Глава XX. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ

Лимфомы кожи – клинически и морфологически неоднородная группа болезней, основой патологического процесса при которых является первично возникающая в коже злокачественная пролиферация лимфоцитов .

Установлена гетерогенность злокачественных лимфом в зависимости от вида пролиферирующего лимфоцита, его принадлежности к определенной популяции и субпопуляции.

Распределение лимфоцитов в коже по фенотипу у больных с лимфомами такое же, как и у здоровых: Т-лимфоциты локализуются преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы, а В-лимфоциты в средних и глубоких слоях дермы. Соответственно Т-клеточные опухоли в основном занимают верхние слои дермы, а В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях дермы и не носят эпидермотропный характер. Количество кожных Т-клеточных лимфом (ТКЛ) существенно превосходит количество В-клеточных лцмфом (ВКЛ); Т-лимфомы составляют 65% всех вариантов злокачественных лимфом кожи, В-лимфомы – 25% и неклассифицируемые лимфомы – 10%.

Наиболее часто ТКЛ регистрируются у пожилых людей, хотя отмечаются единичные случаи заболевания даже у детей. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания не выяснена. В качестве этиологического фактора развития ТКЛ кожи в настоящее время рассматриваются ретровирусы, подобные лимфотропному вирусу человека I типа (НТVL-I), который вызывает Т-клеточную лейкемию взрослых . Развитие наиболее часто встречаемой формы ТКЛ – грибовидного микоза – связывают с ретровирусом С, который обнаруживается у больных в коже, периферической крови, клетках Лангерганса. Антитела к НТVL-I выявляются у многих больных грибовидным микозом.

Возможна роль наследственных факторов. Например, антигены гистосовместимости В-5 и В-35 часто встречаются у больных лимфомами кожи высокой степени малигнизации, А-10 – лимфомами, протекающими менее агрессивно, а В-8 – преимущественно у пациентов эритродермической формой грибовидного микоза.

Длительно протекающие хронические дерматозы, такие как нейродермит, атопический дерматит, псориаз и др., способствуют длительной персистенции лимфоцитов в воспалительных инфильтратах, что на фоне воздействия факторов промоции в условиях нарушения иммунного надзора может способствовать появлению клона злокачественных лимфоцитов и, таким образом развитию злокачественного пролиферативного процесса.

Определенное значение в генезе лимфом играют ионизирующая радиация, УФ-излучения, различные химические соединения, обладающие канцерогенными свойствами, и некоторые аллергены. Перечисленные факторы могут привести к появлению клона «генотравматических» лимфоцитов за счет активации протоонкогенов или инактивации гена опухолевой супрессии и, таким образом, инициировать процесс малигнизации лимфоцитов.

Иммунопатологические реакции у вольных ТКЛ осуществляются в коже лимфоцитами и клетками микроокружения: кератиноцитами и клетками Лангерганса. Лимфоцитарные клетки имеют способность постоянно рециркулировать в кожу. Основной функцией этих клеток является элиминация антигенного материала. Уровень рециркуляции лимфоцитов при хронической антигенной стимуляции усиливается в 10 раз и более, что ведет к усиленному притоку лимфоцитов в кожу. С одной стороны, этот процесс полезен, так как лимфоциты участвуют в реакциях иммунной защиты, но с другой – повышается риск появления мутантного клона лимфоцитов.

При ТКЛ кожи отмечается преимущественная пролиферация Т-хелперных лимфоцитов, которые имеют функциональные и мембранные характеристики, подобные здоровым Т-хелперным лимфоцитам.

Это позволяет длительное время выполнять присущие им иммунологические функции. Кроме того, мембраны этих лимфоцитов экспрессируют лимфоцитарный антиген, ассоциированный с кожей, что способствует длительному аффинитету Т-хелперов к коже. Однако при увеличении массы опухолевого клона функциональные свойства лимфоцитов теряются, в частности лимфоцитарный функциональный антиген (LFА-1). Одновременно на клеточных мембранах лимфоцитов появляется ядерный антиген пролиферирующих клеток (Кi-67 – маркер злокачественности лимфоцитов), инактивируются гены опухолевой супрессии (Р-53). Эти факторы свидетельствуют о снижении противоопухолевого надзора, потере аффинитета, приводят к экспансии опухолевых клеток в глубокие слои дермы и часто во внутренние органы. В настоящее время выявлена особая роль в опухолевой трансформации и пролиферации Т-лимфоцитов (клеток микроокружения). клеток Лангерганса и кератиноцитов. Первые являются важным составным элементом макрофагальной системы кожи, которая в свою очередь входит в систему иммунного надзора. Основная функция этих клеток заключается в представлении антигенной информации Т-лимфоцитам. Кроме того, клетки Лангерганса способны влиять на дифференцировку и пролиферацию Т-лимфоцитов, стимулировать генерацию цитотоксических лимфоцитов. Эти функции клетки Лангерганса осуществляют за счет синтеза цитокинов, в первую очередь интерлейкина-6. При длительной антигенной, возможно вирусной, стимуляции происходит уменьшение числа клеток Лангерганса и снижение их функциональной полноценности, что нарушает иммунный надзор и, таким образом, приводит к выживанию и экспансии злокачественного клона Т-лимфоцитов. Известно, что кератиноциты в значительной степени усиливают активность клеток Лангерганса по «представлению» антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, они способны синтезировать цитокины, из которых наиболее функционально значимыми являются интерлейкин 1 (ИЛ-1). Установлено, что ИЛ-1 идентичен эпидермальному тимоцит-активирующему фактору (ЭТАФ) и способен активировать Т-лимфоциты. Именно с повышенной продукцией этого цитокина у больных ТКЛ связывают приток лимфоцитов к очагам поражения с последующим экзоцитозом в эпидермис вплоть до образования в нем микроабсцессов Потрие, а также пролиферацию лимфоцитов в дерме. Стимулированные ИЛ-1 лимфоциты синтезируют другой цитокин – ИЛ-2 (фактор Т-клеточного роста), который имеет ключевое значение в патогенезе ТКЛ кожи. Повышенную продукцию ИЛ-2 у больных с ТКЛ связывают также с поражением предполагаемым лимфотропным вирусом Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что делает их способными к «бессмертному» росту.

Таким образом, процесс формирования ТКЛ кожи начинается с активации лимфоцитов под воздействием различных канцерогенных факторов и появления доминантного Т-клеточного клона. При его появлении в коже способность ее осуществлять противоопухолевый контроль в значительной степени варьирует, определяя динамику процесса у больных ТКЛ – от пятнисто-бляшечных очагов до развития крупных опухолей и летального исхода.

Классификация . Наиболее распространенной в Европе является модифицированная Кильская классификация, которая учитывает гистологические и цитологические параметры лимфом. В зависимости от динамики развития ТКЛ кожи, степени дифференцировки клеток опухоли и микроокружения они подразделяются на опухоли низкой (I), средней (II) и высокой (III) степени злокачественности.

Для диагностики ТКЛ кожи необходимо оценить тип высыпаний (пятна, бляшки, опухоли), скорость их появления, данные гистологических, цитологических, рентгенологических и томографических исследований, результаты клинических и биохимических параметров крови, состояние лимфатических узлов. Исследования костного мозга оправданы только в случаях нахождения опухолевых клеток в лимфатических узлах и/или в крови.