Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) рассматриваются Международным Агентством по Изучению Рака в качестве одной из причин развития рака шейки матки (РШМ). Рабочая Группа по Эпидемиологическим Исследованиям Рака Шейки Матки провела систематический анализ исследований, выполненных в различных странах мира. Цель анализа – исследование взаимосвязи между развитием РШМ и использованием гормональных контрацептивов.
Методы и ход исследования.
Для анализа отбирались эпидемиологические исследования, в которых в качестве исхода рассматривалось развитие инвазивного РШМ или внутриэпителиальной неоплазии шейки матки 3 степени дифференцировки (CIN3)/карциномы in situ (Cis), а также содержались сведения о длительности применения гормональных контрацептивов. В качестве контроля рассматривались данные о пациентках без РШМ.
Отобраны исследования типа «случай – контроль», включающие не менее 100 случаев инвазивного РШМ или не менее 200 наблюдений CIN3/Cis, а также когортные (проспективные) исследования с описанием не менее 30 наблюдений РШМ.
Учитывались социально – экономические факторы, курение, репродуктивный анамнез, возраст начала половой жизни и количество половых партнеров, использование гормональной контрацепции, результаты скрининговых цитологических обследований, сведения об обследовании на вирус папилломы человека (ВПЧ), если таковое проводилось.
На основании информации, полученной от авторов исследований, гормональные контрацептивы разделялись на оральные или для инъекционного использования, а в последующем – как эстроген – гестагенные либо только гестагенные. В части публикаций использовался термин «оральные контрацептивы» независимо от химического состава препарата. В двух центрах зарегистрирована информация только о применении гормональной контрацепции. Подобные ситуации расценивались как использование КОК.
Для описания патологического процесса использовались гистологические критерии ВОЗ.
В анализ включались пациентки в возрасте от 16 до 89 лет. Были исключены данные о 27 женщинах основной и 2 324 контрольной группы, не живших половой жизнью (вызывало сомнение наличие шеечной инфекции ВПЧ), а также о 518 ВИЧ — инфицированных пациентках. В исследованиях определялись различные типы ВПЧ, но во всех осуществлялось выделение онкогенных типов 16 и 18.
Результаты.
В анализ включены данные 24 публикаций, в том числе результаты трех международных многоцентровых исследований. Наблюдения осуществлялись в 26 государствах мира, причем около половины – в развивающихся странах. Методология отдельных работ и результаты исследований характеризовались достаточной однородностью, за исключением публикаций, где временной интервал от последнего приема КОК составлял 10 и более лет. Всего обобщены сведения о 16 573 пациентках – 11 170 с инвазивным РШМ и 5 403 с CIN3/Cis. В качестве контрольной группы представлены сведения о 35 509 пациентках без РШМ. Средний возраст установления диагноза составил 45 лет для инвазивного РШМ и 35 лет для CIN3/Cis. За исключением 649 наблюдений была получена информация о гистологическом строении РШМ, при этом в 85% случаев имел место плоскоклеточный рак, а в 14% — аденокарцинома шейки матки.
КОК принимали 3 553 (32%) пациентки с инвазивным РШМ, 3 022 (57%) – с CIN3/Cis и только 11 836 (34%) пациенток контрольной группы. На момент проведения исследований или в течение не менее 5 лет жизни КОК использовали соответственно 33% и 61% пациенток с инвазивным РШМ, 45% и 62% — с Cis и 32% и 53% женщин контрольной группы. В среднем пациентки с РШМ, CIN3/Cis принимали КОК в течение 7 лет против 6 лет в контрольной группе. Последний раз КОК принимали 7 лет назад пациентки с инвазивным РШМ, 6 лет – с CIN3/Cis, и 8 лет – женщины контрольной группы. Средний возраст начала применения КОК для данных трех групп составил соответственно 24, 21 и 23 года. В меньшей степени КОК использовались в развивающихся странах – 22% женщин контрольной группы, против 49% для экономически развитых государств.
В контрольной группе КОК наиболее часто принимали женщины, которые минимум однократно проходили цитологический скрининг, имеющие большее количество половых партнеров и начавшие половую жизнь в более молодом возрасте, многорожавшие, курящие, том числе на момент обследования, имеющие более высокий образовательный уровень. Использование КОК, а также их применение в течение не менее 5 лет, не сопровождалось достоверным увеличением риска инфекции высоко опасными типами ВПЧ: отношение рисков (ОР) – соответственно 1,19 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,92 – 1,52; р = 0,2) и 1,21 (95%ДИ – 0,89 – 1,63; р = 0,2).
Риск инвазивного РШМ достоверно увеличивался при применении КОК в течение 5 и более лет (ОР = 1,20) и в большей степени при применении в течение не менее 10 лет (ОР = 1,56; р<0,0001). Также, наибольший риск развития РШМ отмечен для пациенток, принимающих КОК на момент обследования (ОР = 1,65), который достоверно снижался по мере увеличения временного интервала после последнего приема препаратов (ОР = 0,83 для временного интервала 15 и более лет с момента последнего приема КОК; р<0,0001). Применение КОК в течение менее 5 лет не сопровождалось увеличением риска развития инвазивного РШМ независимо от временного интервала с момента последнего использования препаратов. Непрерывный прием КОК более 5 лет сочетался с двукратным увеличением риска развития РШМ (ОР = 1,90; 95%ДИ – 1,69 – 2,13). В тоже время при приеме КОК в течение более 5 лет риск РШМ достоверно снижался через 10 лет после прекращения использования препаратов (ОР – 0,94; р<0,0001). Непрерывный прием КОК связан с ежегодным увеличением риска развития РШМ (ОР = 1,07; 95%ДИ – 1,05 – 1,08), что пропорционально отражает увеличение риска в случае использования препаратов в течение 5 лет (ОР = 1,38; 95%ДИ – 1,30 – 1,46).
С учетом поправок непрерывный прием КОК также ежегодно сопровождался увеличением риска развития РШМ (ОР = 1,06; 95%ДИ – 1,05 – 1,08), причем основное влияние оказывали возраст на момент начала половой жизни и количество половых партнеров. В отношении приема КОК и развития CIN3/Cis обнаружена зависимость, аналогичная для инвазивного РШМ.
В 13 исследованиях были отражены сведения об инфицировании ВПЧ. В 4 исследованиях при инвазивном РШМ ВПЧ – инфекция установлена у 2 194 из 2 487 (88%) пациенток основной и у 1 225 из 5 561 (25%) женщин контрольной группы. При анализе данных о ВПЧ – инфицированных пациентках обнаружены аналогичные взаимосвязи между приемом КОК и развитием инвазивного РШМ, но распространенность Cis была незначительно повышена.
Вследствие малого количества наблюдений не проводился анализ взаимосвязи РШМ с применением оральных гестаген – содержащих контрацептивов.
Данные об использовании инъекционных гестагенных контрацептивов отражены в отношении 8 028 пациенток основной группы, из которых 617 (8%) использовали данные препараты (в том числе 453 [8%] из 5 887 пациенток с инвазивным РШМ), а также данные о 22 756 женщин контрольной группы, из которых 1 341 (6%) использовали инъекционные формы. Средняя продолжительность применения инъекционной гестагенной контрацепции составила 5 лет, а временной интервал с момента последнего использования 2,5 лет как для инвазивного РШМ, так и для Cis. Применение данного метода в течение 5 и более лет сочеталось с небольшим увеличением риска развития РШМ (ОР = 1,22; 95%ДИ – 1,01 – 1,46), но не зависело от временного интервала с момента последнего использования контрацептивов.
Использование КОК в течение 10 лет по достижению 20 – летнего возраста способствует увеличению совокупной частоты РШМ в возрасте 50 лет с 7,3 до 8,3 на 1 000 для развивающихся стран и с 3,8 до 4,5 на 1 000 в экономически развитых государствах.
Выводы.
В исследовании подтверждено наличие прямой взаимосвязи между применением КОК, в том числе в анамнезе, и развитием инвазивного РШМ. Риск развития инвазивного РШМ и CIN3/Cis достоверно возрастает при применении КОК в течение 5 и более лет и находится в прямой зависимости от длительности их использования. Применение инъекционных гестагенных контрацептивов в течение 5 и более лет сопровождается менее значимым увеличением риска РШМ. После прекращения приема КОК риск развития РШМ постепенно уменьшается, достигая популяционных значений через 10 лет.
По мнению авторов, исследование имеет некоторые ограничения – недостаточная информация в первичных источниках о цитологическом скрининге, различия в определении длительности применения гормональной контрацепции, скудные сведения о дозировке и химическом составе препаратов, регистрация пациенток, использующих КОК в течение не более 1 года, как не применявших методы контрацепции. Тем не менее, указанные ограничения не оказали существенного влияния на окончательные результаты исследования вследствие достаточной однородности анализируемых работ.
Небольшое количество наблюдений не позволило авторам сделать заключение о влиянии гормональной контрацепции на ВПЧ – опосредованные механизмы возникновения РШМ.
