Другие сфинголипидозы

Определение и общие сведения

Болезнь Ниманна-Пика является лизосомной болезнью накопления, при которых имеет место нарушение обмена сфингомиелина с накоплением его в мозге и внутренних органах, прежде всего в ретикулоэндотелиальной системе.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описали в 1914 г. немецкий педиатр A. Nimann и в 1926 г. немецкий патологоанатом L. Pick, который назвал это заболевание липоидноклеточной спленомегалией.

Клинические проявления

Крокер (1961) описал 4 формы болезни Ниманна-Пика: инфантильную, хроническую, подострую и новошотландскую.

В настоящее время также выделяют 5 типов заболевания:

• Тип А - классическая форма болезни. Проявляется в возрасте 5-6 мес расстройствами зрения и слуха, умеренным повышением мышечного тонуса, вскоре сменяющимся мышечной гипотонией, а затем атонией. Олигофрения, чаще в форме идиотии. Характерны желто-коричневый цвет кожи, гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов, иногда асцит, кахексия, вздрагивания, кратковременные задержки дыхания, гипертермические кризы. Сходящееся или расходящееся косоглазие, пирамидные симптомы, гидроцефалия. Вялость, аспонтанность иногда сменяются приступами психомоторного возбуждения. Гипертермические кризы. При офтальмоскопии в 1/3 случаев выявляются дистрофия макулярной области и симптом «вишневой косточки». Возможны и другие пороки развития. Отложение в пораженных органах фосфолипидов, холестерина, повышенное содержание сфингомиелина в связи с нарушением его катаболизма, а также генерализованное распространение клеток, цитоплазма которых имеет пенистый вид (клетки Ниманна-Пика), особенно много их в легких, в лимфатических узлах, вилочковой железе, селезенке, костном мозге. В головном и спинном мозге отмечаются дегенерация нейронов, демиелинизация, пролиферация глии. Погибают больные в возрасте 2-3 лет.

• Тип В - висцеральная форма болезни, при которой накопление сфингомиелина и холестерина возникает только во внутренних органах. Проявляется гепатоспленомегалией, легочными инфильтратами, относительно пролонгированным течением. Нервная и зрительная система при этом не поражается.

• Тип С - проявляется в возрасте 4-20 лет деменцией, гиперкинезами (тремором, хориоатетозом), атаксией, нередко миоклоническими или акинетическими припадками, пигментной дегенерацией сетчатки, супрануклеарным параличом взора. Течение медленно прогрессирующее. Наибольшее накопление сфингомиелина - в головном мозге и селезенке.

• Тип D (новошотландский) - проявляется в раннем детстве деменцией, гепатоспленомегалией, миоклоническими припадками, другими клиническими признаками, характерными для формы С, в том числе супрануклеарным параличом взора и пигментной дегенерацией сетчатки. Прогрессирует относительно медленно. В настоящее время относится к варианту типа С .

• Тип E - взрослое начало и отсутствие нейропатической патологии. Распространенность неизвестна, лишь несколько случаев были описаны в литературе. Проявляется спленомегалией и тромбоцитопении. Увеличение сфингомиелина в печени, селезенке и костном мозге также отмечается.

Другие сфинголипидозы: Диагностика

Обычно выявляются дистрофия макулярной зоны сетчатки, симптом «вишневой косточки», атрофия зрительных нервов, при этом их диски приобретают бледно-желтый цвет, обусловленный дегенерацией аксонов ганглиозных клеток сетчатки и отложением липидов в нервных волокнах и глиальных клетках стромы зрительных нервов. Возможны желтушность конъюнктивы, кожи век, глазодвигательные нарушения, нистагм, снижение зрения, вплоть до слепоты.

В стернальном пунктате выявляются специфические пенистые клетки Ниманна-Пика. В лейкоцитах крови и в клетках амниотической жидкости может выявляться снижение активности сфингомиелиназы. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Прочее

Болезнь Гоше

Определение и общие сведения

Болезнь Гоше относится к болезням хранения лизосом, развивающимся в связи с недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы, что ведет к накоплению глюкоцереброзидов в печени, селезенке, лимфатических узлах, а при церебральных формах - и в головном мозге. При этом возможны поражения глазодвигательных нервов, косоглазие, диплопия. Характерна ксантохромия конъюнктивы и кожи век. При биомикроскопии в периферических отделах роговицы обнаруживаются блестящие пятна, напоминающие осколки битого стекла. Возможно развитие пигментной дегенерации сетчатки, симптома «вишневой косточки».

Течение прогрессирующее. Наследование аутосомно-рецессивное.

Распространенность составляет приблизительно 1 / 100,000. Ежегодная заболеваемость болезнью Гоше в общей популяции составляет около 1/60 000, но оно может доходить до 1/1000 в популяции евреев-ашкенази.

Этиология и патогенез

Болезнь Гоше происходит из-за мутаций гена GBA (1Q21), который кодирует фермент, лизосомальную глюкоцереброзидазы, или в очень редких случаях гена PSAP, который кодирует его активаторный протеин - saposin C. Дефицит глюкоцереброзидазы приводит к накоплению отложений глюкозилцерамидазы (или бета-глюкоцереброзидазы) в клетках ретикулоэндотелиальной системы печени, селезенки и костного мозга (клетки Гоше).

Клинические проявления

Принято выделять 3 основных типа болезни Гоше:

• Тип I - хронический висцеральный тип взрослых (90% случаев). Начало заболевания в позднем детском возрасте или у взрослых. Характерны тромбоцитопения, анемия, кровоизлияния; поражение нервной системы чаще отсутствует. Течение медленно прогрессирующее. Больные могут доживать до 30-40 лет. Лабораторные исследования могут выявить анемию, тромбоцитопению, повышение уровня сывороточной кислой фосфатазы, понижение уровня лейкоцитарной глюкоцереброзидазы, а также обнаружить содержащие цереброзиды клетки Гоше в пунктате костного мозга, редко - в периферической крови. Патологоанатомические исследования выявляют клетки Гоше во внутренних органах.

• Тип II - острый детский нейровисцеральный тип, проявляющийся во 2-м полугодии жизни задержкой развития психики и двигательных функций, тетрапарезом, пигментным ретинитом в сочетании с симптомом «вишневой косточки», признаками бульбарного синдрома, анемией, гепатоспленомегалией. В течение 2 лет заболевание приводит к смерти. В мозге выявляются проявления гибели нейронов, нейронофагия, глиоз, в белом веществе периваскулярные клетки Гоше.

• Тип III - подострый юношеский нейровисцеральный тип, при котором болезнь проявляется в возрасте 6-10 лет гепатоспленомегалией, пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой, поражением черепных нервов, в частности нервов, обеспечивающих движения глаз, умственной отсталостью. Течение прогрессирующее, смертельный исход в течение 2 лет после появления неврологической симптоматики. В крупных нейронах мозга выявляются скопления глюкоцереброзидов.

Выделяют также дополнительно в группе болезни Гоше:

• Фетальный (эмбриональный) тип - проявляется снижением или отсутствием движений плода или анасаркой.

• Гоше-подобный тип (вариант с поражением сердца, болезнь Гоше-офтальмоплегия-сердечно-сосудистая кальцификациия) - проявляется прогрессивной кальцификацией аорты и аортального и / или митрального клапанов.

Диагностика

Диагностике способствуют обнаружение клеток Гоше в костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, а также исследование активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах. Возможна пренатальная диагностика болезни путем исследования клеток амниотической жидкости.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальные диагнозы включают другие расстройства хранения лизосом. Присутствие Гоше-подобных клеток могут обнаруживаться при некоторых гематологических заболеваниях (лимфома, лимфома Ходжкина и хронический лимфолейкоз).

Лечение

Есть два доступных метода лечения болезни Гоше типа 1 и 3: ферментная заместительная терапия с использованием имиглюцераза или велаглюцераза и субстрат-лимитирующая терапия с использованием миглустата. Эти методы лечения являются неэффективными для болезни Гоше 2-го типа.

Прогноз

Прогноз хороший при болезни Гоше типа 1. При болезни Гоше 2-го типа, смерть обычно наступает в возрасте до 2. Без специфического лечения, болезнь Гоше 3-го типа прогрессирует, смерть наступает в течение нескольких лет.

Болезнь Краббе

Синонимы: глобоидно-клеточная лейкодистрофия, лейкодистрофия Краббе

Определение и общие сведения

Болезнь Краббе является лизосомальным расстройством, поражается белое вещество центральной и периферической нервной системы, включает в себя детскую, подростковую и взрослые формы.

Распространенность 1 / 100 000 в Северной Европе. Заболеваемость во всем мире 1 / 100 000-1 / 250 000 родившихся живыми. Инфантильная форма является наиболее распространенной формой и составляет 85-90% случаев.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описал эту форму нарушения обмена липидов в 1916 г. датский невролог K. Krabbe (1885-1961).

Этиология и патогенез

Болезнь Краббе происходит из-за мутации гена GALC (14q31), кодирующего фермент лизосом галактоцереброзидазу, которая катализирует гидролиз галактозы из галактоцереброзида и галактозилсфингозина (психозина). Накопление цитотоксического психозина приводит к апоптозу олигодендроцитов и демиелинизации ЦНС и переферической НС. Редко, детская форма болезни Краббе обусловлена мутацией гена просапозина PSAP (10q21-q22), кодирующего белок-активатор сфинголипидов сапосин-A, необходимый для активности гена GALC.

Клинические проявления

Инфантильная форма проявляется в возрасте 2-6 мес. Сначала наблюдается остановка, а затем редукция физического и психического развития. При этом характерны приступы крика, центральный парез мышц конечностей, гиперестезия, позже - приступы мышечных спазмов, опистотонус с вытянутыми и перекрещенными ногами, клонические судороги, провоцируемые раздражением покровных тканей, атрофия зрительных нервов, сопровождающаяся прогрессирующим снижением зрения, временами гипертермия. Прогноз плохой. В типичных случаях болезнь длится 5-8 мес. Редко, при позднем начале, может продолжаться несколько лет. В терминальной стадии слепота, кахексия, судороги, децеребрационная ригидность, слабоумие.

Диагностика

Ферментативный анализ в лейкоцитах или в культуре фибробластов показывают, почти во всех случаях, дефицит галактоцереброзидазы. Гистологически, характерные глобоидной клетки (часто многоядерные клетки, полученные из макрофагов, которые содержат негидролизованный галактоцереброзид) присутствуют в белом веществе. Мутационный анализ подтверждает диагноз.

Дородовая диагностика (ферментативный анализ или анализ мутаций) возможна для семей повышенного риска.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает в себя метахроматическую лейкодистрофию, GM1 ганглиозидоз, GM2 ганглиозидоз, болезнь Канавана, энцефалопатию вследствие дефицита просапозина, Х-сцепленную адренолейкодистрофию, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера и болезнь Александера.

Лечение

Лечение ограничивается трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Другие варианты лечения (шаперонная терапия, заместительная ферментная терапия, генная терапия) в настоящее время изучаются на животных моделях.

Прогноз

Нейродегенерация и ранняя смерть (<2-3 года) происходит в большинстве случаев инфантильной формы болезни Краббе. При подростковой форме - смертельный исход через 2-7 лет после манифестации. Пациенты со взрослой формой может прожить много лет начала заболевания.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера

Синонимы: суданофильная лейкодистрофия типа Пелицеуса-Мерцбахера

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера является Х-сцепленной лейкодистрофией, характеризуется задержкой развития, нистагмом, гипотонией, спастичностью и вариантами интеллектуального дефицита. Подразделяется на три формы на основе возраста начала и тяжести течения: коннатальную, транзиторную и классическую.

Описали немецкие нейропатологи: в 1885 г. F. Pаelizaeus (1850-1917) и в 1909 г. L. Merzbacher (1875-1942).

По оценкам, распространенность составляет 1 / 400,000. В основном поражает мальчиков, но сообщалось также о случаях женских гетерозигот с более мягкими фенотипом.

Этиология и патогенез

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера - Х-сцепленное расстройство из-за мутаций или дозируемых изменений гена PLP1 (Xq22), которые вызывают гипомиелинизацию центральной нервной системы . Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера аллельна спастической параплегии 2 типа, которая также вызвана мутацией PLP1. PLP1 кодирует белок протеолипидного PLP1, самый распространенный белок миелиновой оболочки в ЦНС, а также его альтернативный сплайсинг изоформу DM20. Дупликации PLP1 ведут к развитию классической формы, миссенс замены вызывают развитие коннатальной формы болезни Пелицеуса-Мерцбахера или [МКБ-10:G114|спастической параплегии 2 типа]]; нулевые мутаций PLP1 вызывают нулевой синдром. Пациенты без мутаций гена PLP1, но со сходными клиническими и почти идентичными нейрорадиологическими проявлениями - рассматриваются как имеющие болезнь Пелицеуса-Мерцбахера-подобное заболевания.

Клинические проявления

Коннатальная форма проявляется сразу после рождения и является наиболее тяжелой формой. Первыми симптомами являются гипотония, нистагм, респираторный дистресс, стридор и спастический тетрапарез. Классическая форма проявляется в течение первых 2 месяцев жизни нистагмом и гипотонией, которые постепенно приводят спастичности. Более поздние признаки включают атаксию, двигательные нарушения и интеллектуальный дефицит.

Переходная форма по степени степени тяжести находится между коннатальной и классической формами.

Наиболее легкие случаи болезни Пелицеуса-Мерцбахера (легкие задержки развития и моторных навыков с 2-3 лет жизни, позднее присоединение спастической параплегии, атаксии и/или мягкого интеллектуального дефицита) - не явно отличается от нулевого синдрома PLP1, который включает легкую форму болезни Пелицеуса-Мерцбахера с периферической нейропатией, осложненной развитием спастической параплегии 2 типа.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических, электрофизиологических и нейрорадиологических исследованиях. Магнитно-резонансная томография показывает полную (коннатальная, переходная формы), частичную (мягкая форма) или диффузную (нулевой синдром) гипомиелинизацию. Исследование слуховых вызванных потенциалов может помочь дифференцировать болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (отсутствие волн II-V) от болезнь Пелицеуса-Мерцбахера-подобного заболевания (записываемые II-V волны). Генетическое тестирование подтверждает диагноз.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает в себя болезнь Краббе, болезнь Канавана, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Александера, семейную спастическую параплению, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера-подобное заболевание и церебральный паралич.

Лечение

Лечение может включать гастростому для борьбы с дисфагией, противосудорожные препараты, антиспастические препаратами (баклофен, диазепам, тизанидин).

Прогноз

В самых умеренных формах, ожидаемая продолжительность жизни достаточно высокая, болезнь прогрессирует медленно после достижения подросткового возраста. В самых тяжелых формах, смерть обычно происходит во второй декаде жизни.

Болезнь Александера

Определение и общие сведения

Болезнь Александера является редким нейродегенеративным нарушением астроцитов. Заболевание имеет две клинические формы: тип 1 и тип 2, проявляющиеся различной степенью выраженности макроцефалией, спастичностью, атаксией, эпилептическими припадками и ведущие обе к психомоторной регрессии и смерти.

Распространенность неизвестна. Исследование, проведенное в Японии оценивает годовую заболеваемость на уровне 1 / 2,7 млн.

Наследование аутосомно-доминантное. Болезнь описал в 1949 г. американский врач W. Alexander.

Этиология и патогенез

В подавляющем большинстве случаев (95%) болезнь Александера вызвана мутаций de novo “c усилением функции” гена GFAP глиального фибриллярного кислого белка. Кроме того описано несколько семейных случаев с аутосомно-доминантной передачей. Этот ген кодирует GFAP - основной белок промежуточной нити астроцитов. Избыточная экспрессия и накопление этого мутантного белка приводит к образованию в астроцитах тел включения (волокна Розенталя) по всей центральной нервной системе. В настоящее время неизвестно как волокна Розенталя участвуют в патогенезе заболевания.

Клинические проявления

Клиническая картина зависит от подтипа. Ранее болезнь Александера была классифицирована на инфантильный, ювенильный или взрослый типы, основываясь только на возрасте начала. Используемая в настоящее время система классификации основана на совокупности клинических и рентгенологических признаков и включает в себя болезнь Александера тип I и тип II. Болезнь Александера типа I с ранним началом (в среднем 1,74 лет) и короткой выживаемостью (в среднем 14 лет), в то время как при типе II манифестация на протяжении всей жизни (в среднем 21,64 лет, но может произойти и в раннем детстве) с медианой выживаемости - 25 лет. Два эти типа также различаются по их клинической симптоматике, 1 тип проявляется энцефалопатией, эпилепсией и задержкой развития, в то время как пациенты с 2 типом манифестеруют бульбарными, вегетативными и моторными нарушениями, такими как: дизартрия, дисфония, дисфагия, атаксия, спастический парапарез и небный миоклонус. Болезнь Александера 2 типа имеет более медленное прогрессирование и когнитивные нарушения могут полностью отсутствовать.

Болезнь Канавана

Синонимы: спонгиозная дегенерация белого вещества мозга, болезнь Канавана-ван Богарта-Бертрана

Определение и общие сведения

Болезнь Канавана – это нейродегенеративное расстройство, клиническая картина которого варьирует от грубой неврологической симптоматики в виде тяжелой задержки развития, двигательных нарушений, эпилепсии, до легких ювенильных форм, характеризующихся умеренной задержкой развития.

Случаи болезни были зарегистрированы по всему миру, но наиболее часто она наблюдается в популяции евреев-ашкенази. Заболеваемость тяжелой формой болезни Канавана среди нееврейской популяции оценивается примерно в 1:100 000 новорожденных. Если оба родителя происходят из популяции евреев-ашкенази, заболеваемость составляет от 1:6 400 до 1:13 500 новорожденных.

Описали американский врач M. Canavan (1879-1953), бельгийский невролог van Bogaert (род. в 1897 г.), французский врач I. Bertrand (1893-1965).

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Этиология и патогенез

Болезнь Канавана обусловлена мутациями гена ASPA (17p13.3), кодирующего фермент аспартоацилазу. Были обнаружены многочисленные мутации, в результате которых последующая ферментная активность либо мала, либо вовсе отсутствует. У евреев-ашкенази были обнаружены две наиболее распространенные мутации. Легкие формы болезни Канавана обычно характеризуются сложными гетерозиготами с одной легкой и одной тяжелой мутацией.

Клинические проявления

По клинической симптоматике различают две формы болезни Канавана: тяжелую, возникающую в неонатальном периоде или в младенчестве, и легкую, которая диагностируется в детском возрасте. При тяжелой форме у пациентов наблюдается выраженная диффузная мышечная гипотония, макроцефалия, грубая задержка моторного и психо-речевого развития, нарушения глотания, судороги, а также очень высокая концентрация N-ацетил-L- аспарагиновой кислоты в моче, крови и цереброспинальной жидкости. При легкой форме болезни Канавана может наблюдаться умеренная задержка развития, парциальные когнитивные нарушения, проблемы с речью или успеваемостью в школе и слегка повышенный уровень N-ацетил-L-аспарагиновой кислоты в моче.

Прогноз

Прогноз может быть разным. При тяжелой форме болезни Канавана ожидаемая продолжительность жизни составляет в среднем 10 лет, иногда дольше. При легкой форме болезни Канавана ожидаемая продолжительность жизни обычно нормальная, прогноз благоприятный.

Множественный дефицит сульфатазы

Синонимы: ювенильный сульфатидоз типа Остина

Множественный дефицит сульфатазы является очень редкой летальной лизосомной болезнью накопления, характеризуется клиническим фенотипом, который сочетает в себе черты различных недостатков сульфатазы (будь то лизосомальных или нет), может иметь неонатальное (наиболее тяжелое), инфантильное (наиболее распространенное) и подростковое (редкое) начало с проявлениями в виде гипотонии, грубых черт лица, легкой глухоты, скелетных аномалий, ихтиоза, гепатомегалии, задержки развития, прогрессирующего ухудшения неврологического статуса и гидроцефалии.

Со временем возникают нистагм, тремор, миоклонии, развиваются гаргоилоидные черты лица, спастический тетрапарез, сгибательные контрактуры. Обычны «куриная грудь», низкий рост, слабо выраженная пигментация глазного дна.

Рентгенографически выявляются микрокрания, дисплазия тел позвонков, расширение диафизов трубчатых костей. С мочой выделяются дерматан- и гепарансульфат, сульфатиды. В биоптатах нервов - метахроматическая дегенерация миелина. Погибают больные к 10- 13 годам.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описал в 1965 г. Austin.

Болезнь Фарбера

Синонимы: липогранулематоз Фарбера

Определение и общие сведения

Болезнь Фарбера является редким сфинголипидозом, которая характеризуется спектром клинических признаков, начиная от классической триады в младенческом возрасте - болезненные и прогрессивно-деформирующиеся суставы, подкожные узелки и прогрессирующая охриплость (из-за вовлечения гортани), до фенотипов с различным дыхательным и неврологическим участием.

Около 80 случаев патологии было описано до настоящего времени. Болезнь Фарбера наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Этиология и патогенез

Болезнь Фарбера вызывается мутациями N-ацилсфингозин-амидогидролазы гена ASAH1 (8p22), который кодирует кислую церамидазу - лизосомальное фермен , который гидролизует церамид в сфингозин и свободные жирные кислоты. Недостаточная активность этого фермента приводит к накоплению церамида в большинстве тканей.

Клинические проявления

Высокая клиническая вариабельность наблюдается между различными пациентами. Классический фенотип заболевания проявляется примерно в 3-6-месячном возрасте болезненными, опухшими и ригидными суставами рук и ног, видимыми подкожными узелками над точками давления и прогрессирующей охриплостью, приводящей к афонии из-за инфильтрации голосовых связок. Пациенты также могут демонстрировать сердечные, легочные и неврологические дефекты. Прогрессирующее неврологическое ухудшение может проявляться судорогами, парапарезом и задержкой развития. Наиболее тяжелая форма, неонатальная, манифестирует при рождении водянкой плода, вялостью, снижением прибавки массы тела, а также гепатоспленомегалией, быстрым ухудшением неврологического статуса и гранулематозными инфильтратами в различных других органах (печень, селезенка, легкие). Более мягкие формы протекают без каких-либо неврологических дефектов и с более высокой продолжительностью жизни. У некоторых пациентов заболевание проявляется в детском возрасте в виде спинальной мышечной атрофии, связанной с прогрессирующей миоклонической эпилепсией, с отсутствием подкожных узелков.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических и лабораторных исследованиях - путем анализа активности кислой церамидазы в лейкоцитах периферической крови, культуре лимфоидных клеток или фибробластов кожи. В качестве альтернативы, диагностика может быть выполнена путем определения концентрации церамида в культуре тканей или путем изучения катаболизма лизосомальных керамидов в в культуре живых клетках. Идентификация мутаций гена ASAH1 с помощью молекулярно-генетического тестирования, как правило, позволяет подтверждить диагноз.

Пренатальная диагностика с помощью анализа ДНК возможна в семьях с известными болезнетворными мутациями. В качестве альтернативы, пренатальной диагностики может быть выполнено измерение активности кислой церамидазы в культуре клеток амниона или ворсинок хориона.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз включает юношеский идиопатический артрит, синдром жесткой кожи и летальную рестриктивную дермопатию. Энцефалопатия вследствие дефицита просапозина также должна быть исключена.

Лечение

В настоящее время не сущесвует эффективной специфической терапии болезни Фарбера, симптоматическое лечение основано на использовании анальгетиков, кортикостероидной терапии и пластической хирургии. Тем не менее, аллогенная трансплантация стволовых клеток обеспечивает перспективный подход для пациентов с ограниченным неврологическим участием.

Прогноз

Прогноз различается, некоторые пациенты умирают в течение первых нескольких дней жизни (тяжелая неонатальная форма), другие доживают до подросткового возраста или раннего зрелого возраста (более мягкие формы).

Метахроматическая лейкодистрофия

Синонимы: дефицит арилсульфатазы

Метахроматическая лейкодистрофия является редкой лизосомной болезнью накопления, характеризуется внутрилизосомальным накоплением сульфатидов в различных тканях, что приводит к прогрессирующему ухудшению состояния двигательной и нейрокогнитивной функции.

Распространенность 1-9 / 1 000 000, наследование аутосомно-рецессивное.

Болезнь Фабри

Синонимы: диффузная ангиокератома, ангиокератома corporis diffusum, болезнь Андерсона-Фабри

Определение и общие сведения

Болезнь Фабри является прогрессирующей, наследственной, мультисистемной болезнью хранения лизосом, характеризуется специфическими неврологическими, кожными, почечными, сердечно-сосудистыми, кохлео-вестибулярными и сосудисто-мозговыми проявлениями.

Ежегодная заболеваемость порядка 1 на 80 000 живорожденных, но эта цифра может недооценивать распространенность заболевания. Если учитывать варианты заболевания с поздним началом - распространенность оценивается приблизительно в 1 на 3000. Болезнь Фабри является панэтнической патологией и передается как Х-сцепленный признак.

Этиология и патогенез

Болезнь Фабри является нарушением метаболизма гликосфинголипидов, вызванное недостатком или отсутствием активности лизосомальной альфа-галактозидазы А, вследствие мутаций гена GLA (Xq21.3-Q22), кодирующего фермент альфа-галактозидазу. В результате происходит накопление глоботриаозилцерамида (Gb3) в лизосомах, что, как полагают, вызывает каскад клеточных реакций.

Клинические проявления

Клиническая картина охватывает широкий спектр проявлений от легких случаев у гетерозиготных девочек до тяжелых классических у гомизиготных мальчиков, когда отсутствует какая-либо остаточная активность альфа-галактозидазы А. У таких пациентов наблюдаются все характерные симптомы болезни Фабри: неврологические (боль), кожные (ангиокератома), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), сердечно-сосудистые (кардиомиопатия, аритмия), кохлео-вестибулярные и цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты). Боль является общим ранним симптомом заболевания, боль хроническая, характеризуется жжением и покалыванием с эпизодическими кризами мучительной жгучей боли. Болевой синдром может разрешаться в зрелом возрасте. Ангидроз или гипогидроз может приводить к лихорадке и непереносимости физической нагрузки. Другие симтомы включают ангиокератому, изменения роговицы, шум в ушах, хроническую усталость, сердечные и цереброваскулярные аномалии (гипертрофия левого желудочка, аритмия, стенокардия), одышку и нефропатии. Женщины могут демонстрировать клиническую картину от очень легкой до тяжелой симптоматики.

Диагностика

Лабораторная диагностика болезни Фабри включает в себя обнаружение дефицита фермента к гомозиготных мальчиков.

Пренатальная диагностика путем определения ферментативной активности или анализа ДНК в ворсинах хориона или в культуре амниотических клеток, проводится только у плодов мужского пола. Предимплантационная диагностика болезни Фабри возможна.

Дифференциальный диагноз

У детей должны быть исключены ревматоидный артрит и "болезненный рост". Во взрослом возрасте - рассеянный склероз.

Лечение

Специфическая терапия разрабатывается. Традиционное лечение включает прием анальгетиков, нефропротекторов (блокаторы АПФ), противоаритмических средств, использование пейс-мейкера или имплантируемых дефибрилляторов, диализа и трансплантации почки.

Прогноз

С возрастом, развивается прогрессирующее повреждение жизненно важных органов и систем, что может привести к полиорганной недостаточности. Терминальная стадия заболевания почек и опасные для жизни сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения сокращают продолжительность жизни у нелеченных мужчин и женщин на 20 до 10 лет, соответственно, по сравнению с населением в целом.

Мегалоцефалическая лейкодистрофия с подкорковыми кистами

Синонимы: мегалоцефалическая лейкодистрофия, синдром Ван дер Кнапа.

Мегалоцефалическая лейкодистрофия с подкорковыми кистами является формой лейкодистрофии, которая характеризуется макроцефалией, часто с умеренными неврологическими симптомами в виде легкой задержки двигательного развития, которая со временем прогрессирует, что приводит к нарушению походки, падениям, атаксии, спастичности, судорогам и снижению когнитивных функций. МРТ головного мозга демонстрирует диффузные аномалии и набухание белого вещества, а также подкорковые кисты в передней височной и лобно-теменной областях.

CACH синдром

Синонимы: детская атаксия с диффузной гипомиелинизацией центральной нервной системы, лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, синдром CACH/VWM

Определение и общие сведения

Синдром CACH (Childhood Ataxia with Central nervous system Hypomyelination) или VWM (Vanishing White Matter) характеризуется (1) началом между 2 и 5 годами церебелло-спастическим синдромом, который обостряется на фоне эпизодов лихорадки или в реультате травмы головы, и приводящим к смерти после 5-10 лет течения болезни, (2) диффузным вовлечением белого вещества с интенсивностью сигнала при МРТ на уровне спинно-мозговой жидкости (кавитация), (3) аутосомный-рецессивный способ наследования, (4) невропатологические данные, согласующиеся с кавитирующей ортохроматической лейкодистрофией с повышенным количеством олигодендроцитов, иногда с наличием пенистой конфигурации.

148 случаев лейкоэнцефалопатии с исчезающим белым веществом описано на сегодняшний день. Распространенность остается не известной.

Этиология и патогенез

Синдром CACH вызван с мутациями в пяти генах EIF2B, кодирующих пять субъединиц эукариотического фактора инициации 2B (eIF2B), участвующего в синтезе белка. Патофизиологически развивается дефицит созревания астроцитов, что приводит к повышенной восприимчивости белого вещества к клеточному стрессу.

Клинические проявления

Клиническая картина варьирует: от фатальной инфантильной (Кри лейкоэнцефалопатия) и врожденной вненеврологической форм до юношеской и взрослой форм (овариолейкодистрофия), характеризующихся когнитивными и поведенческими дисфункциями и медленным прогрессированием заболевания (eIF2B-связанная лейкоэнцефалопатия).

Источники (ссылки)

Офтальмоневрология [Электронный ресурс] / А. С. Никифоров, М. Р. Гусева - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970428177.html

http://www.orpha.net

Действующие вещества

• Агалсидаза бета
• Алглуцераза
• Велаглюцераза альфа
• Имиглюцераза
• Мигаластат
• Миглустат
• Элиглустат