Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом

Этиология и патогенез

Патогенез

Среди лимфом выделяют так называемые неходжкинские лимфомы (НХЛ), которые чаще всего регистрируют у больных с ВИЧ-инфекцией (в 200-600 раз чаще, чем в общей популяции). У больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни НХЛ регистрируют в 3% случаев. Основную долю НХЛ (70-90% случаев) составляют В-клеточные лимфомы: диффузная крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности (40-60% случаев) и лимфома Беркитта (30-40% случаев). У 1-3% больных с ВИЧ-инфекцией и НХЛ диагностируют первичную лимфому серозных оболочек или лимфому полостей тела. В 30% случаев классифицировать лимфому не удается.

До широкого применения АРВТ (антиретровирусная терапия) развитие первичной лимфомы ЦНС наблюдали у 2-6% больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (СПИД) - в 1 тыс. раз чаще, чем среди населения в целом. На фоне применения АРВТ частота регистрации первичной лимфомы ЦНС существенно снизилась, однако в меньшей степени по сравнению с саркомой Капоши и другими вторичными заболеваниями (ЦМВИ, церебральный токсоплазмоз, пневмоцистная пневмония и др.).

Ранее (до начала широкого применения АРВТ) среди всех так называемых СПИД-индикаторных заболеваний диагноз первичной лимфомы ЦНС свидетельствовал о наиболее неблагоприятном прогнозе для пациента, поскольку медиана выживаемости была <3 мес. С момента начала использования АРВТ продолжительность жизни больных после постановки диагноза первичной лимфомы ЦНС увеличилась до нескольких лет, а в отдельных случаях своевременная терапия позволяет достичь полной ремиссии. Развитие лимфом специалисты связывают с инфекциями, вызванными вирусом Эпштейна-Барр и другими онкогенными вирусами (ВГЧ-8 и вирусом SV40).

Первичную лимфому ЦНС и иммунобластную лимфому в абсолютном большинстве случаев выявляют у больных с ВИЧ-инфекцией при количестве CD4+ Т-лимфоцитов <100 клеток/мкл. В то же время лимфому Беркитта и лимфогранулематоз можно обнаружить у пациентов даже при отсутствии выраженного снижения числа CD4+ Т-лимфоцитов.

Клинические проявления

Основной симптом лимфом - увеличение лимфатических узлов, которые, как правило, плотные, неподвижные или малоподвижные, безболезненные при пальпации. Большинству пациентов диагноз устанавливают на поздней (3-4) стадии лимфомы. У 60-80% больных выявляют B-симптомы (лихорадка, ночная потливость и потеря массы тела). Пациентов часто беспокоят выраженная слабость, недомогание и быстрое ухудшение самочувствия. При обследовании почти у 80% больных обнаруживают экстранодальные очаги лимфомы. Наиболее часто эти очаги находят в ЖКТ, печени и костном мозге, реже - в сердце, яичках, молочных железах, мочевом пузыре, глазнице, мышцах, костях (рис. 15.59, 15.60, см. цв. вклейку). Наличие экстранодальных очагов может определять клиническую картину болезни (боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечение или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации костей и головная боль при поражении ЦНС).

Клинические проявления при первичной лимфоме ЦНС включают в основном неврологические нарушения, характер которых зависит от локализации неопластического процесса. Среди первых симптомов заболевания чаще всего отмечают развитие эпилептических припадков, изменение личности, снижение концентрации внимания, появление очаговых неврологических симптомов. Пациенты обычно предъявляют жалобы на головную боль. Повышение температуры тела регистрируют редко. Поскольку заболевание почти всегда развивается у больных с количеством CD4+ Т-лимфоцитов <100 клеток/мкл, необходимо дифференцировать лимфому от других поражений ЦНС (церебральный токсоплазмоз, ЦМВИ, криптококковый менингит и др.).

Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом: Диагностика

Лимфому устанавливают на основании данных гистологического исследования и подтверждают результатами иммуногистохимического анализа. Дифференциальную диагностику лимфом наиболее часто проводят с туберкулезным процессом. Необходимо выполнить биопсию костного мозга или лимфатического узла (шейного, подмышечного или пахового), при этом следует взять удаленный лимфатический узел целиком (пункционной биопсии лимфатического узла недостаточно для получения отчетливого образца). Диагноз НХЛ формулируют в соответствии с Анн-Арборской классификацией.

Каждую стадию болезни подразделяют на категории:

-A - бессимптомное течение;

-B - наличие общих симптомов - необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 мес, и/или необъяснимая персистирующая либо рецидивирующая лихорадка >38 ?C, и/или профузные ночные поты.

Для уточнения стадии лифопролиферативного заболевания больному необходимо провести рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, трепанобиопсию костного мозга и КТ шеи, органов грудной клетки и брюшной полости. Помимо базовых лабораторных исследований (анализ периферической крови, биохимический анализ крови с определением показателей функции почек и печени, определение количества CD4+ Т-лимфоцитов и вирусной нагрузки), целесообразно определить содержание C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ. Больному показаны регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и эхокардиография, которые необходимы для оценки кардиотоксичности при проведении химиотерапии антрациклинами лимфопролиферативного заболевания перед началом системной химиотерапии следует исследовать СМЖ, чтобы исключить поражение мозговых оболочек. При подозрении на первичную лимфому ЦНС необходимо как можно быстрее провести КТ головы (МРТ более информативна). Обнаружение единичного (в отличие от церебрального токсоплазмоза) объемного образования свидетельствует в пользу первичной лимфомы ЦНС . Однако в ряде случаев обнаруживают и 2-4 крупных (>2 см) очага. Более 4 очагов при первичной лимфоме ЦНС выявляют исключительно редко. При наличии сомнений в диагнозе лимфомы целесообразно назначить пробное лечение токсоплазмоза. Если лечение токсоплазмоза в течение 2-3 нед не даст результатов, наиболее вероятна первичная лимфома ЦНС.

Для исключения НХЛ (очаг в ЦНС может быть вторичным) необходимо провести рентгенографию грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, исследование глазного дна. При отсутствии признаков повышения внутричерепного давления следует выполнить люмбальную пункцию с исследованием СМЖ методом ПЦР на вирус Эпштейна-Барр, обнаружение которого свидетельствует в пользу первичной лимфомы ЦНС. Для окончательного подтверждения диагноза нужно провести стереотаксическую биопсию головного мозга с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием биопсийного материала.

Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом: Лечение

Лечение лимфом у больных с ВИЧ-инфекцией проводят с использованием схем системной химиотерапии. Поскольку онкологический процесс прогрессирует быстро, изолированное хирургическое лечение и лучевая терапия малоэффективны. Лечение следует начинать как можно быстрее, не тратя времени на длительное обследование с целью определения стадии неопластического процесса. В качестве стандартной схемы химиотерпии применяют СНОР: циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон.

В 1-й день назначают циклофосфамид в дозе 750 мг/м2, доксорубицин в дозе 50 мг/м2, винкристин в дозе 1,4 мг/м2 (максимально - 2 мг) внутривенно капельно, месну - 20% дозы циклофосфамида одновременно с циклофосфамидом и через 4 и 8 ч внутривенно в виде короткой инфузии или внутрь; преднизолон по 50 мг в сутки внутрь в течение 5 дней. Проводят не менее четырех циклов по 3 нед каждый (следующий цикл начинают с 22-го дня), а после достижения полной ремиссии - при наличии возможности еще два цикла. Большинство клеток В-лимфом на своей поверхности экспрессируют антиген CD20+. Применение моноклональных антител к CD20+ (ритуксимаб) в дополнение к схеме стандартной химиотерапии существенно увеличивает ее эффективность и продолжительность ремиссии. Схема R-CHOP, помимо полихимиотерапии, включает ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, который вводят в 1-й день месячного цикла терапии в течение 3 мес.

Добавление к схеме лечения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) филграстима по 30-48 млн ЕД (300/480 мкг) подкожно 1 раз в сутки с 4-е по 13-е сутки снижает продолжительность нейтропении. При этой схеме происходит не только укорочение периода повышенной восприимчивости к инфекциям, но и возможно увеличение интенсивности доз химиотерапии.

При поражении менингеальных оболочек (в отдельных случаях, для профилактики поражения ЦНС) интратекально вводят метотрексат.

Альтернативные схемы лечения:

M-BACOD - метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин и дексаметазон + Г-КСФ;

EPOCH - этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин.

С целью профилактики пневмоцистной пневмонии вне зависимости от количества CD4+ Т-лимфоцитов на весь период химиотерапии и еще в течение 1 мес после ее завершения целесообразно назначить триметоприм+ сульфометоксазол в дозе 960 мг 3 раза в неделю.

После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае определять стадию нужно исходя из первоначальной локализации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и КТ всего тела. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время проводить каждые 3 мес. Через 1 год интервалы можно увеличить до 6 мес, а через 2 года - до 12 мес. Рецидивы после ремиссии длительностью более 3 лет встречаются редко. Стандартной схемой лечения первичной лимфомы ЦНС признаны лучевая терапия и глюкокортикоиды или метотрексат. Химиотерапию в сочетании с лучевой терапией и глюкокортикоидами, как правило, назначают пациентам с высоким количеством CD4+ Т-лимфоцитов.

Для достижения максимально возможного восстановления системы иммунитета все больные с первичной лимфомой ЦНС должны получать АРВТ.

АРВТ у больных с ВИЧ-инфекцией и лимфомами

При развитии лимфомы на фоне эффективной АРВТ (уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл) лечение ВИЧ-инфекции следует по возможности продолжить и во время проведения химиотерапии. Если пациент еще не получал АРВТ, то до ее начала можно провести один или два курса CHOP (менее выражены лекарственные взаимодействия и токсичность препаратов). При одновременном проведении АРВТ и химиотерапии лимфомы целесообразно использовать АРВП с минимальной токсичностью. Из группы НИОТ наименьшее влияние на функцию костного мозга оказывают ставудин, диданозин, абакавир, тенофовир и ламивудин. Необходимо учитывать, что ставудин и диданозин могут вызывать полинейропатию, риск развития которой возрастает при одновременном приеме с винкристином. Препараты из группы ИП и ННИОТ, по-видимому, мало взаимодействуют с препаратами, включенными в режим CHOP. Вместе с тем препараты винкристин и винбластин метаболизируются изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р-450 гепатоцитов, поэтому при сочетании с ритонавиром возможно увеличение концентраций этих препаратов и, следовательно, повышение токсичности. Циклофосфамид, даунорубицин и доксорубицин также метаболизируются системой цитохрома P-450, в связи с чем возможно увеличение их концентрации при одновременном приеме с «усиленным» ИП (содержащим ритонавир).

Если пациент впервые начинает АРВТ, то наиболее подходящей комбинацией будет сочетание абакавира или тенофовира с ламивудином и ННИОТ (эфавирензом). При наличии резистентности к эфавирензу рекомендуют схему АРВТ на основе ИП, однако при этом целесообразно регулярно измерять концентрацию препаратов в плазме крови.

Источники (ссылки)

Antinori A., Cingolani A., Alba L. et al. Better response to chemotherapy and prolonged survival in AIDS-related lymphomas responding to HAART // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - Р. 1483-1491.

Boue F., Gabarre J., Gisselbrecht C. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab in HIV patients with high grade lymphoma - results of an ANRS trial. - 44th ASH. - Philadelphia, USA, 2002. - Abstract 1824.

DeAngelis L. M. Primary central nervous system lymphomas // Curr. Treat. Options Oncol. - 2001. - Vol. 2. - P. 309-318.

Hocqueloux L., Agbalika F., Oksenhendler E., Molina J. M. Long-term remission of an AIDS-related primary effusion lymphoma with antiviral therapy // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - P. 280-282. Hoffman C., Rockstroch J. K. HIV 2009. - Hamburg, Medizin Fokus Verlag, 2009. - 670 p. Hoffmann C., Tabrizian S., Wolf E. et al. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - P. 2119-2127. Little R. F., Gutierrez M., Jaffe E. S. et al. HIV-Associated non-Hodgkin lymphoma: incidence, presentation, and prognosis // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - P. 1880-1885. Powles T., Imami N., Nelson M. et al. Effects of combination chemotherapy and HAART on immune parameters in HIV-1 associated lymphoma // AIDS. - 2002. - Vol. 16. - P. 531-536.

ВИЧ-инфекция и СПИД [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. акад. РАМН В.В. Покровского. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970424421.html