Определение и общие сведения
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
Синонимы: PNP дефицит
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы является нарушение метаболизма пуринов, характеризуется прогрессирующим иммунодефицитом, ведущим к развитию рецидивирующих оппортунистических инфекций, аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований, а также неврологическими проявлениями.
На сегодняшний день менее 70 случаев заболевания были зарегистрированы в мировой литературе. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы составляет примерно 4% пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом.
Этиология и патогенез
Причиной заболевания служит мутация в гене PNP (14q11.2). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно.
Патогенез
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы приводит к накоплению инозина и гуанозина в сыворотке крови, а также к высокой экскреции с мочой инозина, гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина. Накапливающиеся дезоксигуанозин и гуанозин токсичны для лимфоидных клеток, прежде всего для Т-клеток. Действие этих метаболитов на В-клетки относительно слабое.
Клинические проявления
Большинство пациентов имеют плохую прибавку массы тела, лимфатические узлы уменьшены, тимус отсутствует или уменьшен с плохо сформированными тельцами Гассаля, миндалины атрофичны, может отмечаться спленомегалия. У части пациентов клинически значимое иммунодефицитное состояние развивается в позднем детском возрасте. Обычно инфекционные заболевания возникают на первом году, однако в отдельных случаях пациенты остаются асимптоматичными до нескольких лет жизни. Больных беспокоят рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей вирусной, бактериальной и оппортунистической этиологии (Pneumocystis jiroveci, Candida albicans). Инфекционные заболевания включают пневмонию, средний отит, синусит и инфекции мочеиспускательного тракта. Отмечают диссеминированную ветряную оспу, персистирующий простой герпес, которые протекают тяжело, а иногда даже фатально. Описан один случай ECHO-вирусного энцефалита.
Более чем у половины пациентов с дефицитом пуриннуклеозидфосфорилазы выявляют неврологические нарушения, среди которых спастическая диплегия, тетрапарез, атаксия, тремор, задержка двигательных навыков, гиперили гипотония, поведенческие нарушения и различной выраженности задержка умственного развития. У некоторых пациентов неврологические нарушения отмечают до начала инфекционных проявлений. Иногда наблюдают аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения, волчанка и васкулит ЦНС. У небольшого количества пациентов развивается лимфома, лимфосаркома и опухоль глотки.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы: Диагностика
Лабораторное исследование
Отмечается глубокий Т-клеточный дефект. Большинство пациентов имеют выраженную лимфопению (<500 лимфоцитов/мм3), со значительным снижением Т-лимфоцитов (1-3% общего числа лимфоцитов). Митоген-индуцированная пролиферация лимфоцитов выраженно снижена. Также характерно нарушение В-клеточной функции, включающей дефект антителопродукции, что частично вызвано нарушением функции Т-хелперов. У больных полностью отсутствует способность к переключению IgM на IgG.
При подозрении на дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы исследуют активность этого фермента в лизате эритроцитов радиохимическим или спектро-фотометрическим методом. Также определяют сниженные показатели мочевой кислоты в сыворотке крови и моче. Характерно повышение инозина и гуанозина в сыворотке и соответственно инозина, гуанозина, дезоксиинозина и дезоксигуанозина в моче. Также известно о повышении дГТФ в эритроцитах. Возможна пренатальная диагностика путем исследования активности PNP и определения наличия мутаций в ворсинах хориона и амниотических клетках.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз включает апластические анемии, тяжелые комбинированные иммунодефициты, тяжелый комбинированный иммунодефицит из-за дефицит аденозиндезаминазы, синдром атаксия-телеангиэктазия и вирусный менингоэнцефалит.
Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы: Лечение
Терапия выбора - трансплантация костного мозга (ТКМ). Однако опыт применения этого метода на данный момент невелик. Около 50% пациентов показали полное приживление трансплантата и излечение. Наиболее благоприятно приживление протекало в случае выполнения ТКМ в раннем возрасте и при проведении предварительного кондиционирования. К сожалению, даже при удовлетворительном приживлении трансплантата неврологическая симптоматика остается без улучшения.
В связи с нарушенным антительным ответом пациентам рекомендована заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ).
Заместительная ферментная терапия пуриннуклеозидфосфорилазы разработана недостаточно. Переливание облученных эритроцитов с этой целью не дало выраженного целебного эффекта. Возможно, конъюгация PNP с полиэтиленгликолем приведет к положительному эффекту по аналогии с дефицитом ADA.
Проводятся работы по разработке генной терапии с введением JVP-гена. Но клинических испытаний пока не проводилось.
Источники (ссылки)
Аллергология и иммунология [Электронный ресурс] / под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970427347.html
