Хронический лимфоцитарный лейкоз

Определение и общие сведения

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лиганд-зависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5+ «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, костном мозге (КМ), лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.). История изучения ХЛЛ начинается с 1856 г., когда Р. Вирхов впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови, а в последующем, в 1903 г., W. Turk дал детальное описание клинической картины ХЛЛ. В 60-х гг. ХХ века D.А. Galton и W. Dameshek предложили современную концепцию о патологической основе ХЛЛ, базирующейся на предположении о том, что ХЛЛ является гомогенной болезнью, возникающей из длительно живущих, иммунологически некомпетентных лимфоцитов, которые со временем накапливаются в организме. Впоследствии на этой основе были разработаны системы клинического стадирования ХЛЛ по K. Rai и J. Binet. Однако непрерывный ряд исследований, начавшихся в 1990-х гг., закономерно привел к вопросам, связанным с гетерогенностью течения ХЛЛ, и вскоре было предложено объяснение некоторых биологических загадок этого заболевания.

Эпидемиология

ХЛЛ - наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии, насчитывает 25-30% всех лейкозов, в то время как в восточном полушарии им болеют менее 5%, при этом медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет около 70 лет, однако у 10-15% больных заболевание возникает до 50 лет. По данным статистического регистра распространенности онкологических заболеваний Национального института рака США, за период с 2006 по 2010 г. 30% всех случаев ХЛЛ, выявленных в США, были диагностированы у пациентов в возрастном промежутке 45-64 года. Чаще заболевают мужчины, чем женщины, - заболеваемость составляет 5,8 и 3,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Количество вновь заболевших ХЛЛ в США в 2014 г. R. Siegel и соавт. (2014) оценили в 15 720 больных, а количество умерших от ХЛЛ - 4600 человек. Продолжительность жизни больных различная: несмотря на то что у некоторых пациентов она не отличается от популяционной, часть больных погибают достаточно быстро. К началу XXI века были достигнуты успехи в понимании биологии, естественного течения и лечения ХЛЛ. Выживаемость пациентов с ХЛЛ значительно варьирует в зависимости от стадии заболевания: пациенты с ХЛЛ низкой степени риска (стадия 0 по Rai) имели среднюю продолжительность жизни 14,5 лет, в сравнении с 2,5 годами у пациентов с ХЛЛ высокой степени риска

Этиология и патогенез

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной. ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении - феномен антиципации, а также связан с большей частотой аутоиммунных расстройств у родственников пациентов ХЛЛ. У родственников пациентов ХЛЛ первой степени родства в 13-18% случаев встречается «моноклональный лимфоцитоз неопределенного значения», или моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» был предложен в 2005 г. и предполагает выявление в крови моноклональной В-клеточной популяции менее 5х109/л без каких-либо других признаков лимфопролиферативного заболевания. В-клеточный лимфоцитоз выявляется также у 3% взрослых старше 40 лет и 6% - старше 60 лет. Скорость прогрессирования В-клеточного лимфоцитоза в ХЛЛ, который требует лечения, составляет 1-4% в год. Факторы внешней среды, такие как ионизирующая радиация, химические агенты (бензол и растворители в индустрии резиновых изделий), а также лекарственные препараты, не играют явной этиологической роли при ХЛЛ.

Патогенез

В последнее время снова получают подтверждение гипотезы о значительной роли микроокружения в патогенезе ХЛЛ как минимум в начальных стадиях, когда лейкемические клетки получают сигналы на выживание от локального окружения с помощью антигенов, цитокинов и хемокинов. Показано, что клетки ХЛЛ без активирующих сигналов подвергаются быстрому апоптозу in vitro, в то время как in vivo выявлены различные способы взаимодействия опухолевого микроокружениея (стромальные клетки костного мозга, дендритические фолликулярные клетки, моноцитарные клетки-няньки, или клетки-кормилицы, макрофаги и Т-клетки) с лейкемической клеткой с помощью передачи сигнала через В-клеточный рецептор (ВКР) или активации киназного пути. Опухолевая клетка рециркулирует между периферической кровью и тканями (костным мозгом и лимфатическими органами), в которых находятся пролиферативные центры или псевдофолликулы, где происходит пролиферация опухолевого клона, как показано, со скоростью 1-2% в сутки (от всего клона). Ключевую роль в опухолевой пролиферации в лимфатической ткани играет механизм передачи сигнала через ВКР. ВКР состоит из антиген-специфического иммуноглобулина на поверхностной мембране (smIg) и гетеродимеров иммуноглобулинов - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Связывание антигена с smIg индуцирует фосфорилирование тирозинкиназой Lyn аминокислотных остатков ITAMs иммуноглобулинов CD79A и CD79B. Это, в свою очередь, активирует киназы SYK, BTK и PI3Kδ и нисходящие проводящие сигнальные пути, включая мобилизацию кальция, активацию гамма-2 фосфолипазы С, протенкиназу Cβ, NF-kB, МАР-киназы и ядерную транскрипцию. Точный механизм триггерной активации ВКР остается противоречивым. Основным механизмом стимуляции ВКР является лиганд-зависимое взаимодействие. В целом ВКР в клетках ХЛЛ с немутированным генотипом имеет низкую аффинность связывания с широким кругом аутоантигенов, тогда как аффинно зрелые ВКР клеток ХЛЛ с мутированным генотипом связываются с ограниченными, более специфическими антигенами. Установлено также, что ВКР у больных ХЛЛ может индуцировать антиген-независимую сигнализацию, связанную с регионом тяжелых цепей HCDR3 и внутренним эпитопом ВКР. Эта форма автономной активации ВКР наряду с внешней лиганд-опосредованной стимуляцией вносит вклад в рост и выживание опухолевых клеток ХЛЛ. Данные о структуре и функции ВКР на лейкемических клетках ХЛЛ служат для разработки направленной таргетной противоопухолевой терапии.

Клинические проявления

Около 40-60% пациентов с ХЛЛ диагностируются при отсутствии симптомов, связанных с болезнью даже с очень высоким числом циркулирующих лимфоцитов (>100х109/л). Часто наличие лимфаденопатии или повышенного числа лейкоцитов при рутинном медицинском осмотре является единственной причиной предполагать диагноз ХЛЛ. У оставшихся пациентов могут быть слабость, утомляемость, длительная (более месяца) повышенная ночная потливость, субфебрилитет или лихорадка в течение нескольких недель без признаков инфекции, инфекционные или аутоиммунные болезни. При физикальном обследовании обычно выявляют увеличенные плотные безболезненные и подвижные лимфатические узлы, спленомегалию (30-54% случаев) и гепатомегалию (10-20%). Могут также присутствовать метаболические нарушения (гиперурикемия) или механические нарушения (обструкция дыхательных путей), связанные со сдавливанием опухолью. Клетки ХЛЛ могут инфильтрировать любые части тела, включая кожу и менингеальные оболочки, однако такие находки являются редкими. Манифестация вовлечения КМ, особенно выраженная анемия (гемоглобин менее 110 г/л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л), отмечается при диагностике у 15% больных ХЛЛ. Положительный прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) обнаруживается у 20% пациентов на момент диагностики, но обычно не связан с гемолитической анемией.

Течение ХЛЛ часто осложняется аутоиммунными расстройствами (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), присоединением инфекции, появлением вторых опухолей. Основные осложнения, расстройства и заболевания, связанные с естественным течением ХЛЛ.

О появлении ХЛЛ у больных с ранее диагностированным хроническим миелолейкозом с Ph'-хромосомой сообщают R. Salim и соавт. (2002). Редким является сочетание первичного миелофиброза (ПМФ) и ХЛЛ - в литературе к концу 2003 г. описано 8 случаев. В одном из них возникновение ХЛЛ через 13 лет после диагностики ПМФ сочеталось со стабильным состоянием пациента в течение 16 лет наблюдения. ХЛЛ может встречаться у больных эссенциальной тромбоцитемией.

Хронический лимфоцитарный лейкоз: Диагностика

С развитием возможностей диагностики ХЛЛ при все более низком количестве лимфоцитов необходимо быть уверенным в правильном диагнозе и различать ХЛЛ и В-клеточный лимфоцитоз. Пациенты с лимфоцитозом менее 5х109/л и с лимфаденопатией без цитопении могут иметь лимфому из малых лимфоцитов, которая должна быть диагностирована биопсией лимфатического узла.

Отличительным признаком и диагностическим критерием ХЛЛ, рекомендуемым рабочей группой - National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), является пороговое значение числа лимфоцитов в периферической крови, равное не менее 5х109/л, которые морфологически должны быть представлены зрелыми формами. Кроме этого, в крови характерно выявление «теней» Гумпрехта (разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов).

Компьютерная томография не является обязательным методом в диагностике и стадировании ХЛЛ, так же как и позитронно-эмиссионная томография, кроме случаев необходимости выбора для биопсии наиболее метаболически активного лимфатического узла при трансформации в синдром Рихтера.

В 2004 г. О. Рукавицын, В. Поп предложили выделять следующие варианты течения ХЛЛ:

1) медленно текущий ХЛЛ (индолентный);

2) прогрессирующий ХЛЛ;

3) ХЛЛ с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.

Медленно текущий ХЛЛ характеризуется стабильным (хроническим) течением с длительным сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии А по J. Binet, отсутствием инфекционных осложнений. При исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов у большинства таких больных выявляются мутации VH-генов и отсутствует протеин ZAP-70. Показано, что 50-70% больных ХЛЛ имеют признаки соматических гипермутаций VH-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, связанная с благоприятным клиническим течением.

Прогрессирующее течение ХЛЛ изначально характеризуется относительно быстрым возрастанием стадий заболевания по K. Rai или J. Binet или диагностикой болезни уже в продвинутой стадии. Такой вариант часто связан с атипичной морфологией, высоким лимфоцитозом крови и диффузной инфильтрацией КМ. Характерны нарастающая лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, появление общих симптомов опухолевой интоксикации, частые инфекционные осложнения на фоне гипогаммаглобулинемии, а также развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении. У большей части этих больных отсутствуют мутации VH-генов при исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов и экспрессируется протеин ZAP-70. Также определяется частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия 12 или дисфункция p53). У больных с прогрессирующим течением ХЛЛ снижается чувствительность к терапии, эффект лечения кратковременный, болезнь неуклонно прогрессирует.

Трансформация ХЛЛ представляет собой переход в значительно более злокачественное состояние, называемое синдромом Рихтера. У больных ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов под синдромом Рихтера подразумевается развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДБККЛ), пролимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина или острого лейкоза. Синдром Рихтера развивается у 2-10% пациентов с ХЛЛ в ходе их заболевания со скоростью трансформации 0,5-1% в год. Впервые описан в 1928 г. M. Richter (генерализованная ретикулярно-клеточная саркома), термин предложен в 1968 г. ВОЗ-классификация гематологических опухолей (2008) определила синдром Рихтера как трансформацию ХЛЛ в более агрессивную лимфому. Крупные клетки при синдроме Рихтера могут происходить в результате трансформации исходных клеток ХЛЛ, а также свидетельствовать о появлении нового злокачественного клона. При этом состоянии часто встречаются мутация p53 или инактивация ингибитора 2А циклин-зависимой киназы CDKN2A (в 50% случаев синдрома Рихтера), трисомия хромосомы 12 (в комбинации с мутацией NOTCH1) - до 30%, активация C-MYC, делеции хромосомы 11, мутации p16lNK4A и p21, потеря экспрессии p27. 90-95% трансформаций в ДБККЛ имеет агрессивный АВС-генотип, при этом 80% ДБККЛ клонально связаны с ХЛЛ, а 20% - клонально не связаны с предшествовавшим ХЛЛ.

Наиболее простым способом определения клональной связи является сравнение рестрикции κ- и λ-легких цепей иммуноглобулина между предшествовавшим ХЛЛ и трансформировавшейся ДБККЛ: при различии в рестрикции (например, при ХЛЛ выявлялась рестрикция κ-цепи, а при ДБККЛ - λ-цепи) трансформация в ДБККЛ клонально не связана с ХЛЛ.

Трансформация ХЛЛ в крупноклеточную лимфому сопровождается клиническими признаками генерализации опухолевого процесса, однако не всегда свидетельствует о терминальном состоянии, более позднем этапе опухолевой прогрессии и плохом прогнозе. Для диагностики необходима биопсия, но в связи с тем что синдром Рихтера не одновременно развивается во всех лимфатических узлах, необходимо выполнение ПЭТ для выбора узла для биопсии с наиболее выраженной метаболической активностью (SUV , standardized uptake value, значение стандартизированного накопления не менее 5, а лучше - более 7). Трансформация обычного зрелоклеточного ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз (5-8% случаев) характеризуется появлением агрессивного, устойчивого к терапии течения ХЛЛ с высоким лимфоцитозом, представленным пролимфоцитами (в крови и КМ), а также спленомегалией. В-клеточный пролимфоцитарный хронический лейкоз de novo является более доброкачественным, чем связанный с агрессивной трансформацией.

Крайне редко возможна трансформация ХЛЛ в острый лейкоз или множественную миелому.

Трансформация лимфом низкой степени злокачественности (фолликулярной, лимфоплазмоцитарной или лимфомы маргинальной зоны селезенки) в ДБККЛ также иногда определяется как синдром Рихтера.

Хронический лимфоцитарный лейкоз: Лечение

ХЛЛ в настоящее время остается все еще неизлечимым заболеванием, хотя очень много исследователей дискутируют о потенциальной излечимости этого заболевания в свете полученных новых знаний о биологии ХЛЛ и бурного развития фарминдустрии. В связи с тем что диагностика больных ХЛЛ на ранних стадиях улучшается, для практикующих врачей особенно важно знать, какие из больных нуждаются в лечении. Так как ни один из существующих подходов к настоящему времени не оказывает значительного влияния на исход терапии пациентов на ранних стадиях ХЛЛ, остается важным вопрос, когда начинать лечение. Факторы, которые способствуют немедленному началу лечения, свидетельствуют об активной фазе ХЛЛ. Терапия должна начинаться при наличии следующих показаний [I, A]: связанные с болезнью конституциональные симптомы (Б-симптомы): слабость, повышенная ночная потливость, снижение массы тела более 10% за 6 мес, признаки недостаточности КМ, связанные с лимфоидной инфильтрацией (гемоглобин менее 110 г/л, тромбоциты менее 100х109/л), прогрессирующий лимфоцитоз в виде увеличения на >50% за 2 мес или время удвоения лимфоцитов менее 6 мес, массивная и/или прогрессирующая лимфаденопатия (более 10 см в диаметре), особенно создающая компрессионные проблемы, или гепатоспленомегалия (селезенка выступает более 6 см ниже края реберной дуги), рекуррентные инфекции, аутоиммунные осложнения, не отвечающие на глюкокортикоиды, продвинутые стадии болезни (стадия III-IV по K. Rai или C по J. Binet). Время удвоения лимфоцитов следует рассматривать в рамках целостной клинической картины, а не использовать как критерий для немедленного начала лечения.

Тем не менее около 30% пациентов имеют индолентное или вялотекущее течение ХЛЛ, у которых продолжительность жизни не отличается от популяционной. Из них только около 15% имеют вероятность прогрессирования ХЛЛ и нуждаются в наблюдении и стандартном лечении. Таким образом, наличие диагноза ХЛЛ не должно побуждать врача сразу начинать лечение.

Тем не менее создание четкого алгоритма для лечения ХЛЛ является трудной задачей из-за гетерогенности заболевания и нередко выраженной коморбидности пожилых пациентов. Хотя ПО и служит желаемой конечной точкой лечения, в некоторых случаях он не может быть подходящей целью терапии, так как определение ответа на традиционную терапию может отличаться от исходов, наблюдаемых при назначении новых препаратов. В частности, у некоторых пациентов в ходе применения иммуномодуляторов и новых таргетных препаратов (что отчасти имеет место при терапии глюкокортикоидами) отмечается транзиторная реакция (в виде лимфоцитоза и синдрома высвобождения цитокинов), связанная с перераспределением лимфоцитов - сдвиг тканевого опухолевого компартмента в начале терапии (tumor flare) - «вспышка опухолевых проявлений» или синдром «пламенеющей» опухоли, что можно ошибочно расценить как прогрессирование заболевания с последующим преждевременным прекращением лечения этим средством. В связи с особенностями механизма действия новых препаратов критерии ответа на лечение требуют пересмотра для более полного учета клинической пользы от применения современных средств.

В середине ХХ века лечение ХЛЛ претерпело принципиальные изменения. Сначала были применены стероиды с положительным, но кратковременным эффектом, однако они имели много побочных действий, включая предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, а также способность усиливать гиперлейкоцитоз (преимущественно за счет эффекта перераспределения лимфоцитов из лимфатических узлов). С 1955 г. стали применять важнейший в терапии ХЛЛ цитостатический препарат алкилирующего действия в таблетированной форме хлорамбуцил, показавший высокую эффективность, минимальную токсичность и удобство в применении. Использование хлорамбуцила способствовало увеличению медианы выживаемости больных до 55-60 мес по сравнению с лучевой рентгенотерапией (40-42 мес). В настоящее время терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения только у соматически отягощенных пациентов. Из препаратов алкилирующего действия после хлорамбуцила стал применяться циклофосфамид у пациентов, которые не ответили на лечение хлорамбуцилом или являются к нему нечувствительными, а также в схемах полихимиотерапии (ПХТ), с успехом использующихся в лечении лимфом (СОР, СНОР, САР и др.). В целом частота общего ответа на основе режимов алкилирующих препаратов находится в пределах 40-60%, а из них полный ответ наблюдается менее чем у 20% больных. Схемы ПХТ эффективны в лечении ХЛЛ и могут применяться в случае слабой эффективности монотерапии хлорамбуцилом или циклофосфамидом, при значительной опухолевой массе (преобладают увеличенные лимфатические узлы, гепатоспленомегалия). Однако длительность ремиссии и ОВ больных существенно не улучшилась в сравнении с монотерапией хлорамбуцилом.

Применение глюкокортикоидов в качестве монотерапии у больных ХЛЛ рекомендуется только при наличии аутоиммунных проявлений, так как в других случаях велик риск оппортунистических инфекций и остеопороза.

За последние несколько десятилетий большого успеха в увеличении продолжительности жизни больных ХЛЛ не достигнуто и заболевание остается неизлечимым, но в то же время проводятся многочисленные исследования по разработке новых подходов к терапии, изучаются данные контролируемых клинических исследований и метаанализов.

Современные эффективные комбинации

Для начальной терапии соматически сохранных пациентов с ХЛЛ в настоящее время применяется лечение по различным комбинированным программам. Одной из наиболее эффективных и распространенных стала терапия по программе R-FC [I, A]: ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид, после того как в 2005 г. W. Wierda и соавт. показали, что лечение по этой программе у 177 ранее леченных больных ХЛЛ позволило достичь общего ответа в 73% случаев. При этом полная ремиссия отмечена у 25% пациентов, нодулярная частичная ремиссия - у 16% и частичная ремиссия - у 32% больных. У трети больных, достигших полной ремиссии, подтверждено наличие молекулярной ремиссии в костном мозге. C. Tam и соавт. (2008) продемонстрировали высокую эффективность терапии R-FC у первичных нелеченых больных (n=300): ОО был у 95%, включая ПО - у 72%. M. Hallek и соавт. (2010) в ключевом исследовании CLL8 показали, что иммунохимиотерапия R-FC существенно влияет на улучшение показателей бессобытийной и общей выживаемости у ранее не леченных больных ХЛЛ в сравнении с химиотерапией по программе FC и изменяет естественное течение ХЛЛ. Через 3 года после рандомизации у 65% из 408 исследуемых, получавших химиоиммунотерапию, сохранялась ремиссия, по сравнению с 45% из 409 пациентов в группе химиотерапии FC (p <0,0001). ОВ также была лучше в группе иммунохимиотерапии и составила 87 против 83% соответственно (р=0,01).

В III фазе клинического исследования у первичных больных ХЛЛ изучена также сравнительная эффективность терапии R-FC и R-PC (с пентостатином), при этом, по данным C. Reynolds и соавт. (2012), схема с флударабином оказалась эффективнее (14% ПО против 7%), а токсичность - сопоставимой. Сравнение в III фазе клинического исследования в 2010 г. (Robak Т. et al.) комбинации кладрибина с ритуксимабом и циклофосфамидом с программой R-FC показало сходную эффективность и безопасность.

Новые препараты и подходы в лечении хронического лимфолейкоза

Бендамустин, имеющий структурные сходства с алкилирующими препаратами и пуриновыми аналогами, является высокоэффективным в терапии ХЛЛ среди новых препаратов. По данным III фазы (n=319) клинического исследования эффективности бендамустина по сравнению с хлорамбуцилом (Knauf W. et al., 2009), ОО с бендамустином был достоверно лучше и составил 68% (ПО - 31%), а с хлорамбуцилом - 31% (ПО - 2%), так же как и медиана ВБП: 21,6 и 8,3 мес, соответственно (р <0,0001). После медианы наблюдения 54 мес в группе, леченных бендамустином, ПО оставался у 21%, а в группе хлорамбуцила - у 10,8%, а медиана ВБП 21,2 и 8,8 мес (р <0,0001). Однако ОВ не отличалась в зависимости от метода лечения (Knauf W. et al., 2012). Проводится изучение эффективности бендамустина в комбинации с ритуксимабом (BR), которую K. Fischer и соавт. (2012) рекомендуют в качестве первой линии терапии у ранее не леченных больных. По данным B. Eichhorst и соавт. (III фаза исследования CLL10, промежуточный анализ; 2013), у больных с ранее не леченным активным ХЛЛ без del(17p) и с хорошим физическим состоянием при сравнении эффективности комбинаций R-FC (n=274) и BR (n=273), после медианы наблюдения 27,9 мес ОО был одинаковым (97,8%), при этом ПО (по неподтвержденным данным) был выше в группе лечения R-FC (47,4 против 38,1%, р=0,03), медиана ВБП не достигнута при лечении R-FC и 44,9 мес для участников терапии BR. 2-летняя ОВ не отличалась в обеих группах (94,2 против 95,8%). При наличии противопоказаний к флударабину оптимальным выбором терапии является комбинация бендамустина с ритуксимабом.

Леналидомид, известный своей эффективностью в терапии множественной миеломы и миелодиспластических синдромов, оказался эффективным и в терапии пациентов ХЛЛ как при лечении ранее не леченных больных, так и в рецидиве (Chanan-Khan A. et al., 2006; Chen C. et al., 2011). При изучении сравнительной эффективности леналидомида против хлорамбуцила в III фазе клинического исследования ORIGIN у пожилых больных ХЛЛ (n=450) с сопутствующими заболеваниями, которым нельзя было назначать более агрессивные флударабин- и бендамустин-содержащие режимы, выявлена значительная летальность в группе принимавших леналидомид (34 из 210 против 18 из 211), в связи с чем исследование в июле 2013 г. было остановлено. В связи с этим от монотерапии ХЛЛ леналидомидом в первой линии следует воздержаться. При лечении леналидомидом, как правило, только в ходе 1-го цикла лечения отмечался эффект лизиса опухоли и реакция «tumor flare». Она проявляется в течение 1-6 дней от начала приема леналидомида (продолжительностью до 14 дней) в виде кратковременного иммуновоспалительного ответа: болезненного увеличения лимфатических узлов, лихорадки, сыпи, боли в костях и лимфоцитоза. Лечение этих симптомов зависит от их выраженности и состоит в назначении нестероидных противовоспалительных препаратов и обезболивания. Реакция «tumor flare» является предвестником положительного противоопухолевого ответа, для ее профилактики возможно назначение низких доз глюкокортикоидов. С. Chen и соавт. (2012) провели II фазу исследования комбинации леналидомида (5 мг постоянно с эскалацией на 5 мг каждые 28 дней до максимальной дозы 25 мг) и дексаметазона (12 мг внутрь в 1-7, 14 и 21-й дни каждого 28-дневного цикла) у первичных нелеченых пациентов с ХЛЛ (n=18). У всех больных достигнута стабилизация или лучший ответ: ОО 59%, ЧО 53%, ПО 6%, стабилизация 41% [III, B]. При этом не отмечалось синдрома лизиса опухоли, а частота реакции «tumor flare» была значительно ниже. Во II фазе исследования рефрактерных и рецидивирующих пациентов (n=51) ХЛЛ леналидомид в комбинации с ритуксимабом приводил к ОО у 66%, к ПО - у 12% больных и частичному нодулярному - также в 12% случаев, а 3-летняя ОВ составила 71%.

Новое моноклональное полностью гуманизированное анти-CD20 антитело офатумумаб относится к второму поколению моноклональных антител. Препарат обладает повышенной аффинностью к CD20, удлиненной скоростью диссоциации и повышенной комплемент-зависимой противоопухолевой цитотоксичностью, в том числе и в отношении клеток, устойчивых к ритуксимабу.

Прочее

Прогностические факторы

В настоящее время активно уточняются возможные факторы риска и уделяется большое внимание изучению прогностических факторов у больных ХЛЛ. Предполагается, что на основе этих знаний может быть улучшен отбор больных для начала терапии и выбора (смены) лечебной стратегии.

Ингибиторы киназ при рецидиве хронического лимфолейкоза

Высокоэффективным и многообещающим препаратом оказался необратимый пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб (PCI-32765), который нарушает проведение активирующих сигналов через ВКР внутрь клетки ХЛЛ, вызывая, таким образом, апоптоз. При этом препарат не оказывает токсического эффекта на нормальные Т-лимфоциты, чем отличается от большинства препаратов, применяемых для терапии ХЛЛ. J. Byrd и соавт. (2013) изучили в Ib - II фазе исследования эффективность ибрутиниба у рецидивирующих больных ХЛЛ (n=85) [III, B]. ОО ответ был отмечен у 71%, который был независим от клинических и генетических факторов перед началом лечения, включая продвинутую стадию заболевания, количество линий предшествующей терапии, статус мутации генов тяжелых цепей иммуноглобулина и делецию 17p13.1. БПВ к 26 мес составляла 75%, а ОВ - 83%. По данным S. O'Brien и соавт. (2013), применение ибрутиниба у рефрактерных больных приводит к стойкому повышению числа тромбоцитов у 78% больных, а гемоглобина - у 82% (без применения колониестимулирующих факторов и трансфузий компонентов крови). При комбинации ибрутиниба с ритуксимабом (Burger J. et al., 2014) у рефрактерных пациентов ОО достигнут у 95%, медиана ВБП (после медианы наблюдения 18 мес) составила 72% для больных с del(17p) и 78% для всей группы обследованных. При терапии ибрутинибом также может отмечаться длительный перераспределительный лимфоцитоз и синдром «пламенеющей» опухоли (tumor flare).

В проведении активирующих сигналов в опухолевой клетке ХЛЛ через ВКР значительную роль играет δ-изоформа фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3Kδ). R. Furman и соавт. (2014) опубликовали результаты III фазы клинического исследования эффективности и безопасности иделалисиба (CAL-101) - перорального ингибитора PI3Kδ - в комбинации с ритуксимабом в сравнении с ритуксимабом и плацебо у рецидивирующих пожилых больных ХЛЛ с сопутствующими заболеваниями (n=220). Медиана ВБП была 5,5 мес в группе с плацебо и не достигнута для участников с иделалисибом, а пациенты, получавшие иделалисиб, имели достоверно лучший ОО (81 против 13%) и 1-годичную ОВ (92 против 80%) [II, B]. При этом количество побочных эффектов значительно не различалось, а тяжелые нежелательные явления (3-4-й степени) отмечены в 5% случаев (в группе получавших иделалисиб). Пациенты с делецией 17р, мутацией р53 или с немутированным ХЛЛ, принимавшие иделалисиб, имели преимущество в ответе по сравнению с монотерапией ритуксимабом. Иделалисиб, как новый препарат, воздействующий на ВКР опухолевой клетки ХЛЛ, в монотерапии может вызывать лимфоцитоз, который нарастает ко 2-й неделе и разрешается к 12-й неделе терапии, а также сглаживается при комбинированной терапии с ритуксимабом. Иделалисиб проходит успешные исследования в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами: хлорамбуцилом, бендамустином, офатумумабом.

Роль трансплантации при хроническом лимфолейкозе

Эффективность аутологической трансплантации стволовых клеток у больных ХЛЛ, в том числе с рецидивом или резистентностью, очень низкая, а ответ на лечение непродолжительный. Аблятивная аллогенная ТКМ у больных ХЛЛ ограничена из-за высокой смертности в течение 100 дней после трансплантации: 40-50%. Хотя некоторые исследователи считают, что лучшим временем для аллогенной ТКМ является начало болезни, этот подход остается исследовательским и возможен к использованию у молодых больных (до 50 лет), рефрактерных к терапии флударабином, а также рецидивировавших после аутологической трансплантации стволовых клеток. В то же время возможно применение минитрансплантации в немиелоаблятивном режиме. Аллогенная трансплантация может быть методом выбора у рецидивирующих пациентов и с del(17p) при наличии донора, так как на традиционной терапии прогноз остается плохим [III, B]. По данным P. Dreger и соавт. (исследование CLL3X, 2010), у больных ХЛЛ с плохим прогнозом (n=90) аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при медиане наблюдения 46 мес (7-102 мес) 4-летняя не связанная с рецидивом смертность, бессобытийная выживаемость и ОВ были 23, 42 и 65% соответственно. Среди пациентов, которым проводилась оценка МОБ (n=52), 27 больных (52%) были живы и не имели признаков МОБ через 1 год после трансплантации. В случае неудачной алло-генной ТКМ возможно успешное применение инфузии донорских лимфоцитов, в том числе при развитии синдрома Рихтера. В то же время появление новых эффективных препаратов ставит вопрос о месте трансплантации в лечении ХЛЛ.

Терапия синдрома Рихтера

К настоящему времени не проведено ни одного рандомизированного исследования по лечению пациентов с синдромом Рихтера, а большинство предлагаемых методов изучены в исследованиях II фазы (с одним вариантом терапии). Обычно применяются терапевтические подходы, разработанные для агрессивных лимфом и лимфобластных лейкозов, к которым относятся как цитостатическая терапия, так и высокодозная терапия с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Ответ на такое лечение колеблется в пределах от 5 до 43%, а медиана выживаемости составляет 5-8 мес. При этом иммуно-химиотерапия (R-Hyper-CVAD, R-HyperCVXD, FCR, R-CHOP, R-ICE, R-DHAP) с последующей немиелоаблятивной аллогенной трансплантацией дает лучшие результаты. Аллогенную трансплантацию следует предлагать в качестве постремиссионой терапии больным, имеющим донора. Еще одним из эффективных режимов химиотерапии при синдроме Рихтера является платиносодержащий курс OFAR (оксалиплатин, флударабин, цитарабин и ритуксимаб), с двумя различными режимами доз. Одним из новых подходов является комбинация ибрутиниба с R-CHOP, поскольку ибрутиниб продемонстрировал высокую активность у рецидивирующих и рефрактерных пациентов с ДБККЛ. Кроме этого, изучаются комбинации R-CHOP с иделалисибом, ABT-199 и ингибиторами NOTCH1. Учитывая роль вирусов (в частности, вируса Эпштейна-Барр), которые могут содействовать трансформации ХЛЛ, проводится изучение эффективности дополнительной противовирусной терапии при синдроме Рихтера.

Для некоторой стандартизации лечения S. Parikh и соавт. (2014) предлагают пациентам с синдромом Рихтера, у которых не выявляется клональная связь ДБККЛ с предшествующим ХЛЛ (20%), проводить терапию как у больных с de novo ДБККЛ (после достижения полной ремиссии - наблюдение). Больным, не достигшим полной ремиссии, назначается химиотерапия второй линии R-ICE, R-DHAP с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток (для кандидатов на трансплантацию). Для 80% ДБККЛ, клонально связанных с предшествующим ХЛЛ, при наличии ответа на R-CHOP (или химиотерапию второй линии) и для кандидатов на трансплантацию при наличии донора предпочтительна аллогенная трансплантация. В других случаях предлагается клиническое исследование с новыми препаратами. У пациентов с ХЛЛ с трансформацией в лимфому Ходжкина эффективным подходом является назначение стандартной терапии ABVD.

Источники (ссылки)

1. Гематология / Под ред. О.А. Рукавицына. - СПб.: ООО «Д. П.», 2007. - 912 с.

2. Никитин Е.А., Пивник А.В., Судариков А.Б. и др. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов // Терапевтический архив. - 2000. - №7. - С. 52-56.

3. Рукавицын О.А., Поп В.П. Хронические лейкозы. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 240 с.

4. Руководство по гематологии: в 2 т. Т. 1 / Под ред. А.И. Воробьева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1985. - 448 с.

5. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 2/ Под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 280 с.

6. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis // Cancer. - 1981. - Vol. 48. - P. 198-206.

7. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - N. 1. - P. 32-42.

8. Catovsky D., Murphy R.L.W. Key issues in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) // Eur. J. Cancer. - 1995. - Vol. 31A. - N. 13/14. - P. 2146-2154.

9. Furman R.R., Sharman J.P., Coutre S.E. et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl.J. Med. - 2014. - Vol. 370. - N. 11. - P. 9971007.

10. Goede V., Fischer K., Busch R. et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370. - N. 12. - P. 1101-1110.

11. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines // Blood. - 2008. - Vol. 111. - N. 12. - P. 5446-5456.

12. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1164-1174.

13. Hallek M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline treatment strategies // Blood. - 2013. - Vol. 122/ - Vol. 23. - P. 3723-3734.

14. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et al. Unmutated immunoglobulin VH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia // Blood. -

15. Keating M.J., O'Brien S., Albitar M. et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclo-phosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - N. 18. - P. 4079-4088.

16. Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A. et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chloram-bucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - N. 26. - P. 4378-4384.

17. Rai K.R., Savitsky A., Cronkite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1975. - Vol. 46. - P. 219-234.

18. Rozman C., Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia // N. Engl.J. Med. - 1995. - Vol. 333. - N. 16. - P. 1052-1057.

19. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer Statistics, 2014 // CA Cancer. J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P. 9-29.

20. Wierda W., O'Brien S., Wen S. et al. Chemoimmu- notherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - N. 18. - P. 4070-4078.

Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html

Действующие вещества

• Венетоклакс
• Винбластин
• Доксорубицин
• Ибрутиниб
• Меркаптопурин
• Обинутузумаб
• Офатумумаб
• Прокарбазин
• Флударабин
• Хлорамбуцил
• Циклофосфамид