимается внутрь, вне зависимости от приема пищи. При пропуске приема апиксабана необходимо принять его как можно скорее, а в дальнейшем продолжить применение 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
• После планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12 — 24 часа после операции), рекомендуемая продолжительность терапии при эндопротезировании тазобедренного сустава составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава — от 10 до 14 дней.
• У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг два раза в сутки
• дозу апиксабана снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии двух или более факторов: масса тела 60 кг и менее, возраст 80 лет и старше, концентрация креатинина в плазме крови 1,5 мг/дл и более (133 мкмоль/л).
• Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии: по 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки
• длительность терапии устанавливается строго индивидуально с учетом соотношения риска развития клинически значимых кровотечений и ожидаемой пользы
• решение о продолжительности лечения должно основываться на оценке наличия и обратимости факторов, которые предрасполагают к рецидиву (то есть травма, предшествующее хирургическое вмешательство, период иммобилизации и так далее), а также проявлений тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии, составляя, как минимум, 3 месяца.
• Профилактика рецидивов тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен: по 2,5 мг два раза в сутки после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.
• Необходимо с осторожностью применять апиксабан пациентами с легкой и средней печеночной недостаточностью (класса A или B по классификации Чайлд-Пью), при этом коррекции дозы не требуется. Не рекомендуется использование апиксабана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
• Не требуется коррекции дозы апиксабана при нарушении функционального состояния почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением клиренса креатинина до 15 мл/мин. У больных с нарушением функционального состояния почек тяжелой степени с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также у больных, которые находятся на диализе, использование апиксабана не рекомендуется.
• У пациентов пожилого возраста коррекции дозы апиксабана не требуется (за исключением использования при фибрилляции предсердий).
• Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от массы тела больного (за исключением использования при фибрилляции предсердий).
• Не требуется коррекции дозы апиксабана в зависимости от пола, расы или этнического происхождения пациента.
• Перевод с парентеральных антикоагулянтов на апиксабан и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного применения отменяемого препарата, при этом очередную дозу отменяемого препарата принимать не нужно.
• Перевод пациентов с лечения варфарином или прочими антагонистами витамина К на лечение апиксабаном необходимо проводить при значении международного нормализованного отношения у пациента ниже 2,0.
• При переводе пациентов с лечения апиксабаном на варфарин или прочие антагонисты витамина К необходимо продолжать лечение апиксабаном в течение 2 суток после приема первой дозы варфарина или прочих антагонистов витамина К. Через 2 суток необходимо проконтролировать международное нормализованное отношение перед применением следующей дозы апиксабана. Совместное применение варфарина (или прочего антагониста витамина К) и апиксабана необходимо продолжать до достижения международного нормализованного отношения 2,0 или более. При достижении международного нормализованного отношения 2,0 или более применение апиксабана необходимо прекратить.
• Апиксабан необходимо отменить как минимум за 2 суток до инвазивной процедуры или плановой операции с предполагаемым средним или высоким риском развития клинически значимого или угрожающего жизни кровотечения. Апиксабан необходимо отменить как минимум за сутки до инвазивной процедуры или плановой опера...

• Апиксабан является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Апиксабан избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента. Апиксабан предназначен для перорального использования. Не требуется наличия антитромбина III для реализации антитромботического действия апиксабана. Апиксабан ингибирует связанный и свободный фактор свертывания крови Xa. Также апиксабан угнетает активность протромбиназы. Апиксабан прямого непосредственного воздействия на агрегацию тромбоцитов не оказывает, но ингибирует агрегацию тромбоцитов, которая индуцирована тромбином, опосредованно. Апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов за счет угнетения активности фактора свертывания крови Xa. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, увеличивается международное нормализованное отношение. Изменения данных показателей системы свертывания крови при использовании апиксабана в терапевтической дозе незначительны и в большой степени вариабельны. Поэтому не рекомендуется их применение для оценки фармакодинамической активности апиксабана. Угнетение апиксабаном активности фактора свертывания крови Xa доказано при помощи хромогенного теста с применением гепарина Rotachrom. Изменение активности ингибирования фактора свертывания крови Xa прямо пропорционально увеличению плазменное концентрации апиксабана, при этом при достижении максимальной концентрации апиксабана в сыворотке крови наблюдаются максимальные значения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa. Линейная зависимость между активностью ингибирования фактора свертывания крови Xa и концентрацией апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения активности ингибирования фактора свертывания крови Xa при изменении концентрации и дозы апиксабана менее вариабельны и более выражены, чем показатели свертывания крови. У больных, которые получают апиксабан после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана не превышает 1,6. У больных, которые получают апиксабан по поводу терапии тромбоза глубоких вен и профилактики рецидивов тромбозов глубоких вен, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 2,2. У больных, которые получают апиксабан по поводу системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий и профилактики инсульта, отношение максимального и минимального уровня активности ингибирования фактора свертывания крови Xa в интервале между приемом доз апиксабана составляет менее 1,7. При лечении апиксабаном не требуется проведения рутинного контроля его антикоагуляционного эффекта, но выполнение количественного калиброванного теста активности ингибирования фактора свертывания крови Xa может быть полезным в случаях, когда информация о наличии апиксабана в плазме крови может быть полезна для принятия решения о продолжении лечения. На фоне использования апиксабана при сравнении с варфарином отмечается меньшее число кровотечений, в том числе внутричерепное кровоизлияние.
• При применении апиксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день для профилактики венозной тромбоэмболии у больных после планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава максимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 77 нг/мл (от 41 до 146 нг/мл), минимальная концентрация апиксабана в плазме крови составляла в среднем 51 нг/мл (от 23 до 109 нг/мл), максимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 1,3 IU/мл (от 0,67 до 2,4 IU/мл ), минимальная активность ингибирования апиксабаном фактора свертывания крови Xa составляла в среднем 0,84 IU/мл (от 0,37 до 1,8 IU/мл).
• При...

• Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска (таких, как транзиторная ишемическая атака или инсульт в анамнезе, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, хроническая сердечная недостаточность, которая сопровождается симптомами (II функциональный класс и выше по классификации NYHA), сахарный диабет), исключение составляют больные с с искусственными клапанами сердца или умеренно выраженным и тяжелым митральным стенозом
• профилактика венозной тромбоэмболии у больных после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
• терапия и профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии.

• Гиперчувствительность
• тяжелые нарушения функции печени
• заболевания печени, которые сопровождаются клинически значимым риском развития кровотечений и нарушениями в системе свертывания крови
• клинически значимое кровотечение
• состояния, которые характеризуются повышенным риском кровотечений (включая врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, бактериальный эндокардит, обострения язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопатии, тромбоцитопении, геморрагический инсульт в анамнезе, тяжелую неконтролируемую артериальную гипертензию, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения)
• пациенты, находящиеся на диализе
• нарушение функции почек с клиренсом креатинина меньше 15 мл/мин
• совместное использование с препаратами, которые могут привести к развитию серьезных кровотечений, включая нефракционированные гепарины, любые антикоагулянтные препараты, производные гепарина (фондапаринукс), низкомолекулярные гепарины (далтепарин, эноксапарин), пероральные антикоагулянты (ривароксабан, варфарин, дабигатран), кроме тех ситуаций, когда больной переводится на лечение или с лечения апиксабаном, или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, которые необходимы для поддержания проходимости артериального или центрального венозного катетера
• период грудного вскармливания (данные о использовании препарата отсутствуют)
• беременность (данные о использовании препарата отсутствуют)
• возраст до 18 лет (данные о использовании препарата отсутствуют)
• врожденный дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость лактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Ограничения к применению

Совместное использование с тромболитическими агентами для купирования острого ишемического инсульта; легкая и средняя печеночная недостаточность; выполнение спинальной или эпидуральной анестезии, выполнение спинальной или эпидуральной пункции; оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра; совместное использование с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (включая азоловые противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (например, ритонавир); совместное использование с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина (фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, препаратами зверобоя продырявленного); совместное использование с нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту).

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование апиксабана противопоказано при беременности и кормлении грудью. Есть лишь ограниченные сведения об использовании апиксабана у женщин во время беременности. Не обнаружено токсичности апиксабана в отношении репродуктивной функции во время доклинических исследований. Апиксабан не влиял на фертильность в исследованиях на животных. На время терапии апиксабаном необходимо прекратить кормление грудью. В исследованиях на крысах уровень апиксабана в грудном молоке был во много раз выше такового в сыворотке крови (максимальная концентрация приблизительно в 8 раз выше, площадь под кривой концентрация — время приблизительно в 30 раз выше), что может указывать на активны транспорт апиксабана в грудное молоко. Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. Не может быть исключен риск для младенцев, которые находятся на грудном вскармливании.

Передозировка

Симптомы. При передозировке апиксабаном возрастает риск развития кровотечений. Апиксабан принимался внутрь здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг в сутки в течение от 3 до 7 дней (50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней или 25 мг 2 раза в сутки в течение одной недели) в рамках контролируемых клинических исследований, при этом клинически значимых нежелательных реакций не отмечалось.
Лечение. При передозировке апиксабаном можно рассмотреть вопрос об использовании активированного угля. При применении здоровыми добровольцами активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана внутрь в дозе 20 мг, площадь под кривой концентрация — время для апиксабана снижалась соответственно на 50 % и 27 %, период полувыведения апиксабана уменьшался с 13,4 часов соответственно до 5,3 и 4,9 часов, максимальная концентрация апиксабана в сыворотке крови не изменялась. Не ожидается, что использование гемодиализа при передозировке апиксабаном будет эффективной мерой. Антидот не известен.

• Побочные реакции при применении апиксабана для профилактики инсультов и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий:
• нервная система и органы чувств: субарахноидальные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в спинномозговой канал, субдуральные гематомы, спинальная гематома, кровоизлияния в ткани глазного яблока (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
• дыхательная система: кровохарканье, носовое кровотечение, кровотечения в органы дыхательной системы (включая легочное альвеолярное кровотечение, глоточное и гортанное кровотечение)
• пищеварительная система: ректальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая рвоту с примесью крови, мелену), кровотечение из десен, наличие неизмененной крови в кале, геморроидальное кровотечение, ретроперитонеальное кровоизлияние, кровотечение в ротовую полость, положительная реакция при анализе кала на скрытую кровь
• мочеполовая системы: гематурия, межменструальные вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения
• сердечно-сосудистая система: другие виды кровотечений, гематомы, кровотечение в брюшную полость
• иммунная система: гиперчувствительность (включая реакции лекарственной гиперчувствительности, такие как анафилактические реакции, кожная сыпь аллергический отек)
• прочие: закрытая травма, травматическое кровотечение, кровотечение в месте введения, кровотечение после проведения процедуры, кровоизлияние в области разреза.
• Побочные реакции при применении апиксабана для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава:
• сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): артериальная гипотензия (включая гипотензию во время процедуры), кровотечение (включая гематому, вагинальные и уретральные кровотечения), анемия (включая послеоперационную и постгеморрагическую, сопровождающуюся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований), тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов)
• дыхательная система: носовое кровотечение, кровохарканье
• орган зрения: кровоизлияния в ткани глазного яблока (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
• иммунная система: гиперчувствительность
• пищеварительная система: тошнота, желудочно-кишечное кровотечение (включая рвоту с примесью крови, мелену), ректальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение из десен, патологические изменения функциональных проб печени, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы, повышение активности трансаминаз, включая повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы
• мочевыделительная система: гематурия (включая соответствующие изменения результатов лабораторных исследований)
• опорно-двигательная система: мышечное кровоизлияние
• прочие: закрытая травма, наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (включая гематому в области разреза), кровотечения и кровоизлияния после выполнения инвазивных процедур (включая гематому после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в месте установки катетера и в области пункции сосуда), кровотечение во время оперативного вмешательства.
• Побочные реакции при применении апиксабана для лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен:
• сердечно-сосудистая система и кровь (гемостаз, кроветворение): гематомы, перикардиальное кровотечение, кровотечение в брюшную полость, другие виды кровотечений, геморрагический шок, геморрагический диатез, геморрагическая анемия, спонтанное развитие гематом
• нервная система и органы чувств: геморрагический инсульт, черепно-мозговые кровоизлияния, экстрадуральная гематома, субдуральное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, кровоизлияния в сетчатку, склеру, стекловидное тело, кровоизлияния в ткани глазного яблока, ушные кровотечения
• дыхательная система: кровохарканье, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение
• пищев...

• При совместном использовании апиксабана и рифампицина (мощный индуктором Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4) снижалось среднее значение максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно примерно на 42 и 54 %. Вероятно, совместное использование апиксабана с другими мощными индукторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя продырявленного и другими) также может приводить к уменьшению плазменной концентрации апиксабана (приблизительно на 50 %). Коррекции дозы апиксабана при его совместном применении с лекарственными препаратами данной группы не требуется при назначении по следующим показаниям: профилактика инсультов и системной тромбоэмболии при неклапанной фибрилляции предсердий, профилактика тромбоэмболии после эндопротезирования суставов, профилактика рецидивов тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен
• но при совместном применении апиксабана с данными лекарственными препаратами необходима с осторожность. Во время использования апиксабана для терапии тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен совместное использование апиксабана и мощных индукторов P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 не рекомендуется.
• При совместном использовании апиксабана и кетоконазола (один раз в сутки 400 мг), который является мощным ингибитором P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, возрастает среднее значение максимальной концентрации в 1,6 раза и среднее значение площади под кривой концентрация — время апиксабана в 2 раза. Коррекции дозы апиксабана при его совместном использовании с кетоконазолом не требуется, но апиксабан должен использоваться с осторожностью у больных, которые получают системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (в частности кетоконазол), или другими мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, которые не являются мощными ингибиторами P-гликопротеина и изофермента CYP3A4 (например, напроксен, дилтиазем, верапамил, амиодарон, хинидин и другие), вероятно, в меньшей степени увеличат концентрацию апиксабана в сыворотке крови. Так дилтиазем (слабый ингибитор P-гликопротеина и умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 360 мг один раз в сутки, приводил к увеличению средних значений максимальной концентрации в 1,3 раза и средних значений площади под кривой концентрация — время апиксабана в 1,4 раза
• напроксен (ингибитор P-гликопротеина) при использовании в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал увеличение средних значений максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время апиксабана соответственно в 1,6 и 1,5 раза. При этом увеличивались значения показателей свертывающей системы крови (протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время). Но при этом не наблюдалось действия напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также клинически значимого увеличения времени кровотечения. Коррекции дозы апиксабана при совместном использовании с умеренными ингибиторами P-гликопротеина или/ изофермента CYP3A4 не требуется.
• При совместном использовании апиксабана и клопидогрела (в дозе 75 мг один раз в сутки) или при совместном использовании ацетилсалициловой кислоты (162 мг один раз в сутки) и клопидогрела (75 мг) или прасугреля (60 мг с дальнейшей дозой 10 мг один раз в день) в первой фазе клинического исследования не увеличивалось время кровотечения, а также не угнеталась (в более выраженной степени) агрегация тромбоцитов при сравнении с использование этих антиагрегантов в монотерапии. Увеличение показателей системы свертывания крови (протромбиновое временя, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) соответствовало эффектам апиксабана при использовании в монотерапии.
• При совместном применении апиксабана (в дозе 5 мг однократно) и эноксапарина (в дозе 40 мг однократно) отмечался аддитивный эффе...