Середина 30-х годов недавно ушедшего столетия ознаменовалась революционным прорывом в химии стероидных гормонов. В частности, удалось выделить, расшифровать химическое строение и синтезировать два ключевых гормона яичников — эстрадиол-17b и прогестерон. За этим последовало создание синтетических аналогов — местранола, этинилэстрадиола (1938), норэтиндрона (1951), что позволило разработать первые эстроген-гестагенные комбинированные оральные контрацептивы (КОК).
Эра современной гормональной контрацепции ведет отсчет с 1956 г., когда в Пуэрто-Рико началось клиническое испытание первого гормонального орального контрацептива. Сегодня в мире КОК принимают более 60млн. женщин. Их эффективность и безопасность проверялись в течение десятков лет в рамках Специальной международной программы ВОЗ по репродукции человека, инициированной ВОЗ и поддержанной Фондом народонаселения ООН, Всемирным банком реконструкции и развития и другими организациями.
В Украине также накоплен положительный опыт применения КОК, в частности, при выполнении Национальной программы «Планирование семьи» (1996 — 2000 гг.). Важным организационным шагом в ней стало создание центров и кабинетов планирования семьи во всех регионах страны.
Гормональная контрацепция — лучшая альтернатива абортам. При соблюдении медицинской инструкции по применению, эффективность современных КОК приближается к 100%: индекс Перля (частота нежелательных беременностей у 100 женщин в течение одного года) равен 0,04-0,05. В то же время риск для здоровья женщины более чем в десять раз ниже риска, связанного с абортами или нормальными родами.
Главным и обязательным компонентом гормонального контрацептива является один из синтетических прогестинов. Они, в отличие от прогестерона, хорошо всасываются при пероральном приеме и потому обладают высокой биодоступностью. Основной механизм контрацептивного действия почти всех прогестинов состоит в блокаде овуляции посредством угнетения эстроген-индуцированного усиления секреции лютеинизирующего гормона гипофиза, которое осуществляется на уровне гипоталамического регуляторного центра. В дополнение к этому, прогестины повышают вязкость шеечной слизи, способствуя образованию «пробки» в канале шейки и, следовательно, препятствуя проникновению сперматозоидов в полость матки. Замедляется также продвижение яйцеклетки по фаллопиевым трубам.
Существенную роль играет быстрая регрессия эндометрия в пролиферативной фазе цикла и его преждевременная секреторная трансформация, атрофические изменения. Входящие в состав КОК прогестины применяются и как монокомпонентные контрацептивы в виде мини-пилюль (микродозы прогестинов), посткоитальных пилюль (макродозы прогестинов), имплантатов и депонированных инъекционных форм. Однако наиболее широкое распространение получили КОК, в которых возможное нежелательное действие прогестинов на центральную нервную систему, матку, обмен веществ уравновешивается противодействующим эстрогенным компонентом.
Присутствие эстрогена в КОК усиливает контрацептивное действие прогестина благодаря вмешательству в регуляцию секреции гонадотропных гормонов и созревание яичниковых фолликулов, когда развивается временная стерильность как результат одновременного агонистического и антагонистического действия прогестина и эстрогена. Дозы стероидов постоянны на протяжении всего цикла (монофазные КОК) или варьируют (двухфазные и трехфазные, или трехступенчатые, КОК). Чаще всего используют монофазные КОК. На протяжении нескольких десятилетий в качестве эстрогенного компонента КОК используют синтетическое производное эстрадиола-17b — этинилэстрадиол (ЭЭ).
В отличие от эстрадиола-17b, ЭЭ хорошо всасывается в пищевом канале. Он проявляет значительно более сильную эстрогенную активность, которая обусловлена высоким химическим сродством к тканевым рецепторам эстрогенов, замедленной деградацией в организме и непособностью инактивироваться тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином плазмы крови. Совокупность этих качеств обеспечивает сохранение необходимого эстрогенного эффекта в течение суток после приема одной таблетки КОК. Совершенствование КОК происходило по двум направлениям — снижение дозы ЭЭ и синтез новых прогестинов, более активных и безопасных.
В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ доза ЭЭ в низкодозированных КОК не превышает 35 мкг. Микродозированные КОК содержат ЭЭ в количестве 15-20 мкг. Это стало возможным благодаря появлению новых синтетических прогестинов с уникальными свойствами. Уменьшение дозы эстрогена значительно снизило риск тромбоэмболических осложнений и других эстрогензависимых побочных эффектов.
В состав КОК первого поколения входили такие прогестины, как норэтинодрела ацетат, норэтистерона ацетат, во втором поколении их сменил левоноргестрел, в третьем — гестоден, дезогестрел, норгестимат. Совсем недавно появились инновационные прогестины — диеногест, дроспиренон.
Преимуществами современных прогестинов являются отсутствие андрогеннной активности или даже наличие антиандрогенных свойств, отсутствие заметного влияния на массу тела, липидный метаболизм, сердечно-сосудистую систему. В табл. 1 приведены данные о пороговых дозах синтетических прогестинов, подавляющих овуляцию, о содержании прогестинов и ЭЭ в таблетках (пилюлях) КОК различных поколений.
Большинство синтетических прогестинов являются производными 19-нортестостерона. Они содержат этиниловую группу, которая защищает их от преждевременной деградации. Благодаря этому появилась возможность принимать КОК один раз в сутки. Это же относится к диеногесту и ципротерона ацетату, хотя у них отсутствует этиниловая группа. Производные 19-нортестостерона активнее прогестерона связываются с тканевыми рецепторами (например, левоноргестрел — в 3 раза). Они, как правило, обладают высокой биодоступностью и применяются в низких дозах.
Фармакокинетические параметры синтетических прогестинов, такие как распределение в тканях, кумуляция, скорость деградации и выведения, весьма различны. Метаболизируемые в печени с образованием активных продуктов могут оказывать более выраженное влияние на обмен липидов и синтез ферментов в печени. Производные 19-нортестостерона, кроме диеногеста, обладают слабовыраженной андрогенной активностью. Производные 17a -гидроксипрогестерона (ципротерона ацетат) оказывают антиандрогенное действие и их применение сопутствует положительным изменениям структуры и функции кожи и ее придатков.
Эффективность и безопасность оральных контрацептивов в большой степени зависит от правильности выбора препарата, который проводится строго индивидуально, с учетом возраста и состояния здоровья женщины. Например, низко- и микродозированные КОК, в которых содержание ЭЭ не превышает 20-35 мкг, рекомендуются как первые контрацептивы в жизни сексуально активных подростков. Они не нарушают становления менструальной функции, хотя имеется определенная опасность преждевременного закрытия эпифизарных зон роста костей. Эти же КОК назначаются в пременопаузальном возрасте, а в поздней пременопаузе, менопаузе и в течение года после нее с целью контрацепции достаточно принимать мини-пилюли, содержащие только прогестин.
Прием низкодозированных КОК в этом возрасте позволяет в полной мере использовать их защитное действие в отношении заболевания раком матки и яичников, а также кист яичников и молочных желез. У женщин молодого и позднего репродуктивного возраста с гипоплазией эндометрия, эктопией шейки матки, гипофункцией яичников, олигоменореей предпочтение отдают трехступенчатым КОК, несмотря на более высокий индекс Перля, связанный с меньшей дозой прогестина в фолликулярной фазе овариального цикла.
При том, что подобно другим фармакологическим препаратам, КОК не лишены побочных эффектов, их не нужно преувеличивать. Эти эффекты, проявляемые в виде головной боли, нервозности, ухудшения настроения и сна, напряженности молочных желез, задержки воды, изменения характера менструаций, далеко не всегда связаны с приемом КОК. Незначительное увеличение риска развития рака молочной железы при применении КОК вполне сопоставимо с риском у женщин, которые не кормили грудью, не имеют детей или имеют одного ребенка. Частота аменореи после прекращения приема КОК (0,7%) не выше, чем у не пользовавшихся ими.
Риск тромбоэмболии значительно выше у курящих женщин и имеющих повышенную свертываемость крови. Тромбоз сосудов встречается в 2-3 случаях на 10 тыс. женщин, принимавших КОК, а гепатоцеллюлярная аденома — в 3 случаях на 10 млн. женщин. Плацебо-контролируемые исследования, проводившиеся в Мексике с 1969 г., показали, что «побочные эффекты» в группе женщин, принимавших плацебо, отсутствовали только у трети из них, что указывает на важнейшую роль субъективного психологического фактора. Современные КОК практически не влияют на липидный спектр крови и ее коагуляционные свойства. В этом отношении особенно интересен КОК с низким содержанием ЭЭ, созданный на основе «гибридного» прогестина — диеногеста.
Он объединил в себе лучшие свойства синтетических производных 17a -гидроксипрогестерона и 19-нортестостерона. Подобно первым, диеногест обладает низкой антигонадотропной активностью, и его способность подавлять овуляцию связана прежде всего с торможением созревания фолликулов и синтеза эстрогенов в яичнике. Он не только не вызывает биологических эффектов, присущих андрогенам, но даже противодействует им, уменьшая образование андрогенов в организме.
Поэтому КОК, содержащий диеногест, не влияет на упругость голосовых связок, тембр голоса, и его можно назначать певицам, актрисам, учителям, лекторам. С другой стороны, подобно производным 19-нортестостерона, диеногест оказывает выраженное прогестогенное действие на эндометрий, обеспечивает хороший контроль цикла, характеризуется высокой биодоступностью при пероральном приеме, не накапливается в организме. Диеногест практически не уменьшает секрецию гонадотропных гормонов, он проявляет свою гормональную активность преимущественно в матке и яичниках. Важным свойством, которое выгодно отличает диеногест от других прогестинов, является способность тормозить стимулирующее влияние эстрогенов на пролиферацию клеток рака молочной железы.
Уникальной особенностью КОК, содержащего диеногест, является способность уменьшать образование липопротеинов низкой плотности (атерогенная фракция). Диеногест не влияет на активность ферментов печени, показатели гемостаза, не препятствует антигипертензивному влиянию эстрогенного компонента, не ослабляет половое влечение. Эти и другие качества диеногеста обусловливают отличную переносимость соответствующего КОК в сочетании с высокой контрацептивной надежностью.
Другой инновационный прогестин — дроспиренон, синтезированный на основе химической структуры спиролактона. В дополнение к гестагенной и антиандрогенной активности он препятствует задержке воды в организме , которую может провоцировать эстрогенный компонент КОК. Характеризуется хорошей переносимостью и минимумом побочных реакций.
В заключение остановимся на основных показаниях и противопоказаниях к применению КОК по прямому назначению как противозачаточных средств. КОК назначаются с целью планирования семьи, иными словами, рождения ребенка в желаемое время. Также они рекомендуются сексуально активным подросткам, женщинам после аборта и в послеродовом периоде. Кроме того, КОК назначаются по медицинским показаниям, когда беременность представляет серьезную, иногда несовместимую с жизнью, угрозу здоровью.
К абсолютным противопоказаниям для назначения КОК относятся: диагностированнная или предполагаемая беременность, ДВС-синдром, тромбоэмболические заболевания, тяжелые нарушения функции печени, сердца и сосудов головного мозга, декомпенсированный сахарный диабет, злокачественные опухоли органов репродуктивной системы, кровотечения из половых путей невыясненной этиологии. Неконтрацептивные эффекты КОК и возможности их использования для профилактики и лечения гормонозависимой патологии у женщин будут рассмотрены в специальной статье
