Митомицин

Режим дозирования

Препарат вводится внутривенно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости - внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Дозировка и продолжительность курса лечения подбирается индивидуально в каждом конкретном случае, в зависимости от диагноза и тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. Внутривенно капельно: при монотерапии - в однократной дозе 20 мг/м² с интервалом 4-6 недель или 2 мг/м² 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 2-х недель (с 1-й по 5-й и с 8-й по 12-й дни курса), или 8-10 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 4-5 недель. Первую (20 мг/м²) вводят полностью при числе лейкоцитов не менее 3×10⁹/л, 50 % дозы - при уровне ниже 2×10⁹/л; повторное введение возможно, если число лейкоцитов не менее 4×10⁹/л и тромбоцитов не менее 100×10⁹/л.

При раке мочевого пузыря препарат вводят внутрипузырно, по 20-60 мг 1 раз в неделю в течение 6-8 недель.

Раствор готовят непосредственно перед употреблением.

Фармакологическое действие

Антибактериальное средство с противоопухолевой активностью, выделенное из культуры гриба Streptomyces caespitosus. Действие фазонеспецифично, но наиболее чувствительны клетки, находящиеся в G- и S-фазах клеточного цикла. После ферментативной активации в тканях функционирует би- и трифункциональный алкилирующий агент, вызывая нарушение структуры ДНК, угнетая ее синтез и, в меньшей степени, подавляя синтез РНК и белка.

Из желудочно-кишечного тракта и после внутрипузырного введения практически не всасывается. Подвергается биотрансформации в печени (преимущественно) и других тканях (включая почки). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения (начальная фаза) после болюсного введения в дозе 30 мг - 5-15 минут, период полувыведения (конечная фаза) - 50 минут. Выводится почками (10 % в виде неизмененного вещества) и в небольшом количестве с фекалиями. Доля препарата, экскретируемая с мочой, повышается с увеличением дозы вследствие насыщения метаболических путей при относительно низких дозах.

Показания применения препарата

Рак желудка, Рак поджелудочной железы, Рак пищевода, Рак печени, Рак желчных протоков, Рак толстой и прямой кишки, Рак молочной железы, Рак шейки матки, Рак вульвы,Рак эндометрия, Немелкоклеточный рак легкого, Мезотелиома, Рак почечных лоханок и мочеточников, Рак мочевого пузыря, Рак предстательной железы, Злокачественные опухоли головы и шеи, Хронический миелоцитарный лейкоз.

Противопоказания к применению

Индивидуальная непереносимость.

Хроническая почечная недостаточность (концентрация креатинина в плазме крови более 150 мкмоль/л).

Беременность и грудное вскармливание.

Детский возраст.

Особые указания

С осторожностью:

Острые инфекционные заболевания грибковой, бактериальной или вирусной этиологии.

Выраженное угнетение функции костного мозга (в том числе при лечении цитостатиками, при лучевой терапии).

Коагулопатия.

Беременность и лактация:

Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования у человека не проведены. Препарат противопоказан при беременности в период грудного вскармливания.

Особые указания:

Необходим мониторинг гематокрита или гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, определения фрагментированных эритроцитов в периферической крови; концентрации креатинина и мочевины в крови (до начала лечения и периодически во время него в зависимости от состояния пациента, дозы и других препаратов комбинации). Длительность мониторинга ≥ 8 недель после прекращения лечения (особенно при дозе ≥ 60 мг вследствие возможности отсроченного возникновения гемолитико-уремического синдрома и миелосупрессии).

Побочное действие

Кровь: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кумулятивная миелосупрессия (при повторных введениях).

Сердечно-сосудистая система: снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин), кардиотоксичность.

Дыхательная система: пневмопатия (в виде острого респираторного дистресс-синдрома). Может развиваться при низких кумулятивных дозах (20 мг/м²), но средняя кумулятивная доза для развития пневмопатии - 78 мг/м². Премедикация глюкокортикоидами может снизить частоту развития легочной токсичности.

Пищеварительная система: стоматит, рвота с кровью, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.

Мочевыделительная система: нефротоксичность (раздражение мочевыводящих путей, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, бессимптомные изъязвления мочевого пузыря в месте резекции при внутрипузырном введении; необходимо дифференцировать с рецидивом рака), эозинофильный цистит, тяжелые (часто необратимые) контрактуры мочевого пузыря, образование сосочковидных кальцинатов в месте резекции и обызвествление мочевого пузыря.

Нефротоксичность представлена гемолитико-уремическим синдромом (микроангиопатической гемолитической анемией со снижением гематокрита до 25 % и менее), необратимой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией (менее 100×10⁹/л), протеинурией, реже - легочной гипертензией, отеком легких, неврологическими нарушениями и гипертензией, обмороками. Летальность - более 50 %. Описаны случаи почечной недостаточности без гемолиза (может возникать как при моно-, так и при полихимиотерапии). Переливание компонентов крови у ряда пациентов может усугубить клиническую картину. Частота возникновения максимальна при кумулятивной дозе митомицина, превышающей 60 мг. Обычно развивается в течение нескольких месяцев после введения. Может быть полезным применение эпоэтина бета, приводящее к гематологическому улучшению, снижению частоты гемотрансфузий и замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности. Могут быть эффективными обменное переливание плазмы и назначение каптоприла.

Нервная система: онемение или покалывание пальцев кистей или стоп, головная боль, астения (миастения), тошнота, рвота, спутанность сознания.

Орган зрения: помутнение зрения, уплощение передней камеры, катаракта, хориоидальный выпот, гипотоническая макулопатия и супрахориоидальное кровоизлияние, эндофтальмит (при местном применении во время оперативного вмешательства по поводу глаукомы), раздражение, фотофобия (при местном применении во время или после оперативного вмешательства по поводу птеригия). Отсроченные эффекты: замедление заживления раны, васкуляризация склеры и роговицы, обызвествление и изъязвление склеры, перфорация склеры или роговицы, некротический склерит, иридоциклит, катаракта, глаукома, симблефарон.

Кожа: тромбофлебиты, целлюлиты (при экстравазации), образование фиолетовых полосок на ногтях при повторных введениях, дерматит, алопеция.

Аллергия: кожные высыпания, сыпь и зуд на руках и в области гениталий, тяжелая экзема ладоней и подошв (отсроченная реакция гиперчувствительности IV типа), лейкоцитокластический васкулит (реакция гиперчувствительности III типа).

Репродуктивная система: исследования влияния митомицина на фертильность не проведены, но супрессия гонад (аменорея или азооспермия) - частый побочный эффект противоопухолевой терапии (особенно в комбинации с алкилирующими агентами). Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. Мужчинам репродуктивного возраста во время лечения митомицином и в течение 3-х месяцев после окончания терапии необходимо использование контрацептивов.

Канцерогенность (мутагенность): вторичные злокачественные опухоли - потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Митомицин канцерогенен для крыс и мышей.

Другие: необычная слабость или утомляемость, сепсис, нарушение функции печени, окклюзия печеночных вен, акроцианоз, гипертермия.

Лекарственное взаимодействие

Алкалоиды барвинка розового - возможно развитие острого бронхоспазма при одновременном применении у пациентов, получивших высокие суммарные дозы митомицина. При комбинировании необходимо контролировать переносимость последнего цикла лечения: любые изменения могут быть ранним признаком легочной токсичности.

Доксорубицин - возможно усиление кардиотоксичности при одновременном применении; не рекомендовано превышать суммарную пожизненную дозу доксорубицина (450 мг/м²).

Митомицин может быть несовместим с лекарственными средствами, имеющими кислую реакцию.

Оксигенотерапия или ингаляция кислородно-воздушной смеси с содержанием кислорода более 50 % - возможно развитие респираторного дистресс-синдрома (с признаками острого удушья и бронхоспазма) при одновременном применении.

Фторурацил, тамоксифен - повышение риска развития гемолитико-уремического синдрома при одновременном применении.