Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся избыточным ростом (гигантизмом) на ранних этапах развития

Определение и общие сведения

Синдром Беквита-Видемана

Генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерно быстрым ростом, предрасположенностью к опухолям и врожденными пороками развития.

Распространенность: 1 - 5 / 10 000, наследование аутосомно-доминантное или возникает спорадически (85% случаев)

Этиология и патогенез

Синдром Беквита-Видемана вызывается различными эпигенетическими и / или генетическими изменениями, которые приводят к дисрегуляции импринтированных генов на хромосоме 11p15.5.

Клинические проявления

Пациенты демонстрируют ускоренный рост во второй половине беременности и в первые несколько лет жизни. Показатели роста взрослых пациентов обычно в пределах нормы. Аномальный рост может также проявляться в виде гемигиперплазии и/или макроглоссии (что приводит к трудностям при кормлении, затруднениям речи и нечасто к апноэ во сне). Гипогликемия наблюдается у 30-50% новорожденных. В дополнение к макросомии, макроглоссии, гемигиперплазии и гипогликемии характерными симптомами могут быть: омфалоцеле/​пупочная грыжа/диастаз прямой мышцы живота, эмбриональная опухоль, передняя складка ушной раковины и задняя спиральная ямка, пламенеющий невус или другие сосудистые аномалии, висцеромегалия с участием органов брюшной полости, эмбриональная адренокортикальная цитомегалия (патогномоничный признак), аномалии почек и редко расщепление неба. Пороки сердца обнаруживаются в 9-34% случаев патологии, около половины из них составляет спонтанно разрешающаяся кардиомегалия. Кардиомиопатия встречается редко. Пациенты предрасположены к развитию эмбриональных злокачественных новообразований, главным образом, в первые 8 лет жизни с оценкой риска порядка 7,5% (диапазон 4-21%).

Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся избыточным ростом (гигантизмом) на ранних этапах развития: Диагностика

Диагностические признаки включают макроглоссию, макросомию и грыжу пупочного канатика.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальные диагнозы включают синдромы Симпсона-Голаби-Беммеля, Костелло, Перлмана и Сотоса, а также мукополисахаридоз VI типа.

Синдромы врожденных аномалий, проявляющихся избыточным ростом (гигантизмом) на ранних этапах развития: Лечение

У новорожденного может возникнуть обструкция дыхательных путей. Попытки вентиляции при помощи дыхательного мешка через маску малоэффективны. Для облегчения самостоятельного дыхания ребенка кладут на бок. Можно использовать ротовой воздуховод (важно правильно подобрать размер). Поскольку интубация трахеи обычно затруднена, в экстренных случаях производят коникотомию.

Прогноз

При тяжелом варианте патологии пациенты подвержены риску ранней смерти из-за осложнений, возникающих вследствие гипогликемии, преждевременных родов, кардиомиопатии, макроглоссии или развитию опухоли. У пациентов, переживших детство, прогноз в целом хороший.

Прочее

Синдром Сотоса (церебральный гигантизм)

Синдром Сотоса является редким мультисистемным генетическим заболеванием, характеризуется типичной внешностью, чрезмерно быстрым ростом тела в раннем периоде жизни, макроцефалией и умственной отсталостью разной степени выраженности.

Изолированная гемигиперплазия

Синонимы: гемикорпоральная гипертрофия, изолированная гемигипертрофия

Изолированная гемигиперплазия - это редкий синдром чрезмерного роста, характеризующийся асимметричной локальной гипертрофией тела, затрагивающей по крайней мере одну конечность и сочетающийся с повышенным риском развития эмбриональных опухолей, главным образом нефробластомы и гепатобластомы.

Синдром Перлмана

Синонимы: нефробластоматоз-фетальный асцит-макросомия-опухоль Вильмса

Определение и общие сведения

Синдром Перлмана характеризуется главным образом полигидрамниозом, макросомией новорожденных, двусторонними почечными опухолями (гамартомами с нефробластоматозом или без него), гипертрофией островков Лангерганса и лицевым дисморфизмом.

До сих пор в литературе сообщалось о 30 пациентах с синдромом Перлмана. Представляется, что синдром Перлмана наследуется аутосомно-рецессивным способом.

Клинические проявления

Характерный лицевой дисморфизм включает в себя высокую линию волос головы спереди, низкую переносицу, гипотоничный внешний вид с открытым ртом, выступающая вывернутая верхняя губа и умеренная микрогнатия. Агенез мозолистого тела, гемангиомы сосудистого сплетения, расщепление неба, декстрапозиция сердца, прерывистая дуга аорты, диафрагмальная грыжа, висцеромагалия (включая нефромегалию, гепатомегалию, кардиомегалию, гиперплазия тимуса), фиброз печени с порто-портальным мостиком, абдоминальная мышечная гипоплазия, атрезия дистальной подвздошной кишки и крипторхизм - также были описаны у некоторых пациентов и, возможно, являются компонентом синдрома Перлмана. Гиперинсулинизм, по-видимому, является важной особенностью этого заболевания и может быть причиной смерти пациентов.

Диагностика

Пренатальная диагностика может быть ориентирована на проведение УЗИ, обнаржуние макроглоссии и почечных аномалий (кисты или гипертрофия).

Дифференциальный диагноз

Основными дифференциальными диагнозами являются синдромы Беквита-Видемана и Симпсона-Голаби-Бемеля: мутации гена GPC3 были исключены как причина синдрома Перлмана, генетические или эпигенетические изменения в области 11p15 никогда не обнаруживались у пациентов с синдромом Перлмана, несмотря на сильное фенотипическое сходство между двумя синдромами.

Лечение

Лечение поддерживающее и должно быть многопрофильным.

Прогноз

Прогноз синдрома Перлмана неудовлетворительный с высокой смертностью, особенно в неонатальном периоде из-за развития сепсиса или прогрессирующей респираторной недостаточности. Среди младенцев, выживших за пределами неонатального периода, две трети обнаруживают опухоль Вильмса и большинство из них имели некоторую степень задержки развития. Тем не менее, одна девочка, как сообщается, была жива в возрасте 9 лет и показала нормальное психомоторное развитие.

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля

Определение и общие сведения

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля представляет собой редкий синдром X-сцепленных множественных врожденных аномалий, характеризующийся пре- и постнатальным гигантизмом, характерными черепно-лицевыми особенностями, разнообразными врожденными аномалиями, органомегалией и повышенным риском развития опухолей.

Распространенность неизвестна. До настоящего времени было зарегистрировано около 250 случаев синдрома Симпсона-Голаби-Бемеля.

Этиология и патогенез

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля возникает из-за мутаций с потерей функции в гене GPC3 (Xq26), кодирующим Glypican-3 (GPC3) - протеогликан сульфата гепарина на поверхности клетки, который действует как отрицательный регулятор сигнального пути Hedgehog. Мутации в гене GPC3 приводят к гиперактивации сигнального пути Hedgehog, что в конечном итоге приводит к гигантизму и малигнизации. Дупликация гена GPC4 была также идентифицирована в одном случае заболевания.

Клинические проявления

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля имеет широкую клиническую картину с различной степенью тяжести. Характеризуется пре- и постнатальным гигантизмом с макросомией, характерными черепно-лицевыми особенностями (макроцефалия с грубыми чертами лица, макроглоссия, гипертелоризм, зубочелюстная недостаточность, небные аномалии), добавочные соски, врожденные пороки сердца и аритмия, сегментные дефекты позвонков, висцеромегалия (почечная дисплазия/нефромегалия, спленомегалия и гепатомегалия), диафрагмальная грыжа, диастаз прямой мышцы живота/пупочная грыжа, аномалии конечностей (полидактилия/брахидактилия, кожная синдактилия, гипоплазия ногтей) и участие крипторхизм, гипоспадия. Вовлечение центральной нервной системы включает в себя различную степень умственной неполноценности, задержки двигательного и речевого развития. Пациенты с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля подвергаются повышенному риску возникновения эмбриональных опухолей (опухоль Вильмса), гепатобластома, надпочечниковая нейробластома, гонадобластома, гепатоцеллюлярная карцинома). Также была описана летальная форма синдрома, известная как синдром Симпсона-Голаби-Бемеля 2-го типа, характеризующаяся развитием водянки плода.

Синдром Протея

Синонимы: парциальный гигантизм-невус-гемигипертрофия-макроцефалия синдром

Определение и общие сведения

Синдром Протея - очень редкое и комплексное гамартаматозное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гипертрофией скелета, кожи, жировой ткани и центральной нервной систем.

До настоящего времени было зарегистрировано около 120 случаев синдрома Протея. Предполагается, что распространенность составляет менее 1/1 000 000 живорождений.

Этиология и патогенез

Кузальные мутации при синдроме Протея идентифицированы в двух компонентах сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы-AKT: гена PTEN, которые делают синдром Протея частью синдрома опухоли PTEN гамартома и гена AKT1. Мутация гена AKT1 представляет собой случай соматического мозаицизма, который, происходит в 1-47% случаев. Мутации PTEN затрагивают последовательнсть ДНК, а также присутствуют также в виде соматического мозаицизма.

Клинические проявления

Новорожденные обычно нормальны при рождении. Манифестация синдрома Протея обычно происходит в 6-18 месяцев асимметричным увеличением главным образом рук и ног. Макродактилия является наиболее распространенным симптомом синдрома Протея, наряду с гемигипертрофией. Гипертрофия скелета может быть выраженной и быстро прогрессирующей с развитием причудливых, уродующих, нерегулярных кальцинированных разрастаний трубчатых костей конечностей, черепа и тел позвонков. Церебриформные соединительнотканные невусы могут возникать на любом участке тела и обычно развиваются позже в детстве. Сосудистые мальформации и линейные эпидермальные невусы наблюдаются в первые месяцы жизни и в целом стабилизируются со временем. В младенчестве отмечаются нарушения жировой ткани и сосудистые мальформации. Неврологические проявления включают интеллектуальный дефицит, тромбоз синуса и внутричерепные поражения. Осложнения синдрома Протея включают гемимегалэнцефалию, буллезную болезнь легких, легочную эмболию и тромбоз глубоких вен. Сообщалось о случаях в основном доброкачественных опухолей, редко злокачественных, таких как как папиллярная аденокарцинома яичка, менингиома и цистаденома яичников.

Диагностика

Диагноз синдрома Протея базируется на выполнении клинических критериев. Основные критерии - мозаичное распределение поражений, спорадическое возникновение, прогрессивное течение, должны сопровождаться наличием церебриформных соединительнотканных невусов (категория А) или с 2-мя критериями категории B (асимметричный непропорциональный рост, линейный эпидермальный невус, специфические опухоли до 2-го десятилетия жизни) или 3-мя признаками категории С (сосудистые мальформации, нарушения жировой ткани, характерный фенотип лица). Если критерии не соблюдаются, пациенту может быть поставлен диагноз с протеоподобного синдрома. Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз синдрома Протея.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз синдрома Протея включает синдром Клиппеля-Треноне-Вебера, гемигипертрофию, болезнь Оллье, макродактилию, синдром Маффуччи, синдром CLOVES, нейрофиброматоз тип 1 и другие синдрома опухоли PTEN гамартома.

Лечение

Лечение синдрома Протея требует многодисциплинарного подхода. Вмешательствами, используемыми для контроля над гипертрофией трубчатых костей, являются эпифизиостаз, эпифизидезис и в крайних случаях ампутация. Очень важна физическая и профессиональная терапия. Может потребоваться специальная ортопедия или обувь. Повреждения кожи следует удалять хирургическим путем только, если подозревается злокачественность или если присутствует значительная деформация и/или боль. Если развивается легочная эмболия и тромбоз глубоких вен, следует незамедлительно следовать начать прием антикоагулянтов. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие опухолей. Психосоциальное консультирование может быть полезным для пациентов и их семей. Также рекомендуется ежегодный физикальный осмотр и рентгенография.

Прогноз

Прогноз синдрома Протея зависит от тяжести осложнений.

Гигантизм стоп у детей

Клиническая картина

В зависимости от вида деформации выделено пять вариантов гигантизма стоп у детей: гигантизм всей стопы, внутреннего, среднего, наружного её отделов и макродактилия.

Лечение

Лечение деформаций нижних конечностей у больных гигантизмом - крайне сложная и мало разработанная проблема.

а) Консервативное лечение

Консервативное лечение врождённого гигантизма стоп у детей неэффективно.

б) Хирургическое лечение

Используют различные способы в зависимости от вида деформации. Оптимальный возраст для операции - 6 мес.

При тотальном увеличении всей стопы у детей младшего возраста показаны следующие вмешательства: эпифизиодез ростковых зон плюсневых костей в сочетании с их периостэктомией и иссечением межкостных мышц для устранения мягкотканых препятствий к сужению поперечного свода стопы. Сближенные в результате лучи фиксируют сухожильным аутотрансплантатом, выкроенным из длинных разгибателей II-III пальцев, который огибает плюсневые кости в виде восьмёрки, и прочно фиксируют капроновой нитью.

При тотальном увеличении всей стопы, когда она достигает обезображивающего размера, показана вынужденная экзартикуляция одного-двух наиболее увеличенных средних лучей с клиновидной резекцией костей предплюсны. Фиксацию осуществляют путём остеосинтеза аутотрансплантатом, внедрённым в соседние плюсневые кости, и спицами Киршнера. Производят эпифизиодез оставшихся плюсневых костей и фаланг пальцев, дефатизацию и кожную пластику.

При изолированном увеличении одного или нескольких лучей внутреннего, среднего или наружного отделов выполняют многоэтапные операции. Первым этапом производят экзартикуляцию одного из наиболее увеличенных лучей с клиновидной резекцией костей стопы на уровне среднего отдела. Вторым и последующим этапами выступают укорачивающие моделирующие резекции фаланг пальцев и плюсневых костей, направленные на уменьшение продольного размера стопы, а также продольные резекции фаланг пальцев и плюсневых костей, направленные на уменьшение поперечного размера стопы.

Источники (ссылки)

Педиатрия [Электронный ресурс] / Под ред. А.А. Баранова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970410851.html

http://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)

1. American Academy of Pediatrics and The American College of Obstetricians and Gynecologists. Guidelines for Perinatal Care. Chicago, IL, 1992.

2. Fanaroff M., Martin R. J. Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Newborn. St. Louis: Mosby-Year Book, 1992.

3. Fletcher M. A., MacDonald M. G. Atlas of Procedures in Neonatology. Philadelphia: Lippincott, 1993.

4. Jones K. L. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformations. Philadelphia: Saunders, 1988.

5. Taeusch H. W., Ballard R. A., Avery M. E. Schaeffer and Avery's Diseases of the Newborn. Philadelphia: Saunders, 1991.