Нарушения обмена цикла мочевины

Определение и общие сведения

Гипераммониемия, обусловленная дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы

Гипераммониемия, обусловленная дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы - наследственное заболевание, связанное с дефектом указанного фермента и проявляющееся высоким содержанием ионов аммония в крови.

Эпидемиология

Заболевание описано C. Bachmann и соавт. в 1981 г. Частота не установлена

Классификация

Выделяют две клинические формы заболевания: тяжёлую неонатальную и более лёгкую - позднюю, по-видимому, связанные с полным или частичным дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы, соответственно.

Этиология и патогенез

Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы, обеспечивающей синтез N-ацетилглутамата, который служит активатором первого этапа цикла образования мочевины. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Ген NAGS локализован на длинном плече хромосомы 17, в регионе 17q21.31.

Дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы ведёт к недостаточности утилизации аммиака в форме карбамоилфосфата и нарушению образования мочевины. В патогенезе заболевания основную роль играет гипераммониемия. Избыток аммиака оказывает токсическое действие на ткани, в первую очередь головного мозга, миокарда и печени, а также ингибирует активность ряда ферментов, в частности ферментов глюконеогенеза

Клинические проявления

Неонатальная форма характеризуется ранней и острой манифестацией клинических признаков в первые дни жизни: отказ от еды, рвота, респираторные нарушения (тахипноэ), судороги, летаргия, переходящая в коматозное состояние.

Поздняя форма отличается подострым началом болезни. Первые симптомы возникают обычно на 1-2-м году жизни, в некоторых случаях - на фоне интеркуррентного заболевания. Основные признаки: нарушение психомоторного развития, снижение двигательной активности, приступы рвоты, вялость, апатия, сонливость, генерализованная мышечная гипотония, атаксия, иногда увеличение печени, нередко эпизоды коматозных состояний.

Нарушения обмена цикла мочевины: Диагностика

Лабораторная диагностика

Главные биохимические признаки заболевания - алкалоз, высокая гипераммониемия, обычно сопровождающаяся повышенным уровнем аминокислот аланина и глутамина, в некоторых случаях - лизина и пролина. В моче определяют повышенное содержание этих же аминокислот при нормальной экскреции оротовой кислоты. Для подтверждения диагноза проводят выявление мутации гена NAGS в лейкоцитах периферической крови молекулярно-генетическими методами.

Инструментальные методы

На ЭЭГ больных фиксируют диффузную медленноволновую δ-активность. На компьютерной томограмме головного мозга определяется генерализованная атрофия коры больших полушарий, умеренное расширение желудочков.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику рекомендуют проводить с наследственными нарушениями обмена аминокислот, органических кислот, жирных кислот, дефектами глюконеогенеза.

Нарушения обмена цикла мочевины: Лечение

Немедикаментозное лечение

Детям назначают диетотерапию, ограничивающую в суточном рационе белок натуральных продуктов. Для этого в питании преимущественно используют продукты растительного происхождения. Допустимое количество белка в пищевом рационе зависит от толерантности организма ребёнка, но обычно не превышает 1 г/кг массы тела в сутки. Остальное количество белка должно поступать из специального полусинтетического лечебного продукта (Dialamine, Essential Amino Acid Mix), содержащего незаменимые аминокислоты, причём таким образом, чтобы в сутки ребёнок первого года жизни получил 2,5-3 г белка на 1 кг массы тела, в более старшем возрасте - 2 г/кг.

Медикаментозное лечение

В комплексе лечебных средств используются бензоат натрия, фенилацетат натрия или фенилбутират натрия в дозе 200-250 мг/кг в сутки, N-карбамилглутамат в дозе 100-200 мг/кг в сутки, аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки или цитруллин в дозе 350 мг/кг в сутки. Эти препараты способствуют связыванию и выведению аммиака, активации синтеза мочевины и позволяют снизить уровень аммиака в крови. В острых ситуациях с целью детоксикации необходимо применять перитонеальный диализ.

Показания к консультации других специалистов

Больные наблюдаются педиатром, генетиком, невропатологом.

Прогноз

Эффективность лечения зависит от сроков его начала и тяжести течения заболевания. При раннем начале лечения, обеспечивающего нормальные показатели аммониемии, развитие детей протекает благоприятно. Однако возможно ухудшение состояния в случае присоединения интеркуррентных заболеваний, нарушении диеты или при стрессовых ситуациях.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов.

Прочее

Гипераммониемия, обусловленная дефицитом карбамоилфосфатсинтетазы

Гипераммониемия, обусловленная дефицитом карбамоилфосфатсинтетазы ― наследственное заболевание, связанное с дефектом указанного фермента и проявляющееся повышением содержания ионов аммония в крови.

Эпидемиология

Заболевание описано F. Hommes и соавт. в 1969 г. Частота не установлена.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов или определением активности карбамоилфосфатсинтетазы в клетках хориона.

Классификация

Выделяют летальную неонатальную и позднюю формы болезни.

Этиология

Заболевание вызвано генетически детерминированным дефицитом карбамоилфосфатсинтетазы, которая участвует в первом этапе цикла образования мочевины, обеспечивая синтез карбамоилфосфата из СО₂, NH₃ (или глутамина) и АТФ. Тип наследования ― аутосомно-рецессивный. Ген CPS1 локализован на коротком плече хромосомы 2, в регионе 2q35.

Патогенез

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы ведёт к нарушению синтеза мочевины и накоплению аммиака в биологических жидкостях организма. Ведущую роль в патогенезе болезни играет гипераммониемия.

Клиническая картина

При неонатальной форме первые признаки возникают на 3-7-й день после рождения. Манифестными симптомами обычно являются тонико-клонические судороги, рвота, отказ от еды, нарушения дыхания, летаргия. Тяжесть состояния быстро прогрессирует до комы.

Поздняя форма отличается подострым течением с манифестацией на первом-втором году жизни. Клинические проявления, как правило, менее тяжёлые. Однако возможны коматозные состояния, ведущие к летальному исходу. Наиболее типичные симптомы - полиморфные судорожные приступы (часто инфантильные спазмы), рвота, плохой аппетит, гипотрофия, мышечная слабость, периодическая сонливость, боли в животе, нарушение психомоторного развития.

Диагностика

Лабораторная диагностика

При биохимическом исследовании у больных детей определяется высокий уровень аммиака в крови, а также повышение содержания аминокислот глутамина, аланина и лизина в крови и моче.

Инструментальные методы

На ЭЭГ видны типичные двусторонние пароксизмы острых волн. Для подтверждения диагноза проводят определение активности карбамоилфосфатсинтетазы в лейкоцитах или молекулярно-генетические исследования гена CPS1.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с теми же заболеваниями, что и при гипераммониемии, обусловленной дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы.

Лечение

Немедикаментозное лечение

Больным детям назначают малобелковую диету (1 г белка натуральных продуктов на 1 кг массы тела в сутки). Для коррекции дефицита белка используют специальные продукты (Dialamine, Essential Amino Acid Mix), содержащие незаменимые аминокислоты. Доза продукта рассчитывается таким образом, чтобы общее количество белка в суточном рационе ребёнка составляло на 1-м году жизни 2,5-3 г на 1 кг массы тела, в более старшем возрасте - 2 г/кг.

Медикаментозное лечение

Больным назначают препараты, направленные на связывание и выведение избытка аммиака из организма, стимуляцию синтеза мочевины. С этой целью используют бензоат натрия, фенилацетат натрия или фенилбутират натрия в дозе 200-250 мг/кг в сутки, аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки или цитруллин в дозе 350 мг/кг в сутки. В острых ситуациях применяют перитонеальный диализ.

Показания к консультации других специалистов

Больные находятся под наблюдением педиатра, генетика, невропатолога.

Прогноз

Раннее начало лечения и нормальные показатели аммиака в крови служат залогом правильного нервно-психического развития детей. В случае несвоевременной и неадекватной терапии у больных отмечают остаточные явления в виде нарушения психического и речевого развития, симптоматической эпилепсии, мышечной дистонии.

Цитруллинемия I типа

Синонимы: классическая цитруллинемия

Цитруллинемия I типа - наследственное заболевание, связанное с дефектом аргининсукцинатсинтетазы и проявляющееся высоким уровнем ионов аммония в крови.

Эпидемиология

Заболевание описано W.C. McMurray и соавт. в 1962 г. Частота патологии, определённая в Германии, составляет 1 на 150 000 новорождённых.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики, определяя уровень цитруллина в амниотической жидкости и проводя анализ активности аргининсукцинатсинтетазы, молекулярно-генетическое исследование гена ASS в культуре амниоцитов и ткани хориона.

Классификация

Выделяют две формы болезни: неонатальную и позднюю (или инфантильную).

Этиология

Заболевание вызвано генетически детерминированным дефицитом аргининсукцинатсинтетазы, катализирующей третий этап цикла образования мочевины - конденсацию цитруллина с аспарагиновой кислотой в присутствии АТФ. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Ген ASS локализован на хромосоме 9, в локусе 9q34.1.

Патогенез

Недостаточность аргининсукцинатсинтетазы ведёт к нарушению утилизации аммиака и синтеза мочевины. В патогенезе болезни основное значение имеет высокий уровень аммиака и цитруллина при дефиците аргинина в тканях и биологических жидкостях.

Клиническая картина

Неонатальная форма цитруллинемии I типа начинается остро в первые дни жизни и заканчивается летально примерно в половине случаев. У новорождённых уже после первого кормления появляются вялость, нарушение сосания, тонико-клонические судорожные приступы, диффузная мышечная гипотония, глубокое угнетение центральной нервной системы, дыхательные нарушения.

Поздняя форма обычно манифестирует на первом году жизни или несколько позже. Основные признаки при подостром течении болезни включают приступы рвоты, расстройство стула, задержку физического и психомоторного развития, тремор, нарушение сна, ночные страхи, эритематозные изменения кожи. Характерно отвращение к белковой пище и предпочтение в рационе продуктов, богатых аргинином (бобы, горох, арахис). Течение заболевания волнообразное. Обострения могут провоцироваться неблагоприятными факторами (повышенным приёмом белка, интеркуррентными болезнями) или возникать без видимой причины. По мере прогрессирования заболевания развиваются приступы тонико-клонических судорог, возникают эпизоды летаргии, бред и галлюцинации. В старшем возрасте возможны странности поведения, маниакально-депрессивные психотические состояния.

Диагностика

Лабораторная диагностика

Биохимические исследования определяют повышение содержания аммиака и цитруллина и низкое содержание аргинина в крови, высокую экскрецию цитруллина и оротовой кислоты с мочой. У некоторых больных наблюдают увеличение уровня ряда аминокислот и их производных в крови и моче (метионина, тирозина, 4-гидроксифенилпировиноградной и 4-гидроксифенилмолочной кислот).

Инструментальные методы

На ЭЭГ, как правило, выявляют диффузные эпилептические изменения. При магнитно-резонансном исследовании головного мозга у больных на Т2-взвешенных изображениях обнаруживают участки симметричного гиперинтенсивного сигнала в области таламуса, базальных ганглиев, коры и подкоркового белого вещества, субкортикальные кисты. Изменения более выражены в затылочных долях.

Диагноз устанавливают на основании совокупности клинических и лабораторных данных, в частности сочетания гипераммониемии с гиперцитруллинемией. Для подтверждения диагноза можно использовать определение активности аргининосукцинатсинтетазы в культуре фибробластов, а также выявление мутаций гена ASS молекулярно-генетическими методами.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с теми же заболеваниями, что и при гипераммониемиях, обусловленных дефицитом N-ацетилглутаматсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы и орнитинкарбамоилтрансферазы. От других нарушений цикла синтеза мочевины цитруллинемия I типа отличается высокой почечной экскрецией цитруллина и оротовой кислоты, высоким содержанием цитруллина в крови при низком уровне аргинина в биологических жидкостях.

Лечение

Немедикаментозное лечение

Больным назначают малобелковое лечебное питание. В их рацион входят продукты преимущественно растительного происхождения. Содержание белка в составе натуральных продуктов составляет около 1 г/кг в сутки в зависимости от индивидуальной толерантности. Белковую недостаточность ликвидируют применением специального полусинтетического продукта (Dialamine, Essential Amino Acid Mix), в состав которого входят незаменимые аминокислоты. Общее количество белка в суточном рационе ребёнка доводят до 2,5-3 г на 1 кг массы тела на 1-м году жизни и до 2 г/кг в более старшем возрасте (белок натуральных продуктов + эквивалент белка гидролизата).

Медикаментозное лечение

Больные должны получать ЛС, стимулирующие синтез мочевины (аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки), активирующие связывание аммиака и выведение из организма азотистых соединений в виде нетоксичных метаболитов (бензоат натрия, фенилацетат натрия или фенилбутират натрия в дозе 200-250 мг/кг в сутки, левокарнитин в дозе 20-30 мг/кг в сутки), а также стимулирующие биосинтез аспарагиновой кислоты и утилизацию цитруллина (цитрат натрияρ в дозе 2 ммоль/кг в сутки). Больным противопоказано назначение цитруллина и галоперидола.

В остром состоянии пациенты нуждаются в интенсивной терапии, включающей процедуры гемодиализа или перитонеального диализа, для снижения уровня аммиака в крови. Неэффективность диетической и медикаментозной терапии является основанием для трансплантации печени.

Показания к консультации других специалистов

Больные нуждаются в наблюдении педиатра, генетика, невропатолога, психиатра.

Прогноз

У большинства детей, получающих адекватное комплексное лечение, отмечают благоприятное психоречевое и физическое развитие, однако возможны повторные приступы аммиачной интоксикации.

Аргининянтарная ацидемия

Аргининянтарная ацидемия - наследственное заболевание, связанное с дефектом аргининсукцинатлиазы и проявляющееся высоким уровнем ионов аммония в крови.

Эпидемиология

Аргининянтарная ацидемия описана J. Allan и соавт. в 1958 г. Это второе по распространённости заболевание среди наследственных болезней цикла синтеза мочевины. Его частота в Канаде составляет 1 на 90 000 новорождённых. В России частота не установлена.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики. Для этого используют определение уровня аргининянтарной кислоты в амниотической жидкости, молекулярно-генетическое исследование гена ASL в клетках хориона.

Классификация

Выделяют две формы болезни: неонатальную и позднюю.

Этиология

Аргининянтарная ацидемия обусловлена генетически детерминированным дефицитом аргининсукцинатлиазы, которая участвует в четвёртом этапе цикла образования мочевины, обеспечивая гидролиз аргининянтарной кислоты на аргинин и фумаровую кислоту. Тип наследования ― аутосомно-рецессивный. Ген ASL локализован на хромосоме 7, в локусе 7cen-q11.2.

Патогенез

Недостаточность аргининсукцинатлиазы ведёт к нарушению процессов обезвреживания аммиака и синтеза мочевины. При этом происходит накопление аммиака и цитруллина в тканях, развивается эндогенный дефицит аргинина и аспарагиновой кислоты.

Клиническая картина

Неонатальная форма отличается ранней манифестацией в течение первой недели жизни. У новорождённых появляются упорная рвота, отказ от еды, тонико-клонические судороги, нарастают летаргия и респираторный дистресс-синдром. Наблюдают эпизоды коматозных состояний, которые нередко заканчиваются летально. Могут отмечать гепатомегалию, эритематозный дерматит, ломкость и сухость волос.

Поздняя форма характеризуется менее острой манифестацией. Основные клинические признаки: отставание психоречевого, моторного и физического развития, нарушение поведения с психотическими проявлениями, тонико-клонические судорожные приступы, общая слабость, утомляемость, головные боли, увеличение печени, плохой аппетит, отвращение к белковой пище, сухость и эритематозные высыпания на коже, ломкость и сухость волос. Обострение заболевания в виде рвоты, учащения судорог, сонливости и летаргии провоцируется повышенным приёмом белка, интеркуррентными болезнями или хирургическими вмешательствами.

Диагностика

Лабораторная диагностика

Биохимические нарушения включают: гипераммониемию, высокое содержание в крови и моче аргининянтарной кислоты, цитруллина, и глутамина, низкий уровень в крови аргинина и аспарагиновой кислоты.

Для подтверждения диагноза используют определение активности аргининсукцинатлиазы в эритроцитах или фибробластах, выявление мутаций гена ASL молекулярно-генетическими методами.

Инструментальные методы

На ЭЭГ могут обнаруживаться эпилептиформные нарушения биоэлектрической активности. При морфологическом исследовании в волосах определяются узелковоподобные изменения ― trichorrexis nodosa.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с теми же заболеваниями, что и при ранее представленных формах гипераммониемии, обусловленной дефектами синтеза мочевины. От других нарушений цикла синтеза мочевины аргининянтарная ацидемия отличается повышенным содержанием аргининянтарной кислоты, цитруллина и глутамина в биологических жидкостях при низком уровне аргинина и аспарагиновой кислоты.

Лечение

Немедикаментозное лечение

Больным ограничивают потребление белка натуральных продуктов приблизительно до 1 г в сутки (в зависимости от толерантности). В меню детей в основном входят продукты растительного происхождения. Путём добавления к рациону специального полусинтетического продукта (Dialamine, Essential Amino Acid Mix), содержащего незаменимые аминокислоты, суточное потребление белка доводят до минимальной физиологической нормы (2,5-3 г на 1 кг массы тела на 1-м году жизни и 2 г/кг в более старшем возрасте).

Медикаментозное лечение

Дополнительно дети получают аргинин в дозе 250-300 мг/кг в сутки (стимуляция синтеза мочевины), бензоат натрия или фенилацетат натрия или фенилбутират натрия в дозе 200-250 мг/кг в сутки (активация связывания аммиака), левокарнитин в дозе 20-30 мг/кг сутки (выведение из организма азотистых соединений в виде нетоксичных метаболитов), цитрат натрия в дозе 2 ммоль/кг в сутки (стимуляция биосинтеза аспарагиновой кислоты и утилизации цитруллина). Приём цитруллина противопоказан.

В стадии метаболической декомпенсации для снижения уровня аммиака в крови, нормализации показателей аминокислот и кислотно-основного равновесия крови используют методы интенсивной терапии, включая процедуры гемодиализа или перитонеального диализа.

Показания к консультации других специалистов

Наблюдение за больными осуществляют педиатр, генетик, невропатолог, психиатр.

Прогноз

Степень эффективности комплексного лечения зависит от формы болезни и срока начала адекватной терапии

Аргининемия

Аргининемия ― наследственное заболевание, связанное с дефектом аргиназы и проявляющееся высоким уровнем аргинина в крови.

Эпидемиология

Аргининемия описана H. Terheggen и соавт. в 1969 г. Это заболевание, по-видимому, наиболее редкая патология из группы наследственных дефектов цикла синтеза мочевины. В России частота не установлена.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики. Для этого используют определение активности аргиназы в эритроцитах плода, молекулярно-генетическое исследование гена ARG1 в клетках хориона.

Этиология

Аргининемия обусловлена генетически детерминированным дефицитом аргиназы, которая катализирует расщепление аргинина на орнитин и мочевину (последняя реакция цикла образования мочевины). Тип наследования ― аутосомно-рецессивный. Ген ARG1 локализован на длинном плече хромосомы 6, в локусе 6q23.

Патогенез

Основную роль в патогенезе болезни играет повышенное содержание аргинина в тканях. Меньшее значение имеет накопление аммиака, уровень которого в крови не достигает столь высоких значений, как при других болезнях цикла синтеза мочевины.

Клиническая картина

Манифестация аргининемии обычно происходит в первом полугодии жизни. Начальными признаками в большинстве случаев являются генерализованные тонико-клонические судороги. Возникают приступы повторной рвоты, повышенная раздражительность. Дети отстают в статико-моторном и психоречевом развитии. Наблюдают повышение мышечного тонуса, снижение сухожильных и периостальных рефлексов.

В более старшем возрасте диагностируют микроцефалию, умственную отсталость, полиморфные судороги, нарушение поведения с признаками аутизма, спастическую тетраплегию, атаксию, увеличение печени, снижение аппетита, отвращение к белковой пище. Возможны приступы повторной рвоты, мышечной гипотонии. Ухудшение состояния больных провоцируется повышенным приёмом белка или интеркуррентными заболеваниями. У девушек и женщин, страдающих аргининемией, установлено циклическое нарушение состояния, обусловленное фазой менструального цикла.

Диагностика

Лабораторная диагностика

Основные биохимические признаки: высокий уровень аргинина и гомоаргинина в крови и моче, умеренное повышение содержания аммиака в крови, увеличенная почечная экскреция лизина, орнитина, цистина, иногда глицина. Выраженность биохимических нарушений нарастает после проведения нагрузочного теста ― назначения на 2-3 дня высокобелкового рациона из расчёта 3 г белка на 1 кг массы ребёнка в сутки. Диагноз подтверждается определением низкой активности аргиназы в эритроцитах, лейкоцитах.

Инструментальные методы

На ЭЭГ больных определяются пароксизмы острых волн.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с теми же заболеваниями, что и при других наследственных дефектах синтеза мочевины. От остальных нарушений цикла образования мочевины аргининемия отличается повышенным содержанием аргинина в биологических жидкостях и меньшей степенью гипераммониемии.

Лечение

Немедикаментозное лечение

Больные, как правило, нуждаются в резком ограничении приёма белка (‹1 г/кг) в составе натуральных продуктов. В пищевой рацион включают продукты растительного происхождения. Недостающее до физиологической нормы количество белка (2,5-3 г на 1 кг массы тела в сутки на 1-м году жизни и 2 г/кг в более старшем возрасте) дети получают из специального полусинтетического диетического продукта (Dialamine, Essential Amino Acid Mix), содержащего незаменимые аминокислоты.

Медикаментозное лечение

Дополнительно назначают ЛС, активирующие связывание аммиака и выведение из организма азотистых соединений в виде нетоксичных метаболитов: бензоат натрия, фенилацетат натрия или фенилбутират натрия в дозе 200-250 мг/кг в сутки, левокарнитин в дозе 20-30 мг/кг в сутки. При острых состояниях применяют гемо- и перитонеальный диализ.

Показания к консультации других специалистов

Дети нуждаются в наблюдении педиатра, генетика, невропатолога, психиатра.

Прогноз

Эффективность лечения зависит от сроков его начала, правильности проведения и от тяжести обменных нарушений.

Источники (ссылки):

Педиатрия [Электронный ресурс] / Под ред. А.А. Баранова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970410851.html

Действующие вещества

• Лактитол
• Лактулоза
• Орнитин