Митоксантрон

Режим дозирования

В/в струйно, медленно (в течение 10 мин) или капельно (в течение 30 мин). Для внутрибрюшинного введения разбавляют в 2 л жидкости. Для приготовления раствора для в/в введения растворяют в 50-100 мл 0.9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы. Доза и интервалы между введениями определяются в зависимости от степени миелосупрессии. Суммарная курсовая доза не должна превышать 200 мг/кв. м поверхности тела.
При монотерапии прогрессирующего рака молочной железы и неходжкинской лимфомы - в/в капельно, в дозе 14 мг/кв. м поверхности тела, в течение 30-40 мин, 1 раз в 3-4 нед. При повторных курсах дозы подбирают в зависимости от выраженности миелосупрессии: при нейтропении менее 1.5 тыс./мкл и/или тромбоцитопении менее 50 тыс./мкл при предыдущих курсах доза снижается на 2 мг/кв. м; при нейтропении менее 1 тыс./мкл и/ или тромбоцитопении менее 25 тыс./мкл последующие дозы снижают на 4 мг/кв. м.
При комбинированной терапии рака молочной железы и неходжкинской лимфомы используют начальную дозу на 2-4 мг/кв. м меньшую той, которая рекомендуется при монотерапии. Последующая дозировка зависит от степени и длительности миелосупрессии.
При лечении острого лейкоза, для индукции ремиссии и консолидационной терапии - 10-12 мг/кв. м ежедневно в течение 2-3 дней в сочетании с цитарабином. Возможно использование в дозе 14 мг/кв. м и более. Гормонорезистентный рак предстательной железы - 12-14 мг/кв. м 1 раз в 21 день в сочетании с ГКС.
Рассеянный склероз: 12 мг/кв. м в/в струйно медленно, однократно каждые 3 мес.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, антиметаболит (из группы синтетических антрациклинов). Механизм действия связан с торможением синтеза РНК и ДНК, ингибированием процесса митоза (действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки). Наиболее активен в поздней стадии S-фазы, но не является фазоспецифичным препаратом. Не проявляет перекрестной резистентности с большинством цитостатиков. Помимо монотерапии, может использоваться в комбинации с др. цито статиками. In vitro подавляет пролиферацию T- и B-лимфоцитов, макрофагов, нарушает процесс антигенпрезентации, а также секрецию интерферона гамма, ФНО-альфа, интерлейкина2. Миелосупрессивное действие максимально проявляется через 10 дней после введения, регенерация наступает приблизительно через 21 день.

Фармакокинетика

Фармакокинетика митоксантрона после однократного в/в введения может быть охарактеризована как трехфазная модель: средний T1/2 альфа - 6-12 мин, средний T1/2 бета - 1.1-3.1 ч, средний T1/2 гамма - 23-215 ч (в среднем 75 ч). Быстро проникает в ткани, несколько медленнее и в низких концентрациях в головной и спинной мозг, глаза. Достигает высокой концентрации в тканях (наиболее высокие концентрации отмечаются в печени, легких и в убывающем порядке в костном мозге, сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках), объем распределения достигает 1000 л/кв. м. Не проникает через ГЭБ. Связь с белками плазмы - 78% (при концентрации в пределах 26-455 нг/мл). В печени окисляется и образует производные моно- и дикарбоновых кислот. Медленно выводится: с каловыми массами в виде метаболитов (13-25%) и почками (6-11%, из них 2/3 в неизмененном виде. Нарушение функции печени средней степени (концентрация билирубина 13-34 мг/л) не сопровождается изменением фармакокинетики, более выраженное изменение (концентрация билирубина более 34 мг/л) приводит к снижению плазменного клиренса и увеличению AUC (необходима коррекция режима дозирования). При гемодиализе и перитонеальном диализе практически не выводится.

Показания применения препарата

Рак молочной железы (с местными и/или отдаленными метастазами),
неходжкинская лимфома,
острый миелобластный лейкоз,
острый промиелоцитарный лейкоз,
острый эритроидный лейкоз,
рак печени,
гормонорезистентный рак предстательной железы,
раковый асцит,
рассеянный склероз (вторично-прогрессирующий, ремиттирующе-прогрессирующий, ремиттирующий быстро ухудшающийся).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, беременность, период лактации.
С осторожностью. Острый период инфаркта миокарда, декомпенсированная ХСН, тахисистолические формы аритмии, тяжелая стенокардия; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай); печеночная недостаточность, ХПН, гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом); угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, панцитопения, в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии).

Особые указания

Недопустимо п/к, в/м и интратекальное введение. При попадании на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их теплой водой.
Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 6 мес после окончания.
При применении препарата возможно окрашивание мочи в синевато-зеленый цвет (через 1-2 дня после инъекций). Во время лечения необходимо контролировать клиническое состояние больных, гематологические (перед каждым введением) и биохимические показатели функции печени, контроль деятельности ССС (ЭКГ, ЭхоКГ с определением фракции выброса ЛЖ).
Риск развития кардиотоксичности повышается при превышении суммарной дозы 140 мг/кв. м, однако она может развиться и при более низких суммарных дозах.
Лейко- и нейтропения на фоне лечения обычно отмечаются на 6-15 день после введения препарата и обычно исчезают на 21 сут. Митоксантрон, являясь иммунодепрессантом, может снижать иммунный ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией митоксантроном. Необходим отказ от иммунизации в интервале от 3 до 12 мес после приема препарата (если она не рекомендована врачом); др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Больным рассеянным склерозом рекомендуется определить фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ) перед первым введением препарата, а также перед каждым очередным введением после достижения суммарной дозы 100 мг/кв. м и более или при появлении симптомов ХСН. При значении ФВЛЖ менее 50%, или при клинически значимом снижении ФВЛЖ, или получившим суммарную дозу 140 мг/кв. м и более лечение препаратом не рекомендуется.
При возникновении гиперурикемии возможно назначение урикозурических ЛС.
При экстравазации необходимо прекратить введение препарата и при необходимости продолжить инфузию в др. вену.

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения: угнетение кроветворения - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, редко - анемия, эритроцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея, боль в животе, запоры, кровотечения из ЖКТ, стоматит, редко - повышение активности ""печеночных"" трансаминаз, нарушение функции печени.
Со стороны ССС: изменения на ЭКГ, тахикардия, аритмии, ишемия миокарда, снижение УОК, развитие или усугубление СН. Аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, крапивница, снижение АД, одышка, анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок). Прочие: интерстициальный пневмонит (еденичные случаи), выпадение волос, повышенная утомляемость, слабость, неспецифическая неврологическая симптоматика, боль в спине, головная боль, гипертермия, одышка, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, нарушение менструального цикла, аменорея, редко - голубое окрашивание кожи и ногтей, очень редко - дистрофия ногтей и обратимое голубое окрашивание склер, вторичные инфекции, гиперурикемия.
Местные реакции: эритематозные высыпания, отек, боль, жжение кожи, некроз кожи (при экстравазации), окрашивание кожи в голубой цвет в месте инъекции, флебит.
Передозировка. Симптомы: проявляется быстрым развитием и большей выраженностью побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Лекарственное взаимодействие

Др. противоопухолевые ЛС или лучевая терапия могут повышать токсичность (прежде всего в отношении костного мозга и сердца).
Даунорубицин, доксорубицин или облучение области средостения повышают риск кардиотоксического действия.
Одновременное назначение ЛС, блокирующих канальцевую секрецию (в т.ч. урикозурических противоподагрических ЛС - сульфинпиразон), может увеличивать риск развития нефропатии. Фармацевтически несовместим с тиамином и гепарином.