Лопинавир + Ритонавир

Режим дозирования

Внутрь. Взрослые и подростки - 400/100 мг (3 капсулы или 5 мл раствора для приема внутрь) 2 раза в день во время еды. Раствор для приема внутрь может использоваться у пациентов, испытывающих трудности при глотании. На основании опыта может рассматриваться увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза в день при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру.
У больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, при применении в комбинации с эфавирензем доза препарата должна быть также увеличена до 533/133 мг (4 капсулы) 2 раза в день. При этом следует учитывать, что указанное изменение дозы может быть недостаточным у некоторых пациентов. Дети старше 3 лет, поверхность тела которых составляет 1.3 кв. м и более, - 3 капсулы 2 раза в день во время еды. Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 кв. м, назначают раствор для приема внутрь - 230/57.5 мг/кв. м 2 раза в день во время еды; максимальная доза - 400/100 мг 2 раза в день. Доза 230/57.5 мг/кв. м может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренз. В этом случае необходимо увеличить дозу до 300/75 мг/кв. м. Дозирование следует осуществлять с помощью дозировочного шприца.
Площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле:
BSA (кв. м) = квадратный корень из (рост (см) х масса тела (кг)/3600) Расчет дозы раствора для приема внутрь в мл (двукратная ежедневная доза (230/57.5 мг/кв. м) у детей в зависимости от площади поверхности тела (кв. м): до 0.25 кв. м - 0.7 мл (57.5/14.4 мг), до 0.5-1.4 мл (115/28.8 мг), до 0.75-2.2 мл (172.5/43.1 мг); до 1 кв. м - 2.9 мл (230/57.5 мг), до 1.25-3.6 мл (287.5/71.9 мг), до 1.5-4.3 мл (345/86.3 мг), до 1.75-5 мл (402.5/100.6 мг). У больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Фармакологическое действие

Комбинированное противовирусное средство. Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag (group-specifi c antigens)-полимеразной связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир подавляет в печени опосредованный ферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме.

Фармакокинетика

При приеме препарата в дозе 400 мг+100 мг 2 раза в день в течение 3-4 нед величина Cmax - 5.2-14 мкг/мл, TCmax - 4 ч. Css в плазме перед приемом утренней дозы - 1.5-9.5 мкг/мл. AUC лопинавира при 12 ч интервале между приемами - 38.3-127.3 мкг х ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром у человека не установлена. Однократный прием препарата в виде мягких желатиновых капсул в дозе 400/100 мг с умеренно жирной пищей (500-682 ккал, 22.7-25.1% за счет жиров) приводит к среднему повышению значений AUC лопинавира на 48% и Cmax лопинавира на 23%, по сравнению с данными при приеме препарата натощак. Пища, содержащая большое количество жиров (872 ккал, 55.8% за счет жиров), ведет к повышению значений AUC и Cmax лопинавира: для мягких капсул на 96 и 43% соответственно, для раствора для приема внутрь на 130 и 56% соответственно. Для повышения биодоступности и снижения вариабельности абсорбции препарат следует принимать во время еды. Связь с белками лопинавира при Css в плазме - 98-99%. Связывается как с альфа1-кислым гликопротеином (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза в день. Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы P450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме. в плазме обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, являются 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Концентрации лопинавира при многократном приеме препарата стабилизируются в течение 10-14 дней. После однократного приема дозы 400/100 мг 8.7-12.7% лопинавира выводится почками (2.2% в неизмененном виде) и 80.1-85.1% - с желчью (19.8% в неизмененном виде). После многократного приема менее 3% лопинавира выводится в неизмененном виде почками. T1/2 лопинавира при 12 ч интервале - 5-6 ч и клиренс - 6-7 л/ч. Фармакологические параметры у детей от 6 мес до 12 лет при приеме в дозе 230/57.5 мг/кв. м 2 раза в день: при Css в крови значения AUC, Cmax и Cmin лопинавира - 41.5-103.7 мкг х ч/мл, 5.3-11.1 и 1.3-5.5 мкг/мл соответственно. Дозировка препарата 300/75 мг/кв. м 2 раза в день обеспечивала концентрации лопинавира в плазме, соответствующие таковым у взрослых больных при приеме в дозе 400/100 мг 2 раза в день. Фармакокинетика не изучалась у больных с почечной недостаточностью, но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не ожидается уменьшения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью. Фармакокинетика при печеночной недостаточности не изучалась.

Показания применения препарата

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 6 мес (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к лопинавиру, ритонавиру и др., тяжелая печеночная недостаточность, детский возраст (до 6 мес), период лактации.
С осторожностью. Вирусный гепатит В и С, цирроз печени, печеночная недостаточность, повышение уровня ""печеночных ферментов"", гемофилия А и В, дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия), беременность, пожилой возраст (старше 65 лет).

Особые указания

Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводится печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме (в настоящее время отсутствует опыт применения препарата у данной категории больных). У больных гепатитом В или С увеличивается риск повышения активности ""печеночных"" трансаминаз в крови.
Отмечены случаи повышенной кровоточивости (включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы) у больных с гемофилией типа А и В, лечение которых осуществляли ингибиторами протеазы, при этом некоторым больным было необходимо назначение фактора свертывания крови VIII (в более чем половине отмеченных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано). Лечение препаратом может привести к повышению (иногда существенному) концентрации общего холестерина и ТГ, концентрацию которых следует определять до начала и во время терапии (больные с прогрессированием ВИЧ-инфекции имеют повышенный риск увеличения концентрации ТГ). Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике. Отмечены случаи развития панкреатита у больных, получавших препарат (в большинстве случаев больные страдали панкреатитом ранее и/или принимали др. ЛС, которые могли способствовать развитию панкреатита). Выраженная гипертриглицеридемия является фактором риска развития панкреатита. Возможность развития панкреатита должна рассматриваться в случае наличия клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови). При обнаружении таких признаков и клинических проявлений лечение препаратом следует временно приостановить. Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме (иногда сопровождалась кетоацидозом). Многие больные имели сопутствующие заболевания, ряд из которых требовал проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани и развитием метаболических нарушений (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия). Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме в период лечения. Механизм такого воздействия и его отдаленные последствия (например оценка риска развития сердечнососудистых заболеваний) в настоящее время не установлены. Опыт применения у детей младше 6 мес отсутствует. При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для плода.
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики). У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или др. заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИДом. Имеются ограниченные данные об использовании препарата у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы. Наибольший опыт применения препарата накоплен у пациентов, ранее не получавших др. антиретровирусных ЛС.
Выбор данного препарата при лечении пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы, должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.
Мягкие желатиновые капсулы содержат желтый краситель (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Чаще подобные реакции отмечаются у людей с аллергическими реакциями на АСК.

Побочное действие

Побочные эффекты, наблюдаемые более чем у 2% взрослых: диарея (14%), тошнота (6%), рвота (2%), абдоминальная боль (2.5%), астения (4%) и головная боль (3%).
Лабораторные показатели: гипергликемия, повышение активности ""печеночных"" трансаминаз, ГГТ, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Побочные эффекты, наблюдаемые у 1-2% пациентов: кожная сыпь, бессонница.
Побочные эффекты, наблюдаемые менее чем у 1% пациентов. Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лимфоаденопатия.
Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, гипотиреоидизм. Со стороны обмена веществ: авитаминоз, дегидратация, нарушение толерантности к глюкозе, молочный ацидоз, ожирение, периферические отеки и снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: нарушения сна, возбуждение, амнезия, беспокойство, атаксия, нарушения ориентации, депрессия, головокружение, дискинезия, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, бессонница, снижение либидо, нервозность, невропатия, парестезии, периферические невриты, сонливость, нарушения процессов мышления, тремор. Со стороны органов чувств: нарушение зрения, средний отит, изменения вкуса, шум в ушах.
Со стороны ССС: повышение АД, тахикардия, тромбофлебит, васкулит, увеличение длительности интервала P-Q на ЭКГ.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, одышка, отек легких, синусит.
Со стороны органов пищеварения: диарея, снижение аппетита, холецистит, запоры, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, повышение аппетита, панкреатит, сиаладенит, стоматит и язвенный стоматит.
Со стороны кожных покровов: акне, алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, кожный зуд, доброкачественные новообразования кожи, изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия. Со стороны мочеполовой системы: нарушения эякуляции, гинекомастия, мужской гипогонадизм, нефроуролитиаз, нарушения мочеиспускания. Прочие: боль в спине, в груди, загрудинная боль, озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание.
У детей старше 2 лет побочные эффекты и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Сыпь была единственным побочным эффектом умеренной и интенсивной выраженности у детей, встречавшимся более чем у 2% при комбинированной терапии препаратом в течение 24 нед. У 1% пациентов отмечались аллергические реакции, запор. Лабораторные показатели (более чем у 2% детей): гипербилирубинемия, повышение активности ""печеночных"" трансаминаз, амилазы, гиперхолестеринемия, тромбоцитопения, нейтропения, гипонатриемия.
Передозировка. Лечение: промывание желудка, активированный уголь, поддержание функции жизненно важных систем организма, наблюдение за клиническим состоянием. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицин снижает концентрацию препарата в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности. Лопинавир и ритонавир in vitro ингибируют изофермент CYP3A. Одновременное назначение препарата и ЛС, первично метаболизирующихся системой CYP3A, может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты: астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи - эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин. Препарат in vitro также ингибирует CYP2D6, но в меньшей степени, чем CYP3A. Клиническое значение этого феномена неизвестно. До получения более детальной информации его не следует применять одновременно с ЛС, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например пропафенон), и повышение концентрации которых в плазме может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам. В концентрациях, использующихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи). Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Результаты исследования у ВИЧ-позитивных детей выявили снижение концентрации лопинавира при одновременном назначении с невирапином. Воздействие невирапина на ВИЧ-позитивных взрослых больных, вероятно, аналогично воздействию, оказываемому на ВИЧ-инфицированных детей (приводит к снижению концентрации лопинавира). Калетра увеличивает в плазме концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира. При одновременном приеме с препаратом в дозе 400 мг+100 мг 2 раза в день, индинавира в дозе 600 мг 2 раза в день и саквинавира по 800 мг 2 раза в день отсутствуют изменения AUC и увеличивается Cmin индинавира и саквинавира по сравнению с традиционными схемами лечения. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в день AUC лопинавира увеличивалась на 33%, Cmin на 64% по сравнению с приемом препарата в дозе 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза в день. Оптимальные в отношении эффективности и безопасности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с препаратом Калетра еще не установлены.
Антиаритмические ЛС (бепридил, лидокаин и хинидин): концентрации этих ЛС могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и при возможности контролировать их концентрацию в плазме).
Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови). Противоэпилептические ЛС (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.
Повышает концентрации БМКК (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза). Сочетанное назначение этих ЛС не рекомендуется. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном приеме аторвастатина отмечалось увеличение Cmax и AUC в среднем на 4.7 и 5.9%. При одновременном назначении должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и церивастатина. В случаях, когда показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин (их метаболизм не зависит от CYP3A4). Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.
AUC силденафила после его однократного приема в дозе 100 мг на фоне регулярного назначения ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки на 1000% больше, чем без ритонавира (одновременное применение препарата с силденафилом не рекомендуется, и доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч).
Может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих ЛС до установления стабильного состояния).
Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься (дозы более 200 мг/сут не рекомендуются).
Умеренно увеличивает AUC кларитромицина, поэтому у больных с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.
Пероральные контрацептивы: в связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
При одновременном приеме рифабутина в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит), рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина).
Возможно увеличение концентрации ЛС, вызывающих удлинение интервала Q-T (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.