Микробиом и иммунная система
О важности «воспитания» иммунной системы микробиомом в раннем возрасте наглядно свидетельствуют иммунологические и гастроэнтерологические исследования Дэнниса Каспера и Ричарда Блумберга и их сотрудников из Гарвардской медицинской школы. Выбрав в качестве лабораторных животных мышей линии C 57 Black 6, которые часто используются в самых разных иммунологических исследованиях, эти ученые анализировали эффекты бактерий-комменсалов и их метаболитов на раннее созревание иммунной системы и подверженность животных неинфекционным болезням в более поздней жизни. Болезнью в данном случае был колит — аналог язвенного колита у людей (одного из двух компонентов воспалительной болезни кишечника). Отсутствие бактерий-комменсалов сильно повышало подверженность зверьков колиту, когда в зрелой жизни они подвергались воздействию оксазолона. Иммунологические механизмы возникновения колита хорошо изучены: в его развитии принимают участие популяции специфических иммунных клеток и иммунные гормоны. У мышей, похоже, он возникает вследствие такого же неадекватного иммунного процесса, который вызывает язвенный колит у людей.
Исследования двух групп гарвардских ученых позволили получить ответы на четыре важных вопроса, связанных с микробиомом, иммунной недостаточностью и предрасположенностью к колиту. Вопрос первый: способен ли один-единственный вид кишечных бактерий-комменсалов защитить организм от развития колита в зрелой жизни? Ответ был положительным, а микробом, способным обеспечить устойчивость к этой болезни, оказался бактероид Bacteroides fragilis. Эта палочковидная бактерия не нуждается в кислороде для роста и, покуда остается в надлежащих местах кишечника, находится в дружеских отношениях с иммунной системой.
Затем гарвардские ученые попытались получить ответ на вопрос: существует ли некое критическое окно развития, когда присутствие бактерии в теле новорожденного мышонка является обязательным для формирования устойчивости к колиту? Вновь был получен положительный ответ, а длительность такого критического периода не превышает неделю после рождения. Заражение мышей бактероидом в более поздние сроки колит предотвратить не может.
Далее ученые задались вопросом: каким образом бактерия делает новорожденных мышат устойчивыми к болезни? Оказалось, что она ослабляла разрастание специфической популяции иммунных клеток, присутствующих в кишечнике мышат от рождения и называемых инвариантными естественными киллерами (iNKT-клетками). В отсутствие бактерий эти клетки у новорожденных мышат бурно размножаются, что и делает животных на всю оставшуюся жизнь подверженными колиту. Присутствие же в кишечнике бактероида сдерживало этот взрыв размножения клеток, и мыши до конца жизни оставались устойчивыми к колиту. Так была доказана огромная важность критического окна в раннем развитии иммунной системы и необходимость присутствия микробиома для предотвращения этой болезни в более поздней жизни.
И последний вопрос: оказывают ли благотворное влияние на развитие иммунной системы только целостные бактерии или такой же эффект могут вызывать и их метаболиты? Ученые показали, что подавлять пролиферацию iNKT-клеток и, соответственно, повышать устойчивость мышей к колиту способен и особый тип липидов, вырабатываемый бактероидами, — но только в том случае, если его воздействие приурочено к критическому окну развития. Все сказанное относилось лишь к одному виду микробов, одному иммунному процессу и одной форме НИЗ. А теперь представьте себе, какие возможности для борьбы с НИЗ откроются перед учеными, если они сумеют эффективно управлять всем нашим микробиомом и с его помощью создавать оптимальные условия для развития иммунной системы!
Сколь очевидными ни казались бы случаи смерти людей от инфекций, они заслуживают особого рассмотрения. Если инфекция не вызывает немедленного отказа жизненно важных органов или кровеносных сосудов (что, например, бывает при вызываемой вирусом лихорадке Эбола), риск смерти обычно зависит от реакции иммунной системы на инфекцию. Пандемия испанского гриппа (испанки) 1918–1919 гг. унесла по всему миру приблизительно 21,5 млн человеческих жизней, в том числе около 675 тыс. жизней в США. Но многим зараженным людям удалось выжить. Если сравнить людей, умерших во время этой пандемии и тех, кто заразился вирусом, но выжил, мы увидим, что у жертв испанки развивался необычайно сильный иммунный ответ, нацеленный на уничтожение вирусов в легких, но вызывавший серьезные осложнения и нарушения их функций. Ученые считают, что эти люди пали жертвой воспалительного процесса — бесполезной аномальной реакции на инфекцию. Иммунная система может спасти нам жизнь, а может и убить нас. Все зависит от обстоятельств. Похоже, что в случае испанки многочисленные смерти, особенно среди молодых здоровых людей, стали результатом чрезмерного усердия иммунной системы, старавшейся очистить организм от вируса гриппа.
Такая же ситуация складывается и с бактериальными инфекциями. Уничтожение бактерий с помощью антибиотиков совсем не означает, что пациент автоматически останется в живых. Некоторые патогенные бактерии содержат или выделяют токсины — химические вещества, сбивающие с толку иммунные клетки (например, макрофаги) и заставляющие их совершать неадекватные поступки. Эти события являются частью процесса, обычно называемого нами воспалительной реакцией. Само по себе воспаление — полезный для организма процесс, но только в том случае, если он развивается в надлежащем месте, имеет надлежащий характер и завершается тогда, когда в нем больше нет нужды. Во всех остальных случаях воспаление само по себе превращается в проблему.
Если бактерий мало и они сосредоточены в каком-нибудь одном участке тела, особой опасности они обычно не представляют. Но даже в этом случае после их гибели (например, под воздействием антибиотиков) остаются содержащие токсины оболочки, которые необходимо удалить из организма. Эту работу выполняют макрофаги и их друзья. Существуют две основные категории бактерий: грамположительные и грамотрицательные. Бактерии каждой из этих групп несут различные наборы токсинов. Грамотрицательные бактерии — мощные активаторы клеток врожденного иммунитета (например, макрофагов и нейтрофилов, генетически запрограммированных на мгновенную реакцию на патогены). Некоторые грамположительные бактерии содержат токсины, вызывающие массовую активацию Т-лифмоцитов (то есть лимфоцитов, развивающихся у млекопитающих в тимусе — вилочковой железе) и резкое усиление выработки ими иммунных гормонов цитокинов. Цитокины в свою очередь активируют макрофагов, заставляя их разрушать микробов. Такое случается, в частности, у людей при синдроме токсического шока.
Если содержание токсинов в крови достигает достаточно высокого уровня, клетки врожденного иммунитета в крови «сходят с ума» и превращаются в настоящих агрессоров. Понятно, что ни к чему хорошему это привести не может. Высвобождаемые ими вещества повреждают кровеносные сосуды, и развивается так называемый септический шок — очень опасное состояние, которое без соответствующего лечения может привести к гибели пациента буквально за несколько минут. Порой содержание токсинов в крови настолько высоко, что спасти пациента не удается. Вот почему врачи предпочитают медленно (в течение одной-двух недель) и постепенно убивать микробов антибиотиками. При септическом шоке пациента убивают не мертвые бактерии — они уже погибли, — а клетки нашего врожденного иммунитета, реагирующие на угрозу. Может ли это привести к смерти человека? Да. Собственная система защиты нашего организма способна нечаянно разрушить саму себя. В книге «Роковая последовательность: убийца внутри нас» (Fatal Sequence: The Killer Within, 2006) д-р Кевин Трейси описывает многочисленные случаи, когда обычно нелетальные инфекции приводили к гибели людей в результате сбоя в работе иммунной системы. Неправильно «воспитанная», дисфункциональная или неуправляемая иммунная система способна превратить человека в тяжелого больного и даже лишить его жизни. Нам нужна правильно сформированная, управляемая, сбалансированно функционирующая иммунная система, способная распознавать реальные угрозы и адекватно реагировать на них и в то же самое время не трогать здоровые клетки и ткани нашего организма, а также проникшие в него безвредные факторы внешней среды (например, пищу и аллергены). Лучший способ добиться этого — крепко-накрепко соединить иммунную систему едва родившегося человека со здоровым микробиомом, что обеспечит ее правильное «воспитание» и сбалансированность. Теперь мы знаем, что главным образом эту цель мы и преследуем, защищая свой микробиом.
