Определение и общие сведения

Эпидемиология

Опухоли паращитовидных желёз представлены аденомами или раком паращитовидных желёз. Частота одиночных аденом составляет 80-82%, карцином - от 0,3 до 6%. Клинические проявления при аденомах и при карциномах паращитовидных желёз в основном одинаковы и представлены классическими проявлениями первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ).

Гиперпаратиреоз - клинический синдром с характерными симптомами, обусловленными повышением продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидными железами, который вызывает костную резорбцию и нарушения обмена кальция и фосфора.

Этиология и патогенез

Причины, способствующие развитию ПГПТ:

- предшествующее облучение шеи и верхней части грудной клетки;

- недостаточное содержание витамина D в пищевом рационе;

- генетические нарушения.

Среди всех случаев ПГПТ доля заболеваний, индуцированных облучением, мала. ПГПТ может развиться через 30-40 лет после облучения в дозе 3-120 Гр.

При наличии генетических или хромосомных дефектов клетки в аномальной паратиреоидной ткани, как правило, моноклональны. Патологические изменения при развитии спорадических опухолей паращитовидных желёз могут быть связаны с генами, контролирующими рост, протоонкогенами или с онкосупрессорными генами. Эти изменения могут быть обусловлены либо повышением функции таких генов, как D1/PRAD1 (хромосома 11q), RET (хромосома 10q), либо потерей функции у таких генов, как MEN1 (хромосома 11q), Rb (13q), или HRPT2.

ПГПТ развивается на фоне аденомы, гиперплазии или рака паращитовидных желёз. Установлено, что наиболее частая причина ПГПТ - аденома паращитовидных желёз (80-85% случаев); гиперплазия встречается в 15-20%, частота рака паращитовидных желёз, по разным данным, наблюдается в 1-5% случаев.

Патогенез

При ПГПТ нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Избыточная продукция ПТГ обуславливает снижение почечного порога реабсорбции фосфатов, что провоцирует гипофосфатемию и гиперфосфатурию. Избыток ПТГ и гиперфосфатурия стимулируют синтез кальцитриола (1,25дигидрокси D3) в почечных канальцах, который значительно усиливает всасывание кальция в кишечнике. Помимо вышеописанного пути, избыток ПТГ ускоряет процессы костной резорбции и костеобразования за счёт активации остеобластов и опосредованной цитокинами индукции остеокластов. Считается, что повышенный уровень ПТГ вызывает усиленную пролиферацию клетокпредшественников остеокластов (несущих рецепторы к ПТГ). В результате длительного воздействия ПТГ процессы костной резорбции преобладают над процессами костеобразования, что приводит к остеопении, генерализованному остеопорозу, фибрознокистозной дисплазии, формированию бурых опухолей, остеомаляции и остеодистрофии.

В основе формирования многочисленных органных поражений при ПГПТ лежит гиперкальциемия, вызывающая развитие нефролитиаза. Высокий уровень ПТГ снижает реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах, приводя к гипофосфатемии.

ПТГ усиливает реабсорбцию магния в почечных канальцах, но гиперкальциемия ведёт к обратному эффекту. Таким образом, у многих пациентов развивается умеренная гипомагниемия.

Под действием высоких концентраций ПТГ в проксимальных канальцах снижается реабсорбция бикарбоната, что может вызывать умеренный метаболический ацидоз. Однако этот эффект уравновешивается щёлочью, освобождённой в результате увеличения резорбции костной ткани, и реабсорбцией бикарбоната, вызванной гиперкальциемией. В итоге, метаболический ацидоз может развиться при очень высоком уровне ПТГ крови.

Классификация

Заболевание редкое, классификации TNM не существует.

Клинические проявления

В зависимости от преобладающего поражения той или иной системы выделяют несколько клинических форм ПГПТ: костную, висцеральную и смешанную.

При костной форме основные симптомы следующие:

- общая мышечная слабость, утомляемость;

- боль в костях, усиливающаяся при движении;

- длительно заживающие малоболезненные переломы (чаще бедренных, тазовых, плечевых костей, рёбер);

- образование ложных суставов;

- деформация скелета, уменьшение роста;

- медлительная, раскачивающаяся, "утиная" походка;

- бочкообразная форма грудной клетки;

- булавовидные вздутия на месте рёберных кист;

- жажда, полиурия;

- расшатывание и выпадение зубов.

Морфологический субстрат костных изменений при гиперпаратиреозе - фибрознокистозная остеодистрофия, классическое, но в настоящее время редкое, проявление ПГПТ. Чаще в бедренных, плечевых костях, костях таза, предплечья, голени развиваются остеолитические кисты. Макроскопически кисты заполнены геморрагическим содержимым (так называемые бурые опухоли). Субпериостальная резорбция концевых фаланг кистей - самый показательный рентгенологический признак фибрознокистозной остеодистрофии. Такие изменения костной ткани возможны только при длительном, тяжёлом течении ПГПТ. Часто возникают патологические переломы бедренной, плечевой, тазовых костей, нередки множественные переломы рёбер. Консолидация переломов происходит с медленным образованием большой костной мозоли, хорошо видной на рентгенограмме.

Гиперкальциемия вызывает развитие псевдоподагры, когда вследствие хондрокальциноза чаще всего поражаются лучезапястные и коленные суставы.

При ПГПТ возникают также висцеральные проявления; развивается одно из самых серьёзных и опасных осложнений - нефролитиаз, которое встречается у 15-20% больных. В то же время, примерно 5% пациентов с нефролитиазом страдают ПГПТ. Большинство камней у больных с гиперпаратиреозом состоит из оксалата кальция. Непосредственная причина образования этих камней - гиперкальциурия. При нефролитиазе уровень ПТГ необходимо определять даже у пациентов с нормальным уровнем кальция крови, потому что гиперкальциемия может быть неустойчива и выявляется только при многократных измерениях. Почечная недостаточность может развиться как в результате нефролитиаза, так и нефрокальциноза и напрямую зависит от длительности и выраженности ПГПТ. Об этом напрямую свидетельствует повышение концентраций креатинина и мочевины в биохимическом анализе крови.

Длительная выраженная гиперкальциемия может привести к обызвествлению клапанов сердца, гипертрофии левого желудочка. Возможно отложение кальция в стенках сосудов и снижение их эластичности. Длительное повышение уровня ПТГ оказывает хронотропный и инотропный эффекты на сердце. Распространённость артериальной гипертензии при ПГПТ более высока, но причинноследственная зависимость до конца не установлена.

Иногда у пациентов с гиперпаратиреозом развивается нормохромная нормоцитарная анемия, которая регрессирует после паратиреоидэктомии. Механизм до конца не выяснен, возможно, причина состоит в фиброзных изменениях мозгового вещества костей.

Высокая концентрация кальция нарушает процессы нервномышечного возбуждения и, соответственно, мышечного сокращения. В связи с этим возникают характерные нарушения на электромиограмме, при биопсии мышечной ткани - признаки миопатии.

При выраженной гиперкальциемии развивается снижение памяти, депрессия, психозы, неврозы, спутанность сознания, сонливость, усталость, парестезии.

В результате прямого действия ПТГ на почки у больного развивается полиурия, полидипсия.

При поражениях желудочнокишечного тракта, помимо гиперкальциемии, сопровождающейся атеросклерозом и кальцификацией сосудов (трофический фактор), играет роль усиление секреции соляной кислоты и пепсина. При эрозивноязвенном поражении желудка или двенадцатиперстной кишки больного беспокоят различной интенсивности боли в животе, возможны тошнота, запоры.

Необходимо отметить, что в связи с ранним выявлением заболевания не у всех пациентов развиваются классические симптомы (нефролитиаз, остеолитические поражения костей), чаще появляются неопределённые симптомы, вызванные гиперкальциемией (усталость, слабость, умеренная депрессия, неопределённая боль в животе, запоры).

Злокачественное новообразование паращитовидной (околощитовидной) железы: Диагностика

Лабораторные исследования

При ПГПТ происходит усиление секреции ПТГ паращитовидными железами, что приводит к повышению уровня кальция крови. Повышается как уровень ионизированной фракции кальция сыворотки, так и уровень общего кальция (кальция, связанного с белком). Уровень ПТГ при малосимптомных формах гиперпаратиреоза может оставаться в пределах нормы или превышать её незначительно, а при ПГПТ с выраженными клиническими проявлениями - превышать норму в 2-5 раз и более.

При денситометрии измеряют минеральную плотность костной ткани, которая при ПГПТ значительно снижена. Исследуют кости с толстым кортикальным слоем (предплечье, бедро, позвоночник).

Паращитовидные железы секретируют как интактную (активную) фракцию ПТГ (аминокислоты с 1й по 84ю), так и неактивные фрагменты. Интактный ПТГ расщепляется в печени и почках на биологически активный Nконцевой и неактивный Cконцевой фрагменты. Периоды полужизни и циркуляции этих фрагментов значительно превышают эти показатели для интактного ПТГ.

Удельный вес интактного ПТГ в циркуляции иммунореактивного ПТГ составляет от 5 до 30%, Cконцевого (неактивного) фрагмента - от 70 до 95%; биологически активный Nконцевой фрагмент представлен ничтожно малой частью - несколько десятых процента. Период полужизни интактного ПТГ сыворотки составляет 2-4 мин. Неактивный Cконцевой фрагмент циркулирует до 40 мин.

Уровень интактного ПТГ (фрагмента пептида с 1й по 84ю аминокислоту) определяют иммунорадиометрическим методом и иммунохимиолюминесцентным методом. Результаты обоих методов сходны, однако иммунохимиолюминесцентный метод занимает меньше времени и более экологичен. Другие методики определения ПТГ специфичны для средней части молекулы, в связи с чем определяют не только интактный ПТГ, но и неактивные метаболиты (т.е. общий уровень ПТГ). При нормокальциемии нормальный диапазон интактного ПТГ - 10-65 пг/мл (1-6,8 пмоль/л), и 18-120 пмоль/л - для методов, определяющих суммарный общий уровень ПТГ. Результаты этих двух методов интерпретируют в зависимости от клинической ситуации. Безусловно, предпочтительнее определение интактного ПТГ, так как, вопервых, концентрация интактного ПТГ при гиперпаратиреозе достаточно высока, а вовторых, повышение уровня общего ПТГ неспецифично для гиперпаратиреоза и встречается при гиперкальциемии иного (например, опухолевого) генеза.

Инструментальные исследования

К сожалению, в предоперационном периоде установить локализацию опухоли паращитовидных желёз возможно лишь у 80-85% больных. Для достижения этой цели обязательно сочетание УЗИ с частотой датчика 10 МГц и сцинтиграфии с 201Tl или 99Tc, а в случае загрудинного расположения опухоли - и с КТ. Необходимо отметить, что радионуклидное исследование более информативно при аденомах и карциномах и, к сожалению, часто бессильно при гиперплазии паращитовидных желёз. В алгоритм топической диагностики большинство специалистов включают методику интраоперационного УЗИ. Наиболее актуальна проблема предоперационной и интраоперационной топической диагностики у больных с рецидивом ПГПТ, которые ранее перенесли хирургическое вмешательство на паращитовидных железах или на щитовидной железе. При проведении первичной операции опытный хирург в 90-95% случаев может установить локализацию опухоли интраоперационно

Дифференциальный диагноз

Основное проявление ПГПТ - гиперкальциемия, поэтому дифференциальный диагноз проводят с другими гиперкальциемическими состояниями.

Наиболее частые причины гиперкальциемии - ПГПТ и злокачественные новообразования. Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть связана с продукцией опухолью ПТГ-подобного гормона (в некоторых источниках - ПТГ-подобного пептида), кальцитриола. При этом клинические опухоли могут проявляться костными литическими метастазами. Пациенты с гиперкальциемией опухолевого генеза, как правило, имеют низкий уровень ПТГ, в отличие от пациентов с ПГПТ. Тем не менее в редких случаях наблюдают эктопическую продукцию ПТГ опухолями яичников или лёгких. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия связана с инактивирующей мутацией в кальцийчувствительном рецепторе в паращитовидных железах и в почках. Заболеванию свойственны наличие гиперкальциемии у родственников, особенно у детей, отсутствие клинических симптомов и признаков гиперкальциемии (анорексии, миопатии, полиурии). Для семейной гипокальциурической гиперкальциемии, в отличие от ПГПТ, характерна гипокальциурия как в суточной экскреции, так и в порции мочи натощак (по отношению к концентрации креатинина), нормальный уровень ПТГ у 85% пациентов. Пациентов с семейной гипокальциурической гиперкальциемией рассматривают как лиц с наследственным доброкачественным заболеванием, не нуждающихся в проведении паратиреоидэктомии.

Злокачественное новообразование паращитовидной (околощитовидной) железы: Лечение

Хирургическое лечение

При аденомах паращитовидных желёз основное оперативное вмешательство - удаление одиночной аденомы. При карциномах паращитовидных желёз минимальный объём оперативного лечения - удаление единым блоком карциномы паращитовидных желёз, прилегающей доли щитовидной железы с паратрахеальной клетчаткой и рога тимуса на соответствующей стороне.

Примерные сроки нетрудоспособности

Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета, или тяжёлого поражения почек, приведшего к хронической почечной недостаточности.

Дальнейшее ведение

При аденомах паращитовидных желёз после хирургического лечения ПГПТ, т.е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинических проявлений и биохимических показателей. Уровень кальция в крови возвращается к норме через несколько часов (максимум несколько дней) после операции. После адекватно проведенного хирургического лечения в большинстве случаев в течение 6-12 мес (и более) выявляют гипокальциемию, требующую применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Гипофосфатемия и высокая активность щелочной фосфатазы нормализуются в течение 6-8 мес.

У 90% пациентов с нефролитиазом после лечения камнеобразование прекращается. Значительное улучшение наблюдают со стороны костной системы. В течение года после ликвидации ПГПТ значительно увеличивается минеральная плотность костной ткани (на 14-25%), у трети больных эти показатели нормализуются, а у остальных пациентов состояние остеопороза заменяется остеопенией.

Прочее

Примерные сроки нетрудоспособности

Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета, или тяжёлого поражения почек, приведшего к хронической почечной недостаточности.

Прогноз

Прогноз при аденомах паращитовидных желёз благоприятный. Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергается обратному развитию.

При карциномах паращитовидных желёз прогноз в большинстве случаев зависит от распространённости процесса. Пятилетняя выживаемость не превышает 20%.

Источники (ссылки)

Онкология [Электронный ресурс] / Под ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970423684.html

Действующие вещества

  • Цинакалцет