Арипипразол

• Внутрь, независимо от приема пищи, 1 раз в день. Шизофрения: начальная доза 10-15 мг/сут, поддерживающая доза - 15 мг/сут В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.
• Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве: начальная доза 15-30 мг/сут. При необходимости коррекцию дозы проводят с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при маниакальных эпизодах при приеме в течение 3-12 нед. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.
• Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет, а также при ХПН и печеночной недостаточностью (класс А, В и С по классификации Чайлда-Пьюга) не требуется.

Нейролептик. Предположительно терапевтическое действие арипипразола при шизофрении обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2 дофаминовых и 5НТ1а серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5НТ2 серотониновых рецепторов. Арипипразол обладает высоким сродством in vitro к D2 и D3 дофаминовым рецепторам, 5НТ1а и 5НТ2а серотониновым рецепторам и умеренным сродством к D4 дофаминовым, 5НТ2с и 5НТ7 серотониновым, альфа 1-адренорецепторам и H1 гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренным сродством к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Арипипразол в экспериментах на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Взаимодействием не только с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами объясняются некоторые клинические эффекты арипипразола.

Фармакокинетика

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, TCmax - 3-5 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь - 87%. Прием пищи не влияет на биодоступность арипипразола. TCss - через 14 дней. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Интенсивно распределяется в тканях, кажущийся объем распределения - 4.9 л/кг. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит с участием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование - с участием CYP3A4. AUC в равновесном состоянии дегидроарипипразола - 39% от AUC арипипразола в плазме. Незначительно подвергается пресистемному метаболизму. Метаболизируется в печени путем дегидрирования, гидроксилирования и N-дезалкилирования. T 1/2 арипипразола - около 75 ч. Главный метаболит - дегидроарипипразол, обладающий таким же сродством к D2 дофаминовым рецепторам, как и арипипразол. Общий клиренс арипипразола - 0.7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью. Кумуляция препарата при многократном приеме предсказуема. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола. 27% и 60% выводится с мочой и калом соответственно (менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом).

Острый приступ шизофрении, а также для поддерживающей терапии.
Острые маниакальные эпизоды биполярного расстройства I типа и для поддерживающей терапии у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод.

• Гиперчувствительность, возраст до 18 лет, период лактации.
• С осторожностью. Заболевания ССС (ИБС, перенесенный инфаркт миокарда, ХСН, нарушения проводимости), цереброваскулярные заболевания, состояния, предрасполагающие к снижению АД (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных ЛС) - риск развития ортостатической гипотензии
• эпилепсия, заболевания, при которых возможно развитие судорог
• риск развития гипертермии (интенсивные физические нагрузки, перегревание, прием антихолинергических ЛС, дегидратация), аспирационной пневмонии (риск нарушения моторной функции пищевода и аспирации)
• ожирение, сахарный диабет в анамнезе, беременность.

• Cклонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для психозов, поэтому лечение препаратом должно сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Препарат должен выписываться в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента (снижение риска умышленной передозировки).
• Риск развития поздней дискинезии повышается с длительностью терапии нейролептиками, поэтому при появлении во время лечения симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу или отменить препарат. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.
• При лечении нейролептиками возможно развитие угрожающего жизни злокачественного нейролептического синдрома (гиперпирексия, мышечная ригидность, нарушения психики и нестабильность вегетативной нервной системы, в т.ч. нестабильность пульса и АД, тахикардия, потливость и аритмии). Кроме того, иногда возможно повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов злокачественного нейролептического синдрома или необъяснимой лихорадки препарат должен быть отменен. Гипергликемия (в некоторых случаях выраженная, с кетоацидозом), которая может привести к гиперосмолярной коме и, даже смерти, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и гипергликемией остается неясной, больным, у которых диагностирован сахарный диабет, должно регулярно проводиться определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациентам с факторами риска сахарного диабета (ожирение, наличие сахарного диабета в семейном анамнезе) при приеме атипичных нейролептиков должно проводиться определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный контроль симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат может приниматься во время беременности в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
• Арипипразол проникает в молоко крыс. Данных о проникновении арипипразола в женское молоко нет. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.
• В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Частота: очень редко (менее 0.01%), редко (более 0.01% и менее 0.1%), нечасто (более 0.1% и менее 1%), часто (более 1% и менее 10%), очень часто (более 10%)
• Со стороны ССС: очень редко - обморок
• редко - вазовагальный синдром, расширение границ сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга
• нечасто - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, СН, AV блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия
• часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия.
• Со стороны пищеварительной системы: очень редко - повышение активности АЛТ и АCT
• редко - эзофагит, кровотечение из десен, глоссит, мелена, кишечное кровотечение, язва 12-перстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение размеров печени, панкреатит, прободение кишечника
• нечасто - повышение активности OA? повышение аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки полости рта, холелитиаз, отрыжка, язва желудка
• часто - диспепсия, рвота, запор
• очень часто - тошнота, анорексия.
• Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко - повышение активности КФК, рабдомиолиз, тендинит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия
• нечасто - оссалгия, артралгия, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы мышц, бурсит
• часто - миалгия, судороги мышц. Со стороны нервной системы: редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, гипорефлексия, навязчивые мысли, злокачественный нейролептический синдром
• нечасто - дистония, мышечные подергивания, снижение концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, понижение/снижение либидо, панические реакции, апатия, дискинезия, снижение памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром ""беспокойных ног"" (акатизия), миоклонус, подавленное настроение, гиперрефлексия, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции
• часто - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, мания, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром ""зубчатого колеса"")
• очень часто - бессонница, сонливость, акатизия. Со стороны дыхательной системы: редко - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки полости носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ
• нечасто - бронхоспазм, носовое кровотечение, икота, ларингит
• часто - одышка, пневмония.
• Со стороны кожных покровов: редко - макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница
• нечасто - акне, везикулобулезная сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея
• часто - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, изъязвления кожи.
• Со стороны органов чувств: редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, внутриглазное кровоизлияние, фотофобия
• нечасто - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит
• часто - конъюнктивит, боль в ушах.
• Со стороны мочеполовой системы: редко - боль в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение наружных половых органов, глюкозурия, гинекомастия, нефролитиаз, болезненная эрекция
• нечасто - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, прежде...

Не выявлено значимого влияния Нг-блокатора гистаминовых рецепторов фамотидина, вызывающего мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на фармакокинетику арипипразола. Мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) могут снижать клиренс арипипразола при приеме внутрь на 52% и 38% соответственно (рекомендуется снижение дозы арипипразола). Мощный индуктор CYP3A4 (карбамазепин) снижает на 68% и 73% Сmax и AUC арипипразола соответственно, и на 69% и 71% Сmax и AUC его активного метаболита дегидроарипипразола соответственно. Можно ожидать аналогичное действие и др. индукторов CYP3A4 и CYP2D6.