Паклитаксел

Режим дозирования

В/в капельно, в течение 3 ч 1 раз в 3 нед. Раствор перед введением разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы. При раке яичников - 135-175 мг/кв. м.
При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких - 175 мг/кв. м (возможны длительные инфузии до 24 ч в дозе 135 мг/кв. м, каждые 3 нед).
При саркоме Капоши - 135 мг/кв. м или по 100 мг/кв. м в течение 3 ч 1 раз в 2 нед.
Повторный курс следует проводить при числе нейтрофилов в периферической крови более 1.5 тыс./мкл и тромбоцитов - более 100 тыс./мкл. Больным с глубокой нейтропенией (менее 500/мкл) или выраженной периферической невропатией, развившейся на фоне лечения, при проведении повторных курсов необходимо уменьшить дозу на 20%. Для профилактики развития выраженных аллергических реакций всем больным перед началом введения - 20 мг дексаметазона внутрь или в/м - за 6-12 ч, 50 мг дифенгидрамина в/в и 300 мг циметидина в/в - за 30-60 мин.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетика

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/кв. м Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/мл/ч; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл/ч и 6300 нг/мл/ч соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3 ч инфузии увеличение дозы до 175 мг/кв. м приводит к повышению этих параметров на 68 и 89%, а при 24 ч введении - на 87 и 26% соответственно. Связь с белками плазмы - 88-98%. Средний объем распределения - 198-688 л/кв. м. Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко приникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/кв. м соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/кв. м.

Показания применения препарата

Рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата).
Рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии).
Немелкоклеточный рак легкого (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).
Саркома Капоши у больных СПИДом: вторичная терапия.
Плоскоклеточный рак головы и шеи;
переходноклеточный рак мочевого пузыря;
рак пищевода,
лейкемия (лимфоцитарная, нелимфоцитарная).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), нейтропения (менее 1.5 тыс./мкл - для пациентов с солдиными опухолями, менее 1 тыс./мкл - с саркомой Капоши и у больных СПИДом), сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции (для лечения саркомы Капоши), беременность, период лактации.
С осторожностью. Тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл) печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелая ИБС, аритмии, инфаркт миокарда (в анамнезе).

Особые указания

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения). В случаях развития нарушений AV проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиоконтроль. Обладает эмбрио- и фетотоксичностью. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Паклитаксел следует вводить под наблюдением врача стационара или поликлиники, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Для введения не рекомендуется использовать инфузионные системы из поливинилхлорида. Растворы следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через инфузионные системы с внутренней поверхностью из полиэтилена, а также через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 мкм.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия).
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, атаксия, эпилептические припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, невропатия (периферическая сенсорная, двигательная, вегетативная), парестезии.
Со стороны ССС: снижение или повышение АД, брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV блокада, обморок, инфаркт миокарда, тромбоз, тромбофлебит, мерцательная артимия, суправентрикулярная тахикардия, шок, изменения на ЭКГ.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, эзофагит, мукозит, запор, обструкция и перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит, тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, асцит, печеночная энцефалопатия и гепатонекроз, в т.ч. с летальным исходом.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, зуд, сыпь, эритема, фиброз, мультиформная экссудативная эритема, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия. Со стороны органов чувств: снижение остроты зрения. Аллергические реакции: кожная сыпь, ""приливы"" крови, снижение АД, тахикардия, ангионевротический отек, бронхоспазм, генерализованная крапивница, боль в спине, озноб, анафилактический шок, анафилактические реакции, в т.ч. с летальным исходом.
Лабораторные показатели: повышение активности АСТ, ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия.
Местные реакции: боль, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте введения, флебит, шелушение кожи, воспаление и некроз подкожной клетчатки при экстравазации.
Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения, недомогание.
Передозировка. Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Лечение: симптоматическое.

Лекарственное взаимодействие

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).
Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.