Несахарный диабет

Определение и общие сведения ( в т.ч. эпидемиология)

Несахарный диабет

Синонимы: гипоталамический несахарный диабет, гипофизарный несахарный диабет, нейрогипофизарный несахарный диабет, несахарное мочеизнурение

Несахарный диабет - заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект секреции или действия вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

Диагностические критерии несахарного диабета: количество мочи > 30 мл/кг/сут, осмоляльность < 300 мосмоль/кг, удельный вес < 1,010. Гипотоническая полиурия может быть обусловлена: дефицитом АДГ (центральный несахарный диабет), резистентностью почек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет), чрезмерным потреблением воды (нервная полидипсия).

Центральный несахарный диабет

Синонимы: нейрогенный несахарный диабет

Центральный несахарный диабет представляет собой гипоталамо-гипофизарное заболевание, характеризующееся полиурией и полидипсией из-за дефицита вазопрессина. Центральный несахарный диабет может быть наследственным или приобретенным.

Центральный несахарный диабет - редкое заболевание, распространенность по оценкам составляет 1/25 000.

Центральный несахарный диабет (нейрогенный несахарный диабет) — это синдром гипотонической полиурии, возникающей вследствие недостаточной для концентрирования мочи секреции АДГ. Основные признаки:

1. Чрезмерно разведенная моча (несмотря на наличие мощных осмотических и неосмотических стимулов секреции АДГ).

2. Отсутствие болезни почек.

3. Пониженный уровень АДГ.

4. Повышение осмоляльности мочи после лечения препаратами АДГ.

Этиология и патогенез

Приобретенный центральный несахарный диабет, особенно у детей и молодых людей, вызван разрушением или дегенерацией нейронов, которое происходят в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Известные причины этих поражений включают в себя герминому, краниофарингиому, гистиоцитоз клеток Лангерганса, саркоидоз, местные воспалительные, аутоиммунные или сосудистые заболевания,травмы в результате хирургических операций или несчастного случая. Черепно-мозговые мальформации являются еще одной возможной причиной центрального несахарного диабета. От 20 до 50% случаев патологии считаются идиопатическими. Аутоиммунитет также может играть роль в патогенезе центрального несахарного диабета. Генетические дефекты в синтезе вазопрессина, наследуемые как аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные или Х-сцепленные рецессивные признаки, являются основной причиной менее 10% случаев центрального несахарного диабета.

Патогенез

Полиурия возникает, когда секреция АДГ становится недостаточной для обеспечения концентрационной способности почек, т. е. снижается более чем на 75%. Гиперосмоляльность плазмы, обусловленная полиурией, компенсируется полидипсией. Независимо от тяжести полиурии полидипсия поддерживает осмоляльность плазмы на уровне, лишь слегка превышающем нормальный. Нарушение механизма жажды или ограничение потребления жидкости являются причинами гиперосмоляльности плазмы и гипернатриемии у больного несахарным диабетом. Центральный несахарный диабет после хирургического или травматического повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза бывает преходящим, стойким или имеет трехфазный характер. Преходящий посттравматический несахарный диабет обычно начинается остро, в пределах 24 ч после повреждения и проходит через несколько дней. Стойкий посттравматический несахарный диабет также развивается быстро, но не исчезает со временем. Трехфазное развитие посттравматического несахарного диабета характеризуется быстрым возникновением гипоосмолярной полиурии, продолжающейся 4—5 сут; затем в течение 5—7 сут объем мочи уменьшается и ее осмоляльность возрастает, но впоследствии наступает фаза постоянной полиурии.

Клинические проявления

Идиопатический центральный несахарный диабет может манифестировать в любом возрасте, но чаще всего у 10-20-летних. При семейной форме начало заболевания может быть уже в неонатальном периоде. Симптомами, характерными для центрального несахарного диабета являются полиурия и полидипсия, обычно сопровождаемые потерей веса. Распространена ноктурия, а у детей часто наблюдается энурез. Полиурия характеризуется большим объемом мочи, превышающим 150 мл/кг/сутки при рождении, 100-110 мл/кнг/сут до достижения возраста 2 лет и 40-50 мл/кг/сут у детей старшего возраста и взрослых. Больные пьют очень много и обычно предпочитают холодные напитки. Если потребление жидкости ограничивают, то осмоляльность плазмы быстро возрастает и появляются симптомы повреждений ЦНС (раздражительность, заторможенность, атаксия, гипертермия и кома). У детей дополнительные симптомы центрального несахарного диабета яаляется сонливость, раздражительность, замедление роста, потеря веса, лихорадка, рвота или диарея. При вторичном центральном несахарном диабете могут отмечаться другие симптомы, вызванные вторичной причиной.

Несахарный диабет: Диагностика

Диагностика центрального несахарного диабета основана на выявлении гиперосмоляльности плазмы (> 300 ммоль/л), сопутствующей гипосмоляльности мочи (<300 ммоль /л или соотношением осмоляльности мочи/плазмы <1) и полиурией. Тест на ограничение потребления жидкости и анализ крови необходимы для дифференциации центрального несахарного диабета от нефрогенного несахарного диабета. Введение десмопрессина также помогает провести дифференциальный диагноз между центральным и нефрогенным несахарным диабетом. После постановки диагноза центрального несахарного диабета проводятся другие исследования, в том числе на опухолевые маркеры, рентгенография скелета и особенно нейровизуализация мозга.

Дифференциальный диагноз

Основным дифференциальным диагнозом является нефрогенный несахарный диабет, поскольку заболевания имеют одни и те же проявления. В последнее время введение аквапорина 2 (AQP2) используется при дифференциальной диагностике центрального несахарного диабета, неспособность увеличить экскрецию аквапорина 2 после введения десмопрессина, указывает на нефрогенную форму несахарного диабета. Синдром Вольфрама - это еще один дифференциальный диагноз центрального несахарного диабета.

Несахарный диабет: Лечение

Десмопрессин является наиболее часто используемым антидиуретическим препаратом и может вводиться парентерально, перорально или интраназально. Рекомендуемая дозировка - 100-1200 микрограммов в 3 раза в день внутрь, 2-40 микрограмм интраназально или 0,1-1 микрограмм парентерально, при этом максимальные концентрации в плазме достигаются через 40-55 минут. Последующее наблюдение необходимо для контроля уровня электролитов и определения успеха выбранного лечения. В раннем детстве только ограничение потребления жидкости может служить стратегией ведения пациентов. Приобретенный центральный несахарный диабет может быть кратковременным, если устраняются основные причины патологии и не поврежден стебель гипофиза.

Прочее

Физиология АДГ

Синтез и транспорт

АДГ образуется в нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. АДГ синтезируется в виде предшественника — препроАДГ, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в проАДГ. В составе нейросекреторных гранул проАДГ транспортируется по аксонам нейронов гипоталамуса в нейрогипофиз. Во время перемещения гранул происходит процессинг проАДГ: он расщепляется на зрелый АДГ (нонапептид с молекулярной массой около 1100) и белок нейрофизин. Гранулы, содержащие АДГ и нейрофизин, накапливаются в терминальных расширениях аксонов в нейрогипофизе. Выброс АДГ и нейрофизина в кровь происходит путем экзоцитоза и опосредуется кальций-зависимым механизмом. Поскольку в крови и тканевой жидкости АДГ не связан с нейрофизином, он легко проникает сквозь стенки капилляров почечных клубочков. Разрушается АДГ в головном мозге, печени и почках.

Действие

Антидиуретическое действие — важнейшая функция АДГ. Основной мишенью АДГ являются клетки дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. На базолатеральной мембране этих клеток расположены рецепторы АДГ типа V₂, сопряженные с аденилатциклазой. Проницаемость клеток дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды определяется числом водных каналов в апикальной мембране. В отсутствие АДГ число водных каналов невелико и эпителий практически непроницаем для воды, поэтому из организма выводится большое количество гипотонической мочи. Присоединение АДГ к рецепторам активирует аденилатциклазу; образующийся цАМФ стимулирует встраивание водных каналов в апикальную мембрану, и эпителий становится проницаемым для воды, что обеспечивает ее пассивную реабсорбцию в гипертоническое мозговое вещество почек. АДГ обладает также сосудосуживающим действием, но в физиологических концентрациях он не влияет на АД. Вазопрессорный эффект проявляется при выбросе больших количеств АДГ на фоне резкого падения АД (при кровопотере, шоке).

Регуляция секреции

А. Осмоляльность плазмы. В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию АДГ и жажду, является осмоляльность плазмы. Осморецепторы гипоталамуса весьма чувствительны к колебаниям осмоляльности: ее сдвиг всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ.

Гипоосмоляльность. Когда осмоляльность плазмы становится ниже порогового уровня (около 280 мосмоль/кг), секреция АДГ тормозится. Это приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение осмоляльности плазмы, даже при значительном потреблении воды.

Гиперосмоляльность. При повышении осмоляльности плазмы секреция АДГ усиливается (см. рис. 7.1). Когда осмоляльность достигает приблизительно 295 мосмоль/кг, концентрация АДГ становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи  800 мосмоль/кг). Одновременно активируется и механизм утоления жажды, что приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма.

Чувствительность рецепторов гипоталамуса к различным растворенным в плазме веществам неодинакова. Самые сильные стимуляторы секреции АДГ — ионы натрия и анионы, образующиеся при диссоциации солей натрия. Глюкоза стимулирует секрецию АДГ лишь в отсутствие инсулина; мочевина незначительно стимулирует или вообще не стимулирует секрецию АДГ.

Зависимость между уровнем АДГ и осмоляльностью плазмы выражается формулой: концентрация АДГ (нг/л) = 0,38 ґ [осмоляльность плазмы (мосмоль/кг) – 280]. В соответствии с этой формулой максимально концентрированная моча образуется при осмоляльности плазмы 290—292 мосмоль/кг и концентрации АДГ в плазме 5—6 нг/л.

Б. ОЦК. Секреция АДГ зависит от ОЦК и регулируется барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления).

1. Рефлексы с барорецепторов легочной артерии тормозят секрецию АДГ. Гиперволемия или растяжение легочной артерии катетером Свана—Ганца стимулирует эти рецепторы и вызывает снижение секреции АДГ. Наоборот, гиповолемия усиливает секрецию АДГ.

2. Барорецепторная система регуляции менее чувствительна, чем осморецепторная: для стимуляции секреции АДГ необходимо снижение объема крови в сосудах малого круга на 5—10% (тот же эффект достигается при изменении осмоляльности плазмы всего на 1%). Однако дальнейшее падение ОЦК приводит к активации барорецепторов аорты и сонных артерий (барорецепторов системы высокого давления) и к экспоненциальному возрастанию уровня АДГ. Значительное повышение уровня АДГ может вызвать клинически значимый вазопрессорный эффект.

3. Осморецепторная и барорецепторная системы регуляции секреции АДГ тесно связаны (см. рис. 7.2). Падение давления в левом предсердии (при гиповолемии и артериальной гипотонии) снижает порог возбудимости осморецепторов и увеличивает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ. Возрастание давления в левом предсердии (при гиперволемии и артериальной гипертонии) повышает порог возбудимости осморецепторов и уменьшает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ.

В. Тошнота  — чрезвычайно сильный и быстродействующий стимулятор секреции АДГ. Нередко даже при кратковременных приступах тошноты, не сопровождающихся рвотой или изменениями АД, уровень АДГ возрастает в 100—1000 раз. Тошнота может быть причиной (пусть и не основной) усиления секреции АДГ, наблюдаемого при вазовагальных приступах, кетоацидозе, острой гипоксии, укачивании, а также при приеме циклофосфамида и других лекарственных средств, вызывающих рвоту.

Г. Другие факторы, влияющие на секрецию АДГ, перечислены в табл. 7.1.

IV. Жажда и секреция АДГ регулируются одинаковыми механизмами. Осморецепторы, участвующие в регуляции утоления жажды, сходны с осморецепторами, контролирующими секрецию АДГ. Порог осмоляльности для утоления жажды обычно выше, чем для секреции АДГ. Гиповолемия запускает механизм утоления жажды даже при нормальной осмоляльности плазмы. Кроме того, гиповолемия стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, которая, в свою очередь, стимулирует секрецию АДГ. Интеграция механизмов регуляции утоления жажды и секреции АДГ обеспечивает поддержание осмоляльности плазмы в узком диапазоне (285 ± 5 мосмоль/кг).

Источники (ссылки)

http://www.orpha.net

Дополнительная литература (рекомендуемая)

1. Bichet DG, et al. Hemodynamic and coagulation responses to 1 desamino/8D-arginine vasopressin in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. N Engl J Med 318:881, 1988.

2. Campbell BJ, et al. Calcium-mediated interactions between the antidiuretic hormone and renal plasma membranes. J Biol Chem 247:6167, 1972.

3. Cobb WE, Spare S. Neurogenic diabetes insipidus: Management with dDAVP (1-desamino-8-D arginine vasopressin). Ann Intern Med 88:183, 1978.

4. Cowley AW, Jr, Barber BJ. Vasopressin vascular and reflex effects—A theoretical analysis. Prog Brain Res 60:415, 1983.

5. Crawford JD, Kennedy GC. Clinical results of treatment of diabetes insipidus with drugs of the chlorothiazide series. N Engl J Med 262:737, 1960.

6. Drifuss JJ. A review on neurosecretory granules: Their contents and mechanisms of release. Ann NY Acad Sci 248:184, 1975.

7. Forrest JN, Jr, et al. Superiority of demeclocycline over lithium in the treatment of chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. N Engl J Med 298:173, 1978.

8. Forssman H. On hereditary diabetes insipidus. Acta Med Scand 121(Suppl 159):3, 1945.

9. Gauer OH, Henry JP. Circulatory basis of fluid volume control. Physiol Rev 43:423, 1963.

10. Geelen G, et al. Inhibition of plasma vasopressin after drinking in dehydrated humans. Am J Physiol 247:R968, 1984.

Действующие вещества

• Гидрохлоротиазид
• Десмопрессин
• Карбамазепин