Тикагрелор

• Тикагрелор принимается внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов с затруднением глотания тикагрелор в виде таблеток следует измельчить до мелкого порошка, размешать в половине стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной половиной стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Также суспензию можно вводить через назогастральный зонд. После введения суспензии следует промыть назогастральный зонд водой, чтобы доза лекарственного средства полностью попала в желудок пациента.
• Применение тикагрелора необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг и далее продолжать прием по 90 мг два раза в сутки.
• Пациентам с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен один год и более назад) не требуется нагрузочная доза тикагрелора, рекомендуемая доза для них составляет 60 мг два раза в сутки.
• Пациенты могут начать лечение тикагрелором в дозе 60 мг два раза в сутки через один год после инфаркта миокарда вне зависимости от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в лечении.
• Пациенты, которые принимают тикагрелор, должны постоянно каждый день принимать ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (от 75 мг до 150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.
• Необходимо избегать перерывов в лечении тикагрелором. Пациент, который пропустил прием тикагрелора, должен принять следующую дозу в намеченное время.
• Перед началом применения тикагрелор (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) пациенты должны прекратить текущее антиагрегантное лечение. При переводе пациентов на тикагрелор первую дозу необходимо назначить в течение суток после приема последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.
• Рекомендуется проводить лечение тикагрелором в течение одного года, за исключением случаев клинической необходимости в досрочной отмене лекарственного препарата. После одного года лечения пациенты, которые принимали тикагрелор в дозе 90 мг два раза в сутки, могут быть переведены на прием лекарственного препарата в дозе 60 мг два раза в сутки без перерыва в лечении. Опыт применения тикагрелора свыше трех лет у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует. У пациентов с острым коронарным синдромом досрочная отмена любого антиагрегантного лечения, включая тикагрелором, может повысить риск инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти в результате основного заболевания. Следует избегать преждевременного прекращения приема тикагрелора.
• Безопасность и эффективность тикагрелора у детей до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.
• У пожилых пациентов не требуется коррекции дозы тикагрелора.
• Не требуется корректировать дозу тикагрелора у пациентов с почечной недостаточностью. Нет информации об использовании тикагрелора у пациентов на гемодиализе, поэтому его применение у этих пациентов не рекомендуется.
• Не требуется корректировать дозу тикагрелора у пациентов с легкой и средней печеночной недостаточностью. Информация о лечении пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому его применение у этих пациентов противопоказано.
• При назначении тикагрелора у больных с повышенным риском развития кровотечений необходимо оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических событий и риска развития кровотечений.
• При наличии клинических показаний тикагрелор должен применяться с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно проведенной операцией, недавно полученной травмой, нарушениями свертываемости крови, недавним или активным желудочно-кишечным кровотечением), совместным использованием лекарственных средств, которые могут увеличить риск развития кровотечения (например, пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты, фибринолитики, принимаемые в течение суток до приема препарата тикагрелор)....

• Тикагрелор является представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, избирательным и обратимым антагонистом P2Y12 рецепторов прямого действия. Тикагрелор предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата, но взаимодействие лекарственного препарата с P2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов, индуцированную аденозиндифосфатом. Так как тромбоциты принимают участие в развитии или/и инициировании тромботических осложнений атеросклероза, то было установлено, что угнетение функции тромбоцитов снижает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход. Также тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, который заключается в увеличении локальных концентраций эндогенного аденозина путем угнетения эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Аденозин образуется локально в местах повреждения тканей и гипоксии путем выделения из аденозиндифосфата и аденозинтрифосфата. Тикагрелор ингибирует эндогенный равновесный нуклеозидный транспортер 1 типа (ENT-1) и пролонгирует период полувыведения аденозина, увеличивая тем самым его локальное внеклеточное содержание, усиливая местный аденозиновый ответ. Тикагрелор не метаболизируется до аденозина и не имеет клинически значимого прямого воздействия на аденозиновые рецепторы (A1, A2A, A3, A3B). Аденозин обладает следующими эффектами: вазодилатация, кардиопротекция, угнетение агрегации тромбоцитов, модуляция воспаления, возникновение одышки, которые могут оказывать влияние на клинический профиль тикагрелора. Установлено, что у пациентов с острым коронарным синдромом и у здоровых добровольцев тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови), вазодилатацию (оцениваемую как повышение коронарного кровотока у здоровых добровольцев
• головную боль), одышку. Однако, связь повышенного локального содержания аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и летальности) не доказана.
• У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца при использовании ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает действовать быстро. Это подтверждено результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов: через полчаса после применения нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов составляет приблизительно 41 %, максимальное значение ингибирования агрегации тромбоцитов 89 % достигается через 2 — 4 часа после приема лекарственного препарата и сохраняется в течение 2 — 8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ингибирования агрегации тромбоцитов более 70 % достигается через 2 часа после приема лекарственного средства. При планировании аортокоронарного шунтирования риск кровотечений увеличивается, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до проведения операции. Переход с клопидогрела (75 мг один раз в сутки) на тикагрелор (90 мг два раза в сутки) ведет к повышению абсолютного значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 26,4 %, а изменение лечения с тикагрелора на клопидогрел ведет к снижению абсолютного значения ингибирования агрегации тромбоцитов на 24,5 %. Можно менять лечение с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического действия.
• В исследованиях эффект тикагрелора проявлялся рано и поддерживался на постоянном уровне в течение одного года, что приводило к снижению абсолютного и относительного риска в течение года. Тикагрелор снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность инфаркта, инсульта, сердечно-сосудистых смертей) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Эффективность тикагрелора показана у различных подгрупп пациентов, независимо от пола, массы тела, наличия в анамнезе транзиторной ишемической атаки, с...

Совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов, которые имеют инфаркт миокарда в анамнезе (один год назад и более) и высокий риск развития атеротромботического осложнения; совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), в том числе пациенты, которые получали лекарственное лечение, были подвергнуты аортокоронарному шунтированию или чрескожному коронарному вмешательству.

• Гиперчувствительность (в том числе к вспомогательным компонентам лекарственного препарата)
• активное патологическое кровотечение
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе
• тяжелая печеночная недостаточность
• совместное использование с мощными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, атазанавир)
• совместное использование с высокой поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг)
• период лактации
• беременность
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).

Ограничения к применению

Предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно проведенной операцией, недавно полученной травмой, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением, нарушениями свертываемости крови); повышенный риск развития брадикардии (например, пациенты с с атриовентрикулярной блокадой II или III степени, синдромом слабости синусового узла без кардиостимулятора, обмороком, который связан с брадикардией); бронхиальная астма (в том числе в анамнезе); хроническая обструктивная болезнь легких (в том числе в анамнезе); возраст от 75 лет и старше; умеренная или тяжелая почечная недостаточность; гиперурикемия; подагрический артрит; инфаркт миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом при продолжительности более одного года; нарушение функционального состояния печени средней степени тяжести; совместное использование с лекарственными препаратами, которые увеличивают риск развития кровотечений (включая нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, пероральные антикоагулянты, фибринолитики) в течение суток до приема тикагрелора; совместное использование с лекарственными средствами, которые вызывают брадикардию; совместное использование с антагонистами рецепторов к ангиотензину; совместное использование с дигоксином или мощными ингибиторами гликопротеина P (например, хинидин, верапамил); совместное использование с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, сертралин, пароксетин, циталопрам); совместное использование с лекарственными препаратами, которые оказывают влияние на гемостаз; совместное использование с умеренными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4.

Применение при беременности и кормлении грудью

Использование тикагрелора противопоказано при беременности и кормлении грудью. В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорожденного и его массы тела, замедление роста. Данные о использовании тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения тикагрелора. Доступные токсикологические и фармакодинамические данные у животных показали, что тикагрелор и его активный метаболит (AR-C124910XX) выделяются с грудным молоком. Не может быть исключен риск для ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене тикагрелора необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери. Тикагрелор не оказывал воздействия на фертильность самцов и самок животных.

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе до 900 мг. В исследовании с повышением дозы тикагрелора отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были желудочковые паузы и одышка. При передозировке тикагрелором рекомендуется контроль, направленный на выявление данных нежелательных явлений, а также проведение мониторирования электрокардиограммы. При передозировке тикагрелором необходимо проведение симптоматического лечения в соответствии с локальными стандартами. В связи с угнетением тромбоцитов повышение длительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки тикагрелором, поэтому при развитии кровотечения следует проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Тикагрелор не выводится при гемодиализе, антидот не известен.

• Нервная система, психика и органы чувств: спутанность сознания, головокружение, обморок, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, тревожность, бессонница, беспокойство, ишемический инсульт, тремор, кровоизлияние в глаз (включая конъюнктивальное, ретинальное, внутриглазное кровоизлияние), вертиго, кровоизлияние в ухо.
• Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: артериальная гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия, брадикардия, боль в груди, нарушения ритма сердца (включая фибрилляцию предсердий, желудочковую экстрасистолию), нарушение проводимости сердца (включая атриовентрикулярную блокаду II степени), периферические отеки, кровотечение, которое связано с заболеванием крови (включая склонность к образованию кровоподтеков, повышенную тенденцию к образованию синяков, спонтанную гематому, геморрагический диатез), тромбоцитопения, тромбоцитоз, коагулопатия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоэмболия легочной артерии, гемоконцентрация, повышение гематокрита, снижение гемоглобина.
• Пищеварительная система: желудочно-кишечное кровотечение (включая кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка), диарея, тошнота, диспепсия, запор, ретроперитонеальное кровотечение, гастрит (включая эрозивный), боль в эпигастрии, язва желудка, панкреатит, увеличение концентрации билирубина в крови.
• Дыхательная система: одышка, кровотечение из органов дыхательной системы (включая эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье), афония, дисфония, кашель, астма, бронхоспазм.
• Опорно-двигательная система: кровоизлияние в мышцы, мышечные кровотечения, гемартроз, артралгия, миалгия.
• Мочеполовая система: повышение концентрации креатинина в крови, периферические отеки, острая почечная недостаточность, кровотечение из мочевыводящих путей (включая гематурию, геморрагический цистит), кровотечение из половых путей (включая вагинальное кровотечение, гематоспермию, постменопаузальное кровотечение).
• Кожные покровы, слизистые оболочки и подкожные ткани: подкожная или кожная геморрагия (включая экхимоз, кожную геморрагию, петехию), кожный зуд, кожная сыпь.
• Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, крапивницу, дерматит.
• Метаболизм и питание: гиперурикемия, подагра, подагрический артрит.
• Прочие: кровотечение после проведения манипуляций, кровотечение из опухоли (включая кровотечение из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) толстой кишки), травматические кровотечения (включая ушиб, травматическую гематому), астения, недомогание.

• При совместном использовании тикагрелора и кетоконазола (мощный ингибитор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно в 2,4 и 7,3 раза. Максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) снижается соответственно на 89 % и 56 %. Другие мощные ингибиторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (нефазодон, кларитромицин, атазанавир, ритонавир) будут оказывать такой же эффект, поэтому противопоказано совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента цитохрома P450 CYP3A4.
• При совместном использовании тикагрелора и дилтиазема (умеренный ингибитор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно на 69 % и в 2,7 раза
• максимальная концентрация активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) снижается на 38 %, а площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время не изменяется. Тикагрелор не влияет на сывороточные концентрации дилтиазема при совместном применении. Другие умеренные ингибиторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, эритромицин, апрепитант, ампренавир, флуконазол) можно назначать совместно с тикагрелором.
• При совместном использовании тикагрелора и 600 мг циклоспорина (ингибитор гликопротеина P и изофермента цитохрома P450 CYP3A4) увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно в 2,3 и 2,8 раза. При этом отмечается увеличение площади под фармакокинетической кривой концентрация — время активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) на 32 % и снижение его максимальной концентрации на 15 %. Тикагрелор не воздействует на плазменную концентрацию циклоспорина при совместном применении.
• При совместном использовании тикагрелора и рифампицина (индуктор изофермента цитохрома P450 CYP3A4) снижается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время тикагрелора соответственно на 73 % и 86 %. При этом максимальная концентрация активного метаболита тикагрелора (AR-C124910XX) не изменяется, а его площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время снижается на 46 %. Другие индукторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора при совместном применении с тикагрелором. Мощные индукторы изофермента цитохрома P450 CYP3A4 могут снижать экспозицию и эффективность тикагрелора при совместном применении.
• По результатам фармакологических исследований взаимодействия, совместное использование тикагрелора и эноксапарина, гепарина, ацетилсалициловой кислоты, десмопрессина не оказывает влияния на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита (AR-C124910XX) и аденозиндифосфат-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению данных лекарственных средств, которые оказывают влияние на гемостаз, они должны применяться с осторожностью совместно с тикагрелором.
• Нет данных о совместном использовании тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, хинидин, верапамил), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если необходимо их одновременное использование, то оно должно проводиться с осторожностью.
• При совместном использовании тикагрелора и симвастатина (метаболизируется при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4) возрастает максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время симвастатина соответственно на 81 % и 56 %, увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время симвастатиновой кислоты соответственно на 64 % и 52 %, а в некоторых случаях данные показатели возрастают в 2 — 3 раза. Совместное использование тикагрелора и симвастатина в дозе выше 40 мг...