Определение и общие сведения

Основные признаки депрессии были известны еще со времен Гиппократа. Тогда господствовала гуморальная теория депрессии, и она удивительным образом перекликается с современными представлениями о нейроэндокринных и медиаторных нарушениях при аффективных расстройствах.

Депрессия и тревожные расстройства (см. гл. 25, п. IV) — одни из самых распространенных психических заболеваний у взрослых. Часто депрессивные приступы возникают внезапно, на фоне полного благополучия; в иных случаях они провоцируются психотравмирующими событиями, но далее симптоматика развивается независимо от внешних воздействий (см. гл. 22, п. II.А). Депрессия — это не просто выраженная форма несчастья или отчаяния; ее нельзя также путать с естественной реакцией утраты (см. гл. 6). Смертность, частота осложнений и нетрудоспособность при депрессии почти такие же, как при сердечно-сосудистых заболеваниях, и поэтому ее диагностика и лечение чрезвычайно важны.

Распространенность МДП у мужчин и женщин примерно одинакова, а монополярная депрессия, по данным большинства исследований, у женщин наблюдается почти в два раза чаще. В мире монополярная депрессия встречается у 4,7—25,8% женщин и 2,1—12,3% мужчин. Обширное кооперированное исследование ECA (Epidemiological Catchment Area — статистические данные центров медицинского обслуживания населения), проведенное в США, показало, что вероятность развития в течение жизни хотя бы одного депрессивного приступа (по критериям DSM-III) составляет 4,9—8,7% у женщин и 2,3—4,4% у мужчин. Большинство международных исследований свидетельствует, что эти различия не являются артефактом, связанным с половыми различиями в отношении к своему здоровью и лечению, но обусловлены биологическими и онтогенетическими различиями мужчин и женщин. В целом по результатам таких исследований вероятность развития депрессивных приступов в течение жизни составляет 4,4—18%. Данные, полученные в середине 80-х годов, показывают, что ни расовые, ни социальные различия не оказывают заметного влияния на вероятность развития депрессии (по критериям DSM-III). Однако недавнее повторное исследование показало, что бедность (по принятым в США критериям) повышает эту вероятность. Хотя депрессивный приступ (или монополярная депрессия) может развиться в любом возрасте, данные исследования ECA показывают, что наибольший риск приходится на 25—44 года. Последние данные Международной исследовательской группы позволяют предположить, что у рожденных в последние годы риск депрессии повышен.

Этиология и патогенез

Психосоциальные теории. Ни одна из психодинамических или когнитивных теорий депрессии не доказана, но они могут способствовать пониманию этого заболевания и выбору лечения. Психоаналитические теории основаны на работах Фрейда и Абрахама. Фрейд полагал, что при «меланхолии» (в отличие от естественной скорби или горя) враждебность, ранее испытываемая по отношению к умершему, переносится на собственное «Я», которое посредством интроекции вбирает в себя образ умершего. Известное выражение «гнев, обращенный внутрь», часто применяемое для объяснения депрессии, основано именно на взглядах Фрейда. Абрахам же считал, что частые разочарования в детстве предрасполагают к развитию депрессии у взрослых в ответ на сходные ситуации; при этом происходит регрессия «Эго». Позже были сформулированы когнитивные теории депрессии, основанные на работах Бека и Эллиса. В соответствии с этими теориями, депрессия — это следствие иррационального или негативного мышления. Больной становится жертвой самовнушения (иррациональных, «пораженческих» умозаключений, не соответствующих действительности). Типичный пример: «Поскольку я не совершенен во всем — я плохой». В таких случаях применяют рациональную психотерапию (см. гл. 22, п. VIII.А.3).

Депрессию, особенно у женщин, могут провоцировать различные психосоциальные факторы. Они включают отсутствие близких связей, семейные ссоры или развод, отсутствие занятий вне дома, потерю матери в возрасте до 11 лет, наличие в семье более трех детей до 14 лет, недавнюю смерть или болезнь близких. На симптоматику депрессии могут влиять этнические и культурные факторы: например, у американских негров галлюцинации и бред развиваются чаще, чем у белых той же социально-экономической группы.

Биологические теории. За последние тридцать лет интенсивно изучались биохимические и нейроэндокринные механизмы депрессии. Тем не менее пока нет единой биологической теории, которая охватывала бы все экспериментальные данные. Показано, что как МДП, так и монополярная депрессия имеют наследственный компонент. В большинстве близнецовых исследований выявлено независимое наследование этих заболеваний (например, если один из однояйцовых близнецов страдает монополярной депрессией, то при развитии депрессии у другого близнеца она обычно также бывает монополярной). Однако в некоторых парах наблюдаются и монополярная депрессия, и МДП, что может свидетельствовать об общей генетической предрасположенности к этим заболеваниям. В генетических и хромосомных исследованиях не была выявлена моногенная предрасположенность к монополярной депрессии. Возможно, она представляет собой целую группу заболеваний. Среди родственников больных монополярной депрессией распространенность этого заболевания составляет 11—18%, что в три раза больше, чем среди населения в целом.

Существует несколько гипотез относительно механизмов депрессии. Двадцать лет назад была выдвинута гипотеза, объясняющая депрессию только низким содержанием одного или нескольких моноаминов — в первую очередь серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT) или норадреналина. Однако эта гипотеза оказалась слишком упрощенной, и она не может объяснить даже динамики состояния при терапии антидепрессантами. Большинство современных исследований указывает на сложную взаимосвязь различных факторов, включая поступление предшественников медиаторов из пищи или из других источников, концентрацию медиаторов в синаптической щели, чувствительность различных постсинаптических рецепторов, обратную связь с пресинаптическим окончанием посредством пресинаптических рецепторов, системы вторых посредников. In vitro показано, что большинство (хотя и не все) эффективных антидепрессантов в течение 1—3 нед приводят к десенситизации постсинаптических бета-адренорецепторов, что соответствует и временной динамике терапевтического эффекта этих средств. Однако in vivo механизм их действия еще сложнее, поскольку десенситизация бета-адренорецепторов влияет на активность серотонинергических систем.

В настоящее время наиболее обоснована серотонинергическая концепция депрессии. Во многих работах показана связь между сниженной активностью серотонинергических систем и монополярной депрессией (см. табл. 22.2). Возможно, эффекты антидепрессантов частично обусловлены десенситизацией 5-HT2-рецепторов. Имеются также немногочисленные данные о том, что у некоторых больных депрессией повышена чувствительность пресинаптических альфа2-адренорецепторов, тормозящих выброс норадреналина. Это может приводить к недостаточному высвобождению данного медиатора. Определенную роль может играть повышенная активность холинергических систем (известно, что передозировка M-холиноблокаторов приводит, напротив, к эйфории).

В развитии депрессии, видимо, участвуют и эндокринные нарушения (хотя, как и в отношении медиаторных нарушений, не всегда ясно, являются ли они причиной или следствием депрессии). У 50% больных монополярной депрессией до лечения обнаруживается повышение концентрации кортизола в плазме. С той же частотой, хотя и не обязательно у тех же больных, выявляется быстрое прекращение подавления секреции кортизола дексаметазоном — так называемый патологический дексаметазоновый тест. У 25% больных снижена секреция ТТГ в ответ на введение тиролиберина; есть данные о том, что у женщин такой патологический тиролибериновый тест связан с суицидальными намерениями, двигательным возбуждением и паническими приступами. Пока не известно, насколько характерны все эти отклонения для монополярной депрессии. Наконец, при депрессии наблюдаются нарушения сна (в том числе — короткий латентный период быстрого сна и повышение удельного веса быстрого сна в первую половину сна). Раньше считалось, что нарушения сна — это следствие депрессии. В то же время лишение сна может оказать выраженный временный антидепрессивный эффект, и это позволяет предположить, что нарушения сна вызывают или усиливают депрессию.

Клинические проявления

Для диагностики депрессии были предложены различные критерии (см. табл. 22.1). В типичных случаях клиническая картина чрезвычайно характерна. Основные симптомы — полное отсутствие жизненных интересов, чувства удовлетворения и удовольствия от чего бы то ни было, нарушение аппетита и сна, упадок сил, снижение концентрации внимания и полового влечения, чувство собственной неполноценности и вины, повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве. Обычно отмечается психомоторное возбуждение или заторможенность. Для постановки диагноза депрессивного приступа (в DSM-IV — большого депрессивного эпизода) длительность симптоматики должна составлять не менее двух недель. Возможны психотические симптомы (некоторые считают психотическую форму депрессии отдельным состоянием, так как при ней неэффективна обычная антидепрессивная терапия). При особо тяжелой депрессии, иногда называемой меланхолией, особенно выражены объективные симптомы — потеря веса, ранние утренние пробуждения и др.

Возможны атипичные формы депрессии (см. гл. 22, п. IX). Некоторые больные, чаще подростки и пожилые, не высказывают жалоб и даже отрицают, что у них подавленное настроение. Вместо этого депрессия может проявляться нарушениями поведения — в частности, асоциальным поведением у подростков или множественными неопределенными соматическими жалобами. Нередко отмечаются приступы плача или постоянная слезливость. Иногда, напротив, больные не могут плакать несмотря на чувство отчаяния и тоску. Аппетит обычно снижен, но возможно (особенно при наличии атипичных признаков), напротив, повышение аппетита и увеличение веса. Нарушения сна также варьируют: типичный симптом — ранние утренние пробуждения, но некоторые, напротив, дольше спят ночью (гиперсомния) и испытывают сонливость днем.

Депрессивным приступом называют как приступ монополярной депрессии (в МКБ-10 — рекуррентное депрессивное расстройство, в DSM-IV — большое рекуррентное депрессивное расстройство), так и депрессивную фазу МДП (в DSM-IV и МКБ-10 — биполярное расстройство; см. гл. 23, п. II). В то же время многие указывают на преобладание гиперсомнии, психомоторной заторможенности и повышения аппетита при депрессивной фазе МДП, а также при атипичной и сезонной депрессии (см. гл. 22, п. IX).

Большое значение часто придают автономности или реактивности нарушений настроения. При тяжелой депрессии эти нарушения нередко почти полностью автономны (больные совершенно безучастны к похвале, поддержке и вознаграждению). Другие больные заметно, хотя и кратковременно, реагируют на восхищение, внимание и прочие формы моральной поддержки (см. гл. 22, п. IX.А).

Наличие психотических симптомов обычно служит признаком тяжелого и длительного течения, однако вероятность полной ремиссии такая же, как и при непсихотическом приступе. К таким симптомам относится бред — обычно параноидный, самоуничижения, вины, ипохондрический (в том числе нигилистический). В типичном случае больной считает себя «величайшим грешником всех времен» или утверждает, что «за злодейства» его тело пожирают черви. Бред, содержание которого соответствует аффекту, называют голотимным. Значение неголотимного бреда при депрессии не вполне ясно; возможно, у таких больных имеется шизоаффективный психоз (см. гл. 23 и гл. 27, п. III.Б). Как уже указывалось, при наличии психотических симптомов обычно требуются не только антидепрессанты, но и другие препараты (см. также гл. 22, п. VIII.Б.6).

Депрессивный эпизод неуточненный: Диагностика

Диагностика основана на клинических данных. В то же время вспомогательное значение могут иметь некоторые дополнительные методы.

А. Психологическое тестирование. При монополярной депрессии повышены показатели по шкале депрессии Миннесотского многофакторного личностного опросника (MMPI). Имеются данные, что это коррелирует и с повышенным риском самоубийства. Типичные отклонения по Векслеровской шкале интеллекта для взрослых (WAIS-R) — существенное превышение балла для вербальных навыков над общим баллом. Больные часто отказываются отвечать на вопрос или говорят: «Я не знаю». При выполнении теста Роршаха характерно длительное латентное время ответа на предъявляемые таблицы, снижено количество ответов на полихромные таблицы. При тематическом апперцепционном тесте ответы краткие, стереотипные, преимущественно описательные. Разработано несколько специальных тестов на депрессию и другие аффективные расстройства. Шкала депрессии Цунга — это шкала самооценки из 20 пунктов, каждый из которых имеет 4-балльную оценку. По этой шкале можно оценить эмоциональные, психологические и соматические признаки депрессии. Шкала депрессии Бека — это тоже шкала самооценки, но иногда она выявляет астению (недостаток мотиваций, живости, энергии), а не депрессию. Результаты использования шкал самооценки сильно зависят от мотивации больного и исследователя. Шкала аффективных расстройств и шизофрении, разработанная Спайцером, Эндикоттом и соавт., — это подробный опросник на 78 страницах, по которому оцениваются как настоящее состояние, так и анамнестические данные. Она используется преимущественно в научных исследованиях одновременно со шкалами, заполняемыми врачом (шкала депрессии Гамильтона, шкала депрессии Монтгомери—Осберга и др.). Шкалы же Цунга и Бека чаще применяются для первичного отбора.

Б. Лабораторные и инструментальные исследования

1. Биохимические показатели. Несмотря на значительные научные достижения, лабораторные «пробы на депрессию» пока не разработаны. В 80-х годах большие надежды возлагались на дексаметазоновый тест (см. гл. 22, п. IV.Б), который казался достаточно простым, специфичным и чувствительным. Однако последующие исследования и результаты клинических испытаний не оправдали этих ожиданий. Патологический дексаметазоновый тест может наблюдаться при различных соматических, неврологических и психических заболеваниях, например при синдроме Кушинга, нервной булимии, болезни Альцгеймера и алкоголизме, а также при беременности. Поэтому дексаметазоновый тест нельзя использовать для диагностики депрессии, но можно — для оценки ее течения и определения. Так, если депрессивному приступу сопутствует появление патологического дексаметазонового теста, то его нормализация может быть предвестником выздоровления. Постоянный патологический тест, несмотря на внешнее улучшение состояния, может быть признаком грядущего обострения.

При депрессии часто обнаруживаются нарушения регуляции щитовидной железы, нередко бессимптомные. Патологический тиролибериновый тест (см. гл. 22, п. IV.Б), как уже говорилось, наблюдается у 25% больных депрессией, однако возможен также при маниакальных и смешанных приступах МДП. Тиролибериновый тест может быть полезен для дифференциального диагноза между эндогенной монополярной депрессией и реактивной, или невротической, депрессией (последнюю часто относят к дистимии; см. гл. 22, п. II.Б). При реактивной депрессии тиролибериновый тест обычно нормален. Исследуются и другие биохимические показатели (например, повышение секреции СТГ в ответ на стимуляцию клонидином или дезипрамином при монополярной депрессии может быть не столь выраженным, как у здоровых людей).

2. В многочисленных исследованиях с применением позитронно-эмиссионной томографии, КТ и МРТ выявлены как функциональные, так и структурные изменения при монополярной депрессии. Методом позитронно-эмиссионной томографии обнаружено, что при монополярной депрессии соотношение между интенсивностью обмена в хвостатом ядре и больших полушариях снижено по сравнению с таковым при МДП и в норме. Это может свидетельствовать о роли дофаминергических систем в развитии монополярной депрессии. В недавнем исследовании с использованием МРТ у пожилых больных с монополярной депрессией выявлена достоверно более выраженная атрофия коры и подкоркового белого вещества и более высокая частота нарушений в области базальных ядер при сравнении с контрольной группой.

Дифференциальный диагноз

А. Многие соматические заболевания сопровождаются симптоматикой, сходной с депрессией и дистимией (см. табл. 22.4). В исследовании 755 больных, проведенном психиатрической консультативной службой клиники общего профиля, почти у 40% депрессия была вторичной. Самыми частыми причинами были инсульт, болезнь Паркинсона, волчаночный артериит головного мозга и ВИЧ-инфекция. У многих депрессия была обусловлена гипотиреозом и рассеянным склерозом. Как ни странно, на долю лекарственных депрессий (вызываемых преимущественно пропранололом и кортикостероидами) пришлось всего 7%. На вторичный характер депрессии указывают начало после 45 лет, отсутствие аффективных расстройств в семье, заметная потеря веса, помрачение сознания или деменция, отсутствие психотравмирующих факторов (хотя даже наличие таких явных психических травм, как смерть близкого человека, не исключает вторичной депрессии).

Б. Основные психические расстройства и состояния, с которыми дифференцируют монополярную депрессию или дистимию, — это нормальная реакция утраты (см. гл. 6), психопатии (см. гл. 24), расстройства адаптации, шизоаффективный психоз (см. гл. 23, п. II и гл. 27, п. III.Б), депрессия при шизофрении (см. гл. 27), тревожные расстройства (см. гл. 25, п. IV) и соматоформные расстройства (см. гл. 3, п. I.Б). Часто монополярная депрессия сочетается с другими заболеваниями I или II оси DSM. Основные различия между депрессией и нормальной реакцией утраты приведены в табл. 22.5. Необходимо помнить, что в некоторых культурах реакция утраты даже в норме протекает более года после смерти близкого человека, сопровождаясь признаками депрессии, вплоть до зрительных галлюцинаций, включающих образ умершего.

Шизоаффективный психоз — недостаточно определенное состояние, представляющее собой, видимо, группу расстройств. Возможно, биполярный тип шизоаффективного психоза и классический МДП — это родственные состояния. Депрессивный же тип шизоаффективного психоза может на самом деле быть, во-первых, психотической формой монополярной депрессии; во-вторых, шизофренией, сочетающейся с депрессией; в-третьих, отдельным заболеванием — истинным шизоаффективным психозом. На практике большинство больных с диагнозом шизоаффективного психоза получают такое же лечение, как при МДП или психотической форме монополярной депрессии.

При диагностике и лечении вторичной депрессии также возникают сложности. В идеальном случае следует выделить первичное нарушение, тщательно изучая последовательность развития симптомов. Важно, например, выяснить, предшествовал ли панический приступ депрессивному или наоборот (иногда интервал между этими расстройствами может достигать нескольких месяцев). Если же у больного депрессией ранее отмечались внезапные эпизоды социальной адаптации, бред отношения, слуховые псевдогаллюцинации и расстройства мышления, то у него, скорее всего, шизофрения с вторичной депрессией, и терапия должна быть иной, чем при психотической форме депрессии. Подобное различение по временному признаку не всегда возможно, поэтому лечение часто бывает эмпирическим и симптоматическим. Связь между депрессией и тревожными расстройствами обсуждается в гл. 22, п. IX.A.

Депрессивный эпизод неуточненный: Лечение

А. Психотерапия. Иногда говорят, что, сколько психотерапевтов — столько и психотерапевтических методов лечения депрессии. Тем не менее почти все эти методы можно разделить на психодинамические, недирективные, рациональные и межличностные. Все они могут сочетаться как друг с другом, так и с медикаментозным лечением. Явных преимуществ какого-либо метода психотерапии перед другими пока не обнаружено, хотя в нескольких исследованиях показана более высокая эффективность рациональных и межличностных методов. Рациональная психотерапия часто включает элементы поведенческой (больным дают «домашние задания» или используют дозированные стрессовые воздействия).

1. Психодинамическая психотерапия. Беллаком были разработаны основные принципы кратковременной психодинамической терапии при депрессиях, не обусловленных психозами (на практике такая терапия часто оказывается довольно продолжительной). По Беллаку, десять важнейших психических проявлений, подлежащих исследованию и коррекции, — это самооценка, наказующие потребности «Супер-Эго», самобичевание, чувство утраты, гнев и неудовлетворенность, разочарование в межличностных взаимоотношениях, неудовлетворенная потребность в зависимости («оральные потребности»), нарциссизм, отрицание скрытого гнева и все межличностные отношения, включая перенесение. Классический психоанализ при выраженной депрессии, особенно с психотическими проявлениями, не показан.

2. Недирективная психотерапия основана на гуманистических концепциях Роджерса, Маслоу и Перлса. Больной высказывает свои мысли и чувства, а психотерапевт не навязывает ему своих интерпретаций, но лишь помогает разобраться в себе. Важным условием лечения служит эмпатия — умение психотерапевта поставить себя на место больного, посмотреть на мир его глазами и испытать его чувства. Основное внимание уделяется текущей ситуации, а не раннему опыту и не подсознанию. Контролируемых испытаний, подтверждающих эффективность этого метода при депрессии, мало.

3. Рациональная психотерапия, разработанная Беком и Эллисом, направлена на устранение иррациональных идей, часто высказываемых больными депрессией (см. гл. 22, п. IV.А). Созданы руководства по рациональной психотерапии, облегчающие сравнительные исследования ее эффективности и в известной степени позволяющие применять ее более гибко и индивидуально. В большинстве работ была подтверждена эффективность рациональной психотерапии (в том числе с элементами поведенческой) при депрессии; контролем служили больные, не получающие или получающие минимальную психотерапию. Видимо, рациональная психотерапия эффективнее психодинамической. В некоторых исследованиях показана сопоставимость и даже преимущество рациональной психотерапии перед медикаментозным лечением, однако в большинстве из них были серьезные методические недостатки, включая неправильно подобранное медикаментозное лечение и отбор больных лишь с умеренной или легкой депрессией.

4. Межличностная психотерапия, разработанная Клерманом, Вейсманом и соавт., основана на предположении, что депрессия существенно зависит от межличностных отношений. Лечение направлено на то, чтобы облегчить эти отношения, улучшить социальную адаптацию и повысить коммуникабельность, уменьшить скрытность и тем самым дать больному возможность выражать свои мысли и чувства. Раннему опыту, подсознанию, самопознанию большого внимания не уделяется. Имеется руководство по межличностной психотерапии. В небольшом количестве контролируемых испытаний показано, что в отношении некоторых проявлений депрессии (например, социальной дезадаптации) эффективность межличностной психотерапии и медикаментозного лечения сопоставима.

5. В отношении вегетативных нарушений и нарушений сна медикаментозное лечение эффективнее, чем любой способ психотерапии. Многие исследования свидетельствуют, что при депрессии наиболее успешно сочетание медикаментозного лечения с психотерапией, проводимой опытным специалистом.

Б. Медикаментозное лечение

1. Трициклические антидепрессанты

а. Общие сведения. Более 30 лет трициклические антидепрессанты были главным средством лечения депрессии. Несмотря на появление множества «новейших и улучшенных» препаратов, ни один из них не оказался эффективнее классических трициклических антидепрессантов. Однако это не означает, что трициклические антидепрессанты являются препаратами выбора во всех случаях депрессии или что у них меньше побочных действий, чем у некоторых новых препаратов — например, у ингибиторов обратного захвата серотонина (см. гл. 22, п. VIII.Б.3).

б. Основные побочные эффекты трициклических антидепрессантов — это седативный, M-холиноблокирующий и сердечно-сосудистые (см. табл. 22.6). Последние включают ортостатическую гипотонию, тахикардию и нарушения ритма сердца (в том числе пируэтную желудочковую тахикардию) из-за хинидиноподобного действия. Это действие заключается в замедлении АВ- и внутрижелудочкового проведения и проведения по ножкам пучка Гиса, удлинении потенциала действия клеток миокарда (удлинение интервала QT на ЭКГ); в этом отношении трициклические антидепрессанты сходны с антиаритмическими средствами класса Ia. Нейрохимические механизмы всех этих эффектов изучены недостаточно, однако возможны некоторые обобщения экспериментальных и клинических данных: 1) у третичных аминов (амитриптилина, имипрамина) седативный и M-холиноблокирующий эффекты и способность вызывать ортостатическую гипотонию выраженнее, чем у вторичных (дезипрамин, нортриптилин); 2) седативный эффект и увеличение веса обусловлены сродством к гистаминовым H1-рецепторам; 3) имеется умеренная корреляция между способностью вызывать ортостатическую гипотонию и сродством к альфа1-адренорецепторам; 4) аритмогенное действие может коррелировать с наличием и концентрацией гидроксилированных метаболитов, особенно у пожилых; 5) нарушения половой функции обусловлены множеством факторов, но, возможно, зависят главным образом от серотонинергических эффектов трициклических антидепрессантов.

Есть и другие побочные эффекты — тремор, потливость, отеки, сыпь, обострение закрытоугольной глаукомы, а также мания и психоз. Трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, и поэтому больным с эпилептическими припадками в анамнезе или с эпилепсией в семейном анамнезе их назначают с осторожностью (хотя вероятность припадков, вызванных трициклическими антидепрессантами, составляет всего около 0,3% в год). Трициклические антидепрессанты могут взаимодействовать со многими лекарственными средствами (см. табл. 22.7). Наконец, отравление ими может быть очень тяжелым: так, однократный прием 3 г амитриптилина может оказаться смертельным; см. гл. 14, п. V.В.

в. Отдельные препараты. Классические трициклические антидепрессанты — это дезипрамин, нортриптилин и амитриптилин. Они различаются главным образом не по эффективности, а по побочным действиям (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г).

1) Дезипрамин обладает наименьшим M-холиноблокирующим и седативным действием. Из-за невыраженности последнего в первые недели лечения возможны возбуждение и бессонница, особенно у больных с сопутствующими паническими приступами. В связи же со слабым M-холиноблокирующим действием дезипрамин меньше, чем прочие трициклические антидепрессанты, вызывает сухость во рту, запоры, нечеткость зрения, задержку мочи. Сердечно-сосудистые эффекты обычны для трициклических антидепрессантов (тахикардия, ортостатическая гипотония, нарушения ритма сердца), но сравнительно слабые, хотя возможны резкие падения АД. Дезипрамин не показан при выраженном возбуждении и бессоннице. В таких случаях лучше назначать средства с сильным седативным действием, особенно в первые недели лечения. Однако нет убедительных данных о том, зависит ли вероятность ремиссии от соответствия антидепрессанта клинической картине: даже при выраженном возбуждении и бессоннице ремиссия при лечении дезипрамином наступает так же часто, как при лечении амитриптилином.

2) У амитриптилина M-холиноблокирующее и седативное действие наибольшее из всех трициклических антидепрессантов; в этом отношении он по сравнению с дезипрамином находится как бы на другом полюсе (есть данные о том, что у доксепина седативный эффект столь же выражен). Амитриптилин часто оказывает не только периферическое, но и центральное M-холиноблокирующее действие, проявляющееся спутанностью сознания, вплоть до делирия и нарушениями памяти. По сравнению с дезипрамином и нортриптилином он чаще вызывает сердечно-сосудистые нарушения, включая ортостатическую гипотонию, и нарушения половой функции (затрудненную эякуляцию, импотенцию и аноргазмию). Амитриптилин стараются не назначать пожилым с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря, АВ-блокадой 1 степени, умеренной деменцией, психомоторной заторможенностью и сонливостью. Показан же он может быть молодым при выраженном возбуждении и нарушении засыпания; однако даже в этих случаях из-за M-холиноблокирующего действия иногда не удается достичь необходимой дозы. Многие врачи общей практики используют малые дозы амитриптилина при депрессии, сопровождающейся бессонницей, возбуждением или тревожностью.

3) Нортриптилин по выраженности побочных эффектов занимает промежуточное положение. Его M-холиноблокирующее и седативное действие слабее, чем у амитриптилина (несмотря на то, что нортриптилин — активный метаболит амитриптилина). С другой стороны, психостимулирующий эффект слабее, чем у дезипрамина. Поэтому некоторые считают его идеальным средством для «среднего» больного с депрессией. Сердечно-сосудистые эффекты также выражены слабо, что позволяет назначать его пожилым, в том числе даже с АВ-блокадой 1 степени. Однако подбирать дозу нортриптилина сложнее, чем других трициклических антидепрессантов, поскольку только у него есть четкий терапевтический диапазон (при применении нортриптилина выше вероятность передозировки или недостаточной дозы). В большинстве исследований оказалось, что терапевтическая концентрация нортриптилина в сыворотке составляет 50—150 нг/мл.

4) Имипрамин часто используют в качестве стандартного препарата при сравнительных клинических испытаниях трициклических антидепрессантов. Он был первым из внедренных в практику трициклических антидепрессантов (в середине 50-х годов) и поэтому изучен лучше других. По выраженности седативного и M-холиноблокирующего действия он занимает промежуточное положение между амитриптилином и нортриптилином. Имипрамин нередко вызывает ортостатическую гипотонию, однако другие сердечно-сосудистые эффекты менее выражены, чем у амитриптилина.

5) Особый интерес представляет дибензоксазепиновый трициклический антидепрессант амоксапин , хотя многие не относят его к средствам первого ряда. Амоксапин превращается в 7-гидроксиамоксапин, обладающий свойствами блокатора дофаминовых рецепторов. Иногда этот метаболит может оказывать некоторый антипсихотический эффект, однако предсказать этот эффект в каждом случае трудно. Теоретически 7-гидроксиамоксапин может вызывать поздние нейролептические гиперкинезы (см. гл. 27, п. VI.Б.5.в.3) и другие экстрапирамидные расстройства, однако на практике эти осложнения встречаются крайне редко. Есть данные о более быстром начале антидепрессивного действия амоксапина по сравнению с другими трициклическими антидепрессантами, однако клиническая значимость этого пока не установлена. Некоторые немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином при психотической форме депрессии, однако объем этих исследований пока слишком мал.

г. Применение

1) Выбор препарата часто определяется побочными действиями, поскольку все трициклические антидепрессанты примерно одинаково эффективны. Разумеется, это означает лишь то, что не было обнаружено различий в их эффективности при исследованиях больших групп случайно отобранных больных с депрессией, и не исключает индивидуальных особенностей реакции на тот или иной препарат. При выборе трициклического антидепрессанта учитывают, какие препараты данной группы принимал больной ранее, какой из них он считает наилучшим, как реагируют на различные трициклические антидепрессанты члены его семьи. Данных, позволяющих предсказывать эффективность трициклических антидепрессантов на основании механизмов их действия (например, способности тормозить обратный захват норадреналина, серотонина или дофамина), пока недостаточно.

2) Дозы. Средняя доза — 175—300 мг/сут внутрь имипрамина или эквивалентного ему препарата. Дозу имипрамина обычно постепенно увеличивают до 3,5 мг/кг/сут, если при более низких дозах не наступает значительное улучшение или не возникают побочные эффекты.

3) Часто пытаются подбирать дозу препарата с учетом его сывороточной концентрации, хотя терапевтический диапазон этой концентрации для большинства трициклических антидепрессантов не определен. Немногочисленные данные указывают, что для большинства трициклических антидепрессантов сывороточная концентрация, при которой достигается полный терапевтический эффект, составляет по меньшей мере 100 нг/мл (учитывается только основное вещество). Однако иногда терапевтический эффект наблюдается при более низких концентрациях, а в других случаях — при концентрации 250—300 нг/мл и даже выше (например, при применении имипрамина, дезипрамина или доксепина). Исключение составляет нортриптилин, у которого имеется четкий терапевтический диапазон (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.в.3). Хотя амитриптилин частично метаболизируется в нортриптилин, его терапевтические концентрации часто оказываются более высокими.

Сывороточная концентрация позволяет судить о дисциплинированности больного и о фармакокинетике препарата: если по прошествии достаточного времени после начала лечения сывороточная концентрация соответствует ожидаемой, это означает, что прием препарата регулярен, а его всасывание и метаболизм нормальны.

4) Мониторинг. При повышенной сывороточной концентрации трициклических антидепрессантов могут возникать эпилептические припадки и нарушения ритма сердца. Больным старше 50 лет или с болезнями сердца рекомендуется до и во время лечения трициклическими антидепрессантами регистрировать ЭКГ. Поскольку некоторые нарушения сердечной проводимости у детей и в молодом возрасте могут быть бессимптомными, некоторые рекомендуют всегда регистрировать ЭКГ перед применением трициклических антидепрессантов. Больным с АВ-блокадой 1 и 2 степени надо регистрировать ЭКГ чаще, а лучше назначать им средства иных групп. Целесообразно также периодически определять ЧСС и АД.

5) Длительность терапии. Видимо, для коррекции патогенетических механизмов, лежащих в основе депрессии, необходимо не менее 3—5 нед лечения любым трициклическим антидепрессантом. Более быстрое улучшение может быть обусловлено неспецифическим седативным эффектом. После наступления ремиссии трициклические антидепрессанты в полной дозе продолжают давать еще по меньшей мере 6 мес. Раньше после наступления ремиссии дозу снижали до поддерживающей, но это приводило к большей частоте обострений.

6) Борьба с побочными эффектами трициклических антидепрессантов иногда сложна. Изменение суточной дозы всего на 10—20 мг часто сопровождается существенным увеличением или уменьшением побочных эффектов. При появлении побочных эффектов прежде всего снижают дозу. К сожалению, у некоторых больных M-холиноблокирующие эффекты, ортостатическая гипотония и снижение полового влечения настолько выражены, что одного лишь уменьшения дозы бывает недостаточно. При сухости во рту, запорах и других M-холиноблокирующих эффектах рекомендуют употреблять больше жидкости и клетчатки. При задержке мочи иногда назначают бетанехола хлорид, 50—150 мг/сут внутрь; предварительно исключают обструкцию мочевых путей. Бетанехола хлорид в некоторой степени уменьшает также сухость во рту и запоры. Полезны смягчающие слабительные — например, докузат натрия, 100 мг внутрь 2—4 раза в сутки. Некоторые при сухости во рту рекомендуют таблетки с фторидом натрия. При ортостатической гипотонии рекомендуют повышенное потребление поваренной соли, умеренные дозы кофеина и эластичные чулки. В устойчивых случаях назначают минералокортикоид флудрокортизон, до 0,2 мг/сут внутрь.

7) Устойчивость к лечению может быть кажущейся — при недостаточной дозе или недостаточной длительности терапии. Важно помнить, что даже при удовлетворительной сывороточной концентрации доза может оказаться недостаточной для данного больного. Если же и после тщательного подбора трициклического антидепрессанта и его дозы улучшение не наступает, необходимо повторное тщательное исследование для исключения вторичной депрессии или одновременного наличия психопатии. При истинной устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют средства иных групп (см. табл. 22.8), однако в большинстве случаев не раньше чем через 4 нед лечения.

Наиболее эффективно добавление лития. Даже при назначении низких доз (600 мг/сут внутрь) через 2—3 сут может наступить улучшение. В то же время иногда для этого требуется несколько недель приема лития в обычных дозах (терапевтическая сывороточная концентрация — 0,5—0,9 мэкв/л).

Иногда при устойчивости к трициклическим антидепрессантам добавляют тиреоидные гормоны. Многие считают, что лиотиронин (препарат T3) в этом отношении эффективнее левотироксина (препарата T4). Можно также дополнительно назначить психостимуляторы (например, метилфенидат или пемолин), однако иногда к ним за несколько недель развивается толерантность, поэтому некоторые рекомендуют постепенно отменять их по достижении улучшения. В некоторых случаях эффективно сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО, долгое время считавшееся недопустимым. К сожалению, исследований, в которых показана эффективность и безопасность этого сочетания, мало. Одновременный прием этих средств опасен серотониновым синдромом — гипертермией, делирием и миоклонией, а не тираминовой реакцией с артериальной гипертонией (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г). По некоторым данным, опаснее всего сочетание ингибиторов МАО с имипрамином. Лучше всего, видимо, одновременно назначать малые дозы трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО либо добавлять малые дозы ингибиторов МАО (например, транилципромин, 5 мг/сут) к трициклическим антидепрессантам.

Недавно появились данные о том, что эффективность трициклических антидепрессантов, особенно дезипрамина, повышается при добавлении флуоксетина. Однако флуоксетин может повышать сывороточную концентрацию трициклических антидепрессантов, усиливая тем самым и их побочные эффекты. Такое же влияние оказывает и пароксетин, у сертралина же оно выражено меньше

2. Ингибиторы МАО

а. Общие сведения. Многие годы некоторые психиатры избегали назначать ингибиторы МАО, считая их опасными и неэффективными. На самом деле при правильном применении ингибиторы МАО могут быть полезными и сравнительно безопасны. Они особенно показаны при атипичной депрессии (см. гл. 22, п. IX) и устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).

б. Механизмы действия и классификация. Ингибиторы МАО можно классифицировать по нескольким признакам — по химическому строению, по избирательности и обратимости действия (см. табл. 22.9).

Митохондриальный фермент МАО, на который они действуют, инактивирует катехоламины и серотонин. МАО имеет две формы — A и B, и ингибиторы МАО можно разделить по избирательности в отношении каждой из них. МАО A в большей степени действует на серотонин и норадреналин и обнаруживается главным образом в кишечнике, печени и головном мозге. МАО B более избирательно действует на фенилэтиламин и бензиламин и обнаруживается в основном в головном мозге. Обе формы инактивируют дофамин.

Необратимые ингибиторы МАО (фенелзин, изокарбоксазид и селегилин) обладают высоким сродством к МАО и практически не вытесняются из связи с ней. Обратимые ингибиторы МАО (меклобемид и брофаромин, пока не поступившие в продажу в США) легко вытесняются тирамином и другими прессорными аминами, входящими, в частности, в состав пищевых продуктов. Этим и определяется разделение ингибиторов МАО по признаку обратимости: при поступлении с пищей тирамина обратимые ингибиторы МАО вытесняются, МАО реактивируется, и тирамин разрушается. Таким образом, при использовании обратимых ингибиторов МАО опасность тираминовой реакции (см. гл. 22, п. VIII.Б.2.г.2) гораздо ниже.

Селегилин в низких дозах (меньше 10 мг/сут внутрь) действует в основном на МАО B. Считается, что его действие осуществляется непосредственно в головном мозге. Его метаболиты — метамфетамин и амфетамин. В низких дозах он не препятствует разрушению тирамина под действием МАО A в ЖКТ.

в. Дозы. В настоящее время для лечения депрессии применяют три неизбирательных ингибитора МАО — фенелзин, изокарбоксазид и транилципромин. Последний — относительно обратимый ингибитор, поэтому активность МАО восстанавливается через 7—10 сут, а не через 2—3 нед, как при применении фенелзина и изокарбоксазида. Обычные начальные дозы: транилципромин — 10—20 мг/сут внутрь, фенелзин — 15—30 мг/сут внутрь, изокарбоксазид — 20—30 мг/сут внутрь. Пожилым, а также при появлении побочных эффектов даже эти дозы иногда снижают. Для отчетливого эффекта может потребоваться до 6 нед (эффект транилципромина может наступить быстрее). Обычно дозу доводят до 60 мг/сут транилципромина, 90 мг/сут фенелзина или 50 мг/сут изокарбоксазида, но при стойкой депрессии иногда требуются большие дозы.

г. Побочные эффекты

1) Основные побочные эффекты ингибиторов МАО (кроме тираминовой реакции) — это бессонница, ортостатическая гипотония, увеличение веса, нарушения половой функции, сухость во рту, запоры, задержка мочи, тошнота и отеки. Иногда отмечаются сонливость, миоклонические подергивания, потливость, озноб, приливы и акатизия. Возможна расторможенность или гипомания, однако ингибиторы МАО, по сравнению с трициклическими антидепрессантами, реже провоцируют маниакальный приступ у больных с МДП. Относительно редко встречается вызванная вторичным авитаминозом B6 нейропатия; в этих случаях эффективен пиридоксин, 50—100 мг/сут внутрь. Препараты гидразинового ряда (фенелзин и изокарбоксазид) иногда оказывают гепатотоксическое действие. Нарушения ритма сердца относительно редки, и в этом — одно из преимуществ ингибиторов МАО перед трициклическими антидепрессантами. Некоторые предпочитают ингибиторы МАО трициклическим антидепрессантам у пожилых больных с АВ-блокадой. Часты случаи невыполнения предписаний, вплоть до самовольного прекращения лечения — видимо, в связи с высокой частотой побочных эффектов. Фенелзин примерно в 20% случаев вызывает бессонницу, дневную сонливость, сухость во рту, нарушения половой функции и ортостатическую гипотонию. Важно предупредить больного об этих побочных эффектах. При их появлении сначала уменьшают дозу, а далее принимают меры, перечисленные в табл. 22.10. Некоторые побочные эффекты со временем ослабевают сами по себе (так, вызванная фенелзином аноргазмия проходит через 2—4 мес).

2) Наиболее опасна тираминовая реакция («сырный синдром») — резкое повышение АД, возникающее в тех случаях, когда на фоне лечения ингибиторами МАО больной потребляет богатые тирамином продукты или принимает некоторые адренергические средства (например, фенилэфрин, эфедрин, фенилпропаноламин, леводофу; эти средства при лечении ингибиторами МАО противопоказаны). Тяжелые реакции встречаются редко. Больные часто самостоятельно «подбирают» диету, в том числе пробуя содержащие тирамин продукты, и обычно при этом в худшем случае возникает сильная, но вполне переносимая головная боль (тем не менее такие попытки надо пресекать). Более того, около 30% гипертонических кризов у больных, получающих ингибиторы МАО, нельзя объяснить нарушением диеты, а во многих случаях выявить провоцирующий фактор невозможно. Тем не менее известны случаи выраженных гипертонических кризов, в том числе (хотя и редко) со смертельным исходом. Поэтому чрезвычайно важны четкие рекомендации по строгому и в то же время разумному соблюдению диеты (см. табл. 22.11). В первую очередь следует избегать любых продуктов, подвергшихся выдерживанию или ферментации (например, зрелые сыры). Надо предупредить больного, что содержание тирамина в том или ином продукте может варьировать в зависимости от его сорта, страны и даже области производства. Подозрительные продукты сначала пробуют в небольших количествах, затем выжидают не менее двух часов, а затем уже едят в обычном количестве. При тираминовой реакции АД обычно повышается в пределах двух часов после поступления тирамина; криз начинается с интенсивной пульсирующей боли в висках и затылке, сердцебиения, приливов, потливости, тошноты и рвоты. Без лечения возможен геморрагический инсульт (риск особенно велик у молодых людей с врожденными аневризмами артерий виллизиева круга). Чрезвычайно важно предупредить больного о том, что такие реакции возможны и что в случае их развития он должен немедленно обратиться к врачу.

Иногда при тираминовой реакции рекомендуют разжевать и проглотить одну или две капсулы антагониста кальция нифедипина (по 10 мг в капсуле), однако это может привести к чрезмерному снижению АД. Лучше всего посоветовать больному принять нифедипин и немедленно обратиться в пункт неотложной помощи. Обычно в подобных случаях назначают фентоламин, 5 мг в/м или в/в или феноксибензамин, 10 мг внутрь (см. гл. 14, п. IV.В.8.а.6).

Больным, принимающим селегилин в дозе менее 10 мг/сут, не нужно придерживаться специальной диеты, однако основные активные метаболиты селегилина — амфетамин и метамфетамин — сами обладают дофаминергическим действием, вызывая, в частности, некоторое повышение АД.

3) Возможны нежелательные взаимодействия ингибиторов МАО и со многими другими лекарственными средствами. Наиболее выраженная реакция наблюдается при сочетании ингибиторов МАО с петидином, даже однократное введение которого может привести к злокачественной гипертермии. Такую же реакцию вызывает декстрометорфан. H1-блокаторы в умеренных дозах обычно безопасны. О взаимодействии ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО — см. гл. 22, п. VIII.Б.3. Буспирон обладает серотонинергической активностью, поэтому его также не следует сочетать с ингибиторами МАО. При переходе от одного ингибитора МАО к другому необходим по меньшей мере двухнедельный интервал (при резкой смене препарата наблюдались гипертонические кризы). Подробные, в том числе новые, данные о взаимодействии ингибиторов МАО с другими лекарственными средствами содержатся в аннотациях производителей.

3. Ингибиторы обратного захвата серотонина

а. Общие сведения. К данной группе относятся флуоксетин, сертралин, пароксетин и сравнительно новый препарат флувоксамин. Фармакокинетика и дозы — см. табл. 22.12.

Средства этой группы относительно избирательно тормозят обратный захват серотонина пресинаптическими окончаниями. Они имеют ряд преимуществ перед трициклическими антидепрессантами, включая особенности как терапевтического, так и побочного действия.

Основные показания к назначению ингибиторов обратного захвата серотонина — это непереносимость трициклических антидепрессантов, пожилой возраст и, возможно, атипичная депрессия и сочетание депрессии с паническими приступами. В контролируемых испытаниях показано, что при лечении амбулаторных больных с депрессией ингибиторы обратного захвата серотонина столь же эффективны, как и трициклические антидепрессанты; при передозировке же ингибиторы обратного захвата серотонина значительно менее токсичны. По предварительным данным, по крайней мере один из препаратов этой группы — пароксетин — реже вызывает маниакальный приступ при МДП, чем кломипрамин (трициклический антидепрессант, используемый главным образом для лечения невроза навязчивых состояний, см. гл. 5, п. IV.Б.1), амитриптилин и имипрамин.

Ингибиторы обратного захвата серотонина, как и трициклические антидепрессанты, — это неоднородная группа препаратов, различающихся по влиянию на некоторые функции ЦНС (например, действие пароксетина на ЭЭГ во время сна противоположно эффекту флуоксетина и флувоксамина), по ингибирующему действию на микросомальные ферменты печени (см. гл. 16, п. V) и т. п.

б. Побочные эффекты у всех ингибиторов обратного захвата серотонина сходны. К ним относятся понос и другие желудочно-кишечные нарушения, тремор, потливость, нарушения половой функции. Последние у мужчин проявляются преимущественно затрудненной эякуляцией, а у женщин — аноргазмией, причем частота этого расстройства у них, видимо, выше, чем считалось раньше, и составляет 20—30%. Пароксетин чаще, чем другие ингибиторы обратного захвата серотонина, вызывает сухость во рту и запор. Возможны как возбуждение, так и сонливость. В одном исследовании сертралин вызывал бессонницу в 17,5% случаев, а сонливость — в 14,5%, хотя эти данные не были достоверно выше при сравнении с эффектами плацебо. По-видимому, сертралин и пароксетин реже, чем флуоксетин, вызывают психомоторное возбуждение.

Вызываемая ингибиторами обратного захвата серотонина акатизия может быть крайне неприятной субъективно и даже привести к появлению суицидальных мыслей. В то же время раздутые средствами массовой информации слухи о спровоцированных этими препаратами самоубийствах не обоснованы: по имеющимся данным, частота попыток самоубийств при лечении ингибиторами обратного захвата серотонина не выше, чем при приеме других антидепрессантов и плацебо. Более того, намеренная передозировка трициклических антидепрессантов чаще оказывается смертельной, чем передозировка ингибиторов обратного захвата серотонина.

в. Отдельные препараты. Особый интерес в последние годы вызывает флуоксетин. Он в меньшей степени вызывает прибавку в весе, чем трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и пароксетин. В некоторых случаях в первые месяцы лечения отмечается даже снижение веса на 1—1,5 кг. В отличие от других ингибиторов обратного захвата серотонина, флуоксетин выпускается не в таблетках, а в капсулах по 10 мг и 20 мг и в виде раствора. Наличие жидкой формы позволяет более точно подбирать суточную дозу, что особенно важно при панических приступах с симптомами депрессии или без них. Дело в том, что иногда эти больные исключительно чувствительны к психостимулирующему действию ингибиторов обратного захвата серотонина и у них легко возникает, в частности, акатизия (см. гл. 22, п. VIII.Б.3.б). В некоторых случаях, особенно у пожилых, наилучший эффект достигается при назначении всего 5—10 мг/сут флуоксетина. Некоторые начинают лечение депрессии с сопутствующими паническими приступами с 1—2,5 мг/сут флуоксетина. В иных же случаях эффект достигается при дозе флуоксетина 40—80 мг/сут, причем никаких побочных эффектов не возникает. Поскольку ингибиторы обратного захвата серотонина иногда оказывают психостимулирующее действие и в начале лечения могут вызывать бессонницу, флуоксетин и пароксетин обычно назначают 1 раз в сутки (утром). Сертралин можно назначать как утром, так и вечером. Учитывая длительный T1/2 флуоксетина (1—3 сут, а у его основного метаболита норфлуоксетина — 7—9 сут), иногда оправдано его назначение 1 раз в 2—3 сут.

г. Сочетание с другими лекарственными средствами. При бессоннице, вызванной ингибиторами обратного захвата серотонина, иногда эффективно добавление небольших доз тразодона, доксепина или тримипрамина на ночь. Ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, не следует сочетать с ингибиторами МАО в связи с опасностью серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7). При переходе от ингибиторов обратного захвата серотонина к ингибиторам МАО рекомендуется сделать перерыв: 5 нед после отмены флуоксетина, 2 нед — после отмены сертралина или пароксетина.

При устойчивости к ингибиторам обратного захвата серотонина тактика такая же, как при устойчивости к трициклическим антидепрессантам (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7).

4. Антидепрессанты смешанных групп. К этим средствам относятся мапротилин (тетрациклический антидепрессант), тразодон и нефазодон (триазолопиридины) и амфебутамон (аминокетон).

а. Основной механизм действия мапротилина состоит в торможении обратного захвата норадреналина. Его эффективность, по-видимому, такая же, как у трициклических антидепрессантов, но он чаще вызывает эпилептические припадки (особенно при передозировке) и сыпь. Седативное и M-холиноблокирующее действие менее выражено, чем у доксепина. В целом же мапротилин имеет мало преимуществ по сравнению с трициклическими антидепрессантами.

б. Тразодон  — антидепрессант с серотонинергическим действием. Основные побочные эффекты — головокружение, желудочно-кишечные нарушения и седативное действие. В опытах in vitro выраженного M-холиноблокирующего действия не выявлено, хотя иногда больные жалуются на сухость во рту (возможно, в результате блокады альфа1-адренорецепторов). В отличие от трициклических антидепрессантов, тразодон обычно не вызывает прибавки в весе. Нарушения ритма сердца при применении тразодона не характерны, хотя отмечены случаи желудочковой тахикардии. Редкое, но опасное осложнение — приапизм, возникающий примерно у одного из 7000 мужчин, принимающих тразодон. Во избежание необратимых нарушений при приапизме необходима неотложная медицинская помощь. Отмечены и другие нарушения половой функции, включая аноргазмию или, напротив, усиление полового влечения. В то же время тразодон значительно безопаснее трициклических антидепрессантов в случае передозировки. Некоторые исследования показывают, что эффективность тразодона менее предсказуема, чем трициклических антидепрессантов. Возможно, это обусловлено тем, что при дозе тразодона выше 250 мг/сут в значительном количестве образуется его метаболит — метахлорфенилпиперазин. Этот метаболит вызывает тревожность, что уменьшает антидепрессивное действие тразодона. В то же время тразодон широко применяют как дополнительное средство при бессоннице, вызванной флуоксетином или ингибиторами МАО. Имеются данные, что у здоровых взрослых (без депрессии) он может повышать продолжительность глубокого сна, не нарушая при этом структуру сна. Иногда тразодон используют при агрессивности у возбужденных больных с деменцией.

в. Новый препарат нефазодон структурно близок к тразодону, но в меньшей степени блокирует альфа1-адренорецепторы. M-холиноблокирующее и H1-блокирующее действие отсутствует. Нефазодон блокирует пресинаптические 5-HT2-рецепторы, подавляя тем самым обратный захват серотонина, а также постсинаптические 5-HT2-рецепторы. Нефазодон быстро всасывается и в значительной степени разрушается при первом прохождении через печень (путем окисления с участием цитохрома P450 IIIA4. T1/2: 2—4 ч. У нефазодона по меньшей мере три метаболита (в том числе, образующийся в небольшом количестве метахлорфенилпиперазин), которые также оказывают антидепрессивное действие. Нефазодон эффективен во многих случаях депрессии. В отличие от других антидепрессантов он практически не подавляет быстрый сон; несмотря на структурное сходство с тразодоном, нефазодон не вызывает приапизм. Побочные эффекты (тошнота, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор) наблюдаются реже, чем у трициклических антидепрессантов. Препарат рекомендуется назначать 2 раза в сутки (начальная доза — 200 мг/сут, спустя неделю ее увеличивают до 400 мг/сут; максимальная доза — 600 мг/сут).

г. Амфебутамон , сходный по структуре и активности с амфетаминами, подавляет обратный захват дофамина. Он практически не обладает седативным и M-холиноблокирующим действием, не вызывает прибавки в весе и оказывает минимальное побочное действие на сердечно-сосудистую систему. Амфебутамон хорошо переносится пожилыми с заболеваниями сердца; по данным одного исследования, он не усугубляет желудочковые аритмии и АВ-блокаду. Дозы у пожилых обычно ниже, так как иногда амфебутамон вызывает спутанность сознания. Нарушения половой функции не характерны; напротив, благодаря дофаминергическому действию амфебутамон может усиливать эрекцию. Сначала высказывались предположения, что амфебутамон в большей степени понижает порог судорожной готовности, чем трициклические антидепрессанты (при применении амфебутамона эпилептические припадки в течение года возникают примерно у 0,4% больных, а при применении трициклических антидепрессантов — у 0,2%; если же доза амфебутамона превышает 600 мг/сут внутрь, то припадки возникают у 0,6%). Однако в недавнем исследовании, проведенном в 102 клиниках на 3000 больных, были получены другие цифры. Больные принимали амфебутамон в дозе до 450 мг/сут внутрь. Среди тех, кого наблюдали 8 нед, расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,24%. Среди тех же, кого наблюдали в течение всего периода исследования, эта вероятность оказалась равной 0,4%. Таким образом, в среднем расчетная вероятность припадков в течение года составила 0,36%, что сопоставимо с вероятностью припадков при использовании других антидепрессантов. Суточная доза амфебутамона не должна превышать 450 мг внутрь, а разовая — 150 мг внутрь. По некоторым данным, мапротилин (свыше 150 мг/сут внутрь), амоксапин (свыше 300 мг/сут внутрь) и кломипрамин (свыше 250 мг/сут внутрь) также повышают риск припадков.

Амфебутамон иногда сочетают с ингибиторами обратного захвата серотонина, но поскольку они замедляют печеночный метаболизм амфебутамона, его дозу снижают. Амфебутамон усиливает действие дофамина, и теоретически это может вызывать психоз у предрасположенных больных; действительно, есть сообщения о вызванном амфебутамоном психозе, однако нет достоверных данных о том, что риск психоза при применении амфебутамона выше, чем при использовании других антидепрессантов. Есть основания предполагать, что вероятность вторичного органического психосиндрома или психоза, вызванного амфебутамоном, выше у больных с МДП и с преморбидными психотическими проявлениями. Возможно, при сывороточной концентрации амфебутамона 10—19 нг/мл он достаточно эффективен и в то же время безопаснее, чем при концентрации выше 30 нг/мл.

д. Буспирон  — это первый из частичных агонистов 5-HT1A-рецепторов, относящихся к группе азапиронов. Средства этой группы проявляют свойства антидепрессантов. Недавно было проведено контролируемое испытание буспирона на 140 амбулаторных больных с депрессией. В дозе 40—60 мг/сут он оказался безопасным и эффективным.

е. Производное фенэтиламина венлафаксин  — это последний из одобренных FDA антидепрессантов. Препарат представляет собой рацемическую смесь. У венлафаксина имеется активный метаболит — O-десметилвенлафаксин. Оба этих вещества блокируют обратный захват норадреналина и серотонина. Венлафаксин практически не действует на M-холинорецепторы, гистаминовые рецепторы и альфа1-адренорецепторы. В дозе 75—375 мг/сут венлафаксин сопоставим по эффективности с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата серотонина. Средняя доза — 250 мг/сут. Самые частые побочные эффекты — тошнота, сонливость, головокружение, сухость во рту, потливость; их суммарная частота составляет 10—35%. Возможно также повышение АД, обусловленное, вероятно, торможением обратного захвата норадреналина.

Лечение психотической формы депрессии. По данным большинства недавних исследований, эффективность монотерапии трициклическими антидепрессантами (а следовательно, как полагают, и теми, которые здесь отнесены к «прочим») при психотической форме депрессии мала: они помогают лишь 25—30% больным, а при депрессии без психотических проявлений — 65—70%. Аналогичные результаты получены и при монотерапии ингибиторами МАО и ингибиторами обратного захвата серотонина. Видимо, необходимо сочетать антидепрессанты с нейролептиками. Методом выбора может быть электросудорожная терапия (см. гл. 15). Важно помнить, что некоторые трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, с одной стороны, и некоторые фенотиазиновые нейролептики — с другой, могут подавлять метаболизм друг друга, что приводит к повышению их сывороточной концентрации. Кроме того, иногда приходится снижать дозы и антидепрессанта, и нейролептика, чтобы избежать M-холиноблокирующего эффекта или лекарственного паркинсонизма. Типичное сочетание — амитриптилин, 50 мг/сут внутрь, и перфеназин, 40 мг/сут внутрь. Хорошие результаты получены при сочетании нортриптилина (в таких дозах, чтобы сывороточная концентрация составляла около 80 нг/мл) и тиотиксена, 10—30 мг/сут внутрь. Пожилым иногда назначают тразодон, 50—150 мг/сут внутрь, и пимозид, 1—2 мг/сут внутрь. Как уже отмечалось, лишь немногочисленные исследования указывают на эффективность монотерапии амоксапином. По предварительным данным, при шизоаффективном психозе, проявляющемся депрессией с психотическими симптомами, эффективен атипичный нейролептик клозапин. Однако он относительно часто вызывает агранулоцитоз, и это ограничивает его применение. Могут быть полезны вальпроевая кислота, карбамазепин и литий, особенно при МДП.

Профилактика

Профилактика обострений и рецидивов. По данным кооперированного исследования Национального института психического здоровья, прекращение антидепрессивной терапии безопасно только спустя 16—20 нед после исчезновения симптомов — как тяжелых, так и умеренных. В исследование были включены больные монополярной депрессией и МДП. Для профилактики рецидивов оказались эффективными и литий, и трициклические антидепрессанты (последние были несколько эффективнее, особенно для предупреждения тяжелых приступов). У 10—15% больных с первоначальным диагнозом монополярной депрессии в дальнейшем возникали маниакальные приступы. При подозрении на скрытый или невыявленный МДП иногда назначают литий в сочетании с трициклическими антидепрессантами. О высокой вероятности МДП свидетельствуют: раннее начало депрессии (до 25 лет), МДП в семейном анамнезе, аффективные расстройства в нескольких поколениях и наличие атипичных симптомов.

Прочее

Течение и прогноз

Монополярная депрессия

1. Длительность приступа. Примерно в 60% случаев приступ заканчивается за 6 мес. Из остальных больных примерно у 30% наступает ремиссия в течение последующих 6 мес. У 15% из тех, у кого приступ длится больше года, он заканчивается в пределах следующих 6 мес. Наконец, если приступ длится более 18 мес, только в 10% случаев ремиссия наступает в течение следующих 6 мес. Таким образом, чем дольше на фоне лечения сохраняются симптомы депрессии, тем ниже вероятность выздоровления. Следует отметить, что большая часть этих данных получена в крупных клиниках, поэтому они могут не распространяться на все население. Есть данные, что продолжительность приступов в основном остается постоянной или незначительно увеличивается с каждым последующим приступом, поэтому по длительности предыдущего приступа можно примерно оценить наименьшую продолжительность последующего.


2. Обострение и рецидив. Обострением обычно (хотя не всегда; см. ниже) называют ухудшение состояния во время текущего приступа, а рецидивом — новый приступ. Согласно мало обоснованной, но достаточно распространенной точке зрения, ухудшение в первые 6 мес ремиссии считается обострением, а в последующем — рецидивом.


Чаще всего обострения возникают в первые месяцы ремиссии, затем их вероятность заметно снижается. Если остаточные явления депрессии сохраняются к моменту отмены антидепрессантов, то вероятность обострения выше.


Мнения о частоте рецидивов расходятся из-за того, что понятия «ремиссия», «обострение» и «рецидив» часто трактуют по-разному. Основные выводы, которые можно сделать из имеющихся данных, следующие: 1) примерно в 50% случаев после первого депрессивного приступа в дальнейшем развивается по меньшей мере еще один приступ; 2) вероятность еще одного приступа после двух и более перенесенных — 75%; 3) несмотря на то что каждый отдельный приступ обычно хорошо поддается терапии, примерно у 30% отмечается неполное выздоровление и примерно у 20% — хроническое течение.


Клинические, психосоциальные и биологические факторы риска рецидивирующего течения монополярной депрессии приведены в табл. 22.3.

Действующие вещества

  • Брекспипразол
  • Зуклопентиксол
  • Хлорпротиксен