Тоцилизумаб

Режим дозирования

Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Препарат тоцилизумаб может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или базисными противовоспалительными препаратами.

Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела > 100 кг.

Фармакологическое действие

Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение системной экспозиции и минимальной концентрации отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Максимальная концентрацияувеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. Период полувыведения зависит от концентрации при ревматоидном артрите. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Соответствующей коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Показания применения препарата

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.
• Активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулез).
• Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.
• Возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.
• Комбинация с ингибиторами фактора некроза опухоли α или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.

Особые указания

С осторожностью

Склонность к аллергическим реакциям.

Беременность и лактация

Не следует применять тоцилизумаб при беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость. При принятии решения о продолжении или прерывании кормления грудью, продолжении или отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Передозировка

Доступные данные о передозировке препарата тоцилизумаб ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат тоцилизумаб в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Особые указания

Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат тоцилизумаб) наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом). Не следует начинать лечение тоцилизумабом пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия тоцилизумабом должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании тоцилизумаба у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

Осложнения дивертикулита: у пациентов с ревматоидным артритом сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении тоцилизумаба у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Туберкулез: до назначения тоцилизумаба, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита или системного ювенильного идиопатического артрита, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения тоцилизумабом.

Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом или метотрексатом, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию метотрексатом.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения тоцилизумабом все пациенты, особенно пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом или системным ювенильным идиопатическим артритом, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии тоцилизумабом.

Реакции гиперчувствительности: при инфузии тоцилизумабом наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении тоцилизумаба для внутривенного введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.

При внутривенном введении тоцилизумаба должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия тоцилизумабом, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.

Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС. В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Эффективность и безопасность тоцилизумаба в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Для всех показаний

Нейтропения: терапия тоцилизумабом ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Следует проявлять осторожность при назначении тоцилизумаба пациентам с нейтропенией, то есть при абсолютном числе нейтрофилов < 2,0×10⁹/л. При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5×10⁹/л лечение тоцилизумабом не рекомендуется.

При ревматоидном артрите следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов представлены в разделе ""Режим дозирования"".

При полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите или системном ювенильном идиопатическом артрите число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения: терапия тоцилизумабом ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии тоцилизумабом при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов < 50×10³/мкл.

При ревматоидном артрите следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе ""Режим дозирования"".

При полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите или системном ювенильном идиопатическом артритечисло тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Повышение активности печеночных трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании тоцилизумаба совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии тоцилизумабом у пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Терапия тоцилизумабом не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

При ревматоидном артрите следует мониторировать АЛТ и АСТ в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз представлены в разделе ""Режим дозирования"".

При полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите или системном ювенильном идиопатическом артрите АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).

При ревматоидном артрите следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-й или 3-й инфузии тоцилизумабом, а при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите или системном ювенильном идиопатическом артрите - в день проведения 3-й, 4-й или 5-й инфузии. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Особенности действия препарата при первом приеме или при его отмене

Исследования по изучению возможности тоцилизумаба вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, тоцилизумаб не обладает таким действием.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением системного ювенильного идиопатического артрита и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (дети до 2 лет не исследовались).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии тоцилизумабом часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Побочное действие

Инфекции: регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ: главным образом случаи перфорации ЖКТ регистрировались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции: нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением тоцилизумаба и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3 % пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между 2-й и 5-й инфузией тоцилизумаба.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1,6 % обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1 % пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Инфекции: наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела < 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами масса тела которых была ≧ 30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20,2 % пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 ч после инфузии. Нежелательные реакции у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу без развития реакции гиперчувствительности были выявлены у одного пациента с массой тела < 30 кг, получавшего 10 мг/кг тоцилизумаба, и впоследствии прекратившего лечение.

Системный ювенильный идиопатический артрит.

В основном, нежелательные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с ревматоидным артритом.

Инфекции: зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с ревматоидным артритом, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции: реакции, связанные с инфузией, у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были: сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль и другие. У < 1 % пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения.

Изменения со стороны лабораторных показателей (гематологические нарушения).

Нейтрофилы.

Ревматоидный артрит.

Снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л было отмечено у 3,4 % пациентов, которым тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, по сравнению менее чем с 0,1 % пациентов, получавших плацебо в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами. Приблизительно в половине случаев снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5×10⁹/л сообщалось у 0,3 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами.

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л отмечалось у 3,7 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Не отмечалось связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний.

Системный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л возникло у 7 % пациентов, получавших тоцилизумаб, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.

В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л зарегистрировано у 15 % пациентов, получающих тоцилизумаб.

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.

Тромбоциты.

Ревматоидный артрит.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100×10³/мкл было отмечено у 1,7 % пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≦ 50 ×10³/мкл возникло у 1 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Системный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 недель терапии снижение числа тромбоцитов ≦ 100×10³/мкл возникло у 1 % пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100×10³/мкл зарегистрировано у 3 % пациентов, получающих тоцилизумаб. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз.

Ревматоидный артрит.

Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6,2 %. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы), наблюдавшееся у взрослых пациентов с ранним ревматоидным артритом средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≧ 6 месяцев), которые ранее не получали терапию метотрексатом, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с ревматоидным артритом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или ACT в ≧ 3 раза превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 3,7 % и < 1 % пациентов соответственно.

Системный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или АСТ в ≧ 3 раза превышающее верхнюю границу нормы зарегистрировано у 5 % и 3 % пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или ACT в ≧ 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, зарегистрировано у 12 % и 4 % пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена.

Ревматоидный артрит.

При терапии тоцилизумабом наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина > 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24 % пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≧ 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) - у 15 % пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина > 1,5×ВГН-2×ВГН отмечалось у одного пациента (0,5 %), получавшего тоцилизумаб. Повышение показателя ЛПНП > 1,5×ВГН-2×ВГН отмечалось лишь у одного пациента (0,5 %), получавшего тоцилизумаб.

Системный ювенильный идиопатический артрит.

Повышение показателя общего холестерина > 1,5×ВГН-2×ВГН возникало у 1,5 % пациентов, получавших тоцилизумаб. Повышение показателя ЛПНП > 1,5×ВГН-2×ВГН возникало у 1,9 % пациентов, получавших тоцилизумаб.

Лекарственное взаимодействие

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, НПВС или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения ревматоидного артрита (таких как противомалярийные препараты (хлорхинин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57 %, то есть была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный период полувыведения тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.