Определение и общие сведения

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - форма лейкоза, которая характеризуется усиленным и нерегулируемым ростом преимущественно миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в крови и ассоциированная с характерной хромосомной транслокацией (филадельфийской хромосомой).

Эпидемиология

В структуре заболеваемости гемобластозами у взрослых ХМЛ занимает 5-е место. Заболеваемость ХМЛ - 1-1,5 случая на 100 000 населения в год. ХМЛ одинаково часто диагностируют среди мужчин и женщин, обычно болеют люди в возрасте 30-50 лет.

В течении ХМЛ выделяют 3 основные фазы (деление на фазы ХМЛ несколько условно):

• хроническую (ХФ);

• фазу акселерации (ФА);

• бластный криз (БК).

Заболевание может быть впервые диагностировано на любом этапе течения.

Этиология и патогенез

Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации. Вероятность возникновения ХМЛ повышается с увеличением дозы радиации.

Патогенез

ХМЛ - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие сбалансированной реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 [t(9;22)(q34;q11)]. В результате переноса генетического материала возникает характерная филадельфийская (Ph') хромосома - на 22-й хромосоме образуется химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок р210 с высокой тирозинкиназной активностью. Образование тирозинкиназы в гемопоэтических предшественниках приводит к нарушению их нормального функционирования и злокачественному росту.

Клинические проявления

У 85% больных заболевание диагностируется в ХФ, часто начало заболевания протекает бессимптомно, изменения в анализе крови находят случайно [лейкоцитоз (50-100) x 109/л с характерными изменениями лейкоцитарной формулы (количество миелоцитов и нейтрофилов превышает количество метамиелоцитов, возрастает число базофилов и эозинофилов)], нередко уже в дебюте заболевания диагностируют анемию, тромбоцитопению или тромбоцитоз.

В ФА ХМЛ у больных появляется интоксикационный синдром, спленомегалия. В крови нарастает лейкоцитоз, увеличивается число незрелых форм гранулоцитов, в том числе бластных клеток, развивается базофилия и анемия, тромбоцитопения (или, наоборот, тромбоцитоз). Фазу акселерации диагностируют при наличии у больного хотя бы одного из признаков:

• в крови/костном мозге до 15-29% бластных клеток;

• сумма бластов и промиелоцитов в крови и/или костном мозге >30%;

• количество базофилов в крови в крови и/или костном мозге >20%;

• тромбоцитопения <100х109/л, не связанная с химиотерапией;

• увеличение размеров селезенки в процессе лечения;

• дополнительные хромосомные аномалии.

Средняя продолжительность ФА составляет 6-8 мес. У 20-30% больных происходит крайне быстрое прогрессирование заболевания с развитием бластного криза.

Бластный криз (БК)- истинно терминальная стадия заболевания; ее средняя продолжительность 3-6 мес. В фазе бластного криза состояние больных резко ухудшается, возникают интоксикация, лихорадка, оссалгии, повторные инфекции, инфаркты селезенки. В анализе крови - высокое содержание бластных клеток, анемия, глубокая тромбоцитопения с геморрагическим синдромом. Выявляют гепатоспленомегалию, периспленит, экстрамедуллярные очаги кроветворения (миелосаркому).

Хронический миелоидный лейкоз: Диагностика

Лабораторные исследования

Морфологическое исследование крови и пунктата костного мозга - обязательный метод уточнения диагноза, фазы болезни и группы риска. Выявление сочетанной пролиферации грануло-цитарного и мегакариоцитарного ростков, увеличение фиброза в трепанобиоптате костного мозга - факторы неблагоприятного прогноза. Для установления варианта бластного криза ХМЛ необходимо выполнение цитохимического исследования и ИФТ бластных клеток. Учитывая трудности дифференциальной диагностики с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ), лейкемоидными реакциями, диагноз ХМЛ может быть верифицирован только при обнаружении Ph-хромосомы или BCR-ABL-транскрипта.

Для обнаружения Ph'-хромосомы используют стандартное ци-тогенетическое исследование и флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH). Высокая чувствительность и специфичность FISH делают этот метод приемлемым и для установления диагноза и мониторинга минимальной остаточной болезни. Основным методом диагностики и мониторинга терапии ХМЛ является количественное определение химерного онкогена BCR-ABL методом ПЦР в реальном времени (real-time ПЦР). Результат real-time ПЦР выражают по отношению к уровню экспрессии контрольного (housekeeping) гена в форме соотношения BCR-ABL/контрольный ген. В качестве контрольного наиболее часто используют гены ABL, BCR, B2M. Для прогнозирования рецидива при мониторинге минимальной остаточной болезни важна динамика изменения уровня транскрипта. Принимая во внимание вариабельность результатов исследований, выполненных в разных лабораториях, с целью стандартизации молекулярных исследований за основу был принят опыт исследования IRIS. За 100% было принято считать средние данные молекулярной оценки у нелеченых больных в исследовании IRIS, а большой молекулярный ответ (БМО) - как 1000-кратную редукцию по сравнению с данными базового значения, т.е. снижение на три десятичных логарифма или соотношение BCR-ABL/ABL, равное 0,1%. Таким образом, основной целью терапии ХМЛ является достижение большого молекулярного ответа, определяемого как тысячекратное снижение уровня BCR-ABL-транскрипта от стартового значения или менее 0,1% по международной шкале.

Хронический миелоидный лейкоз: Лечение

Ранее подходы к терапии больных ХМЛ были преимущественно паллиативными, так как применение с циторедуктивной целью бусульфана или гидроксикарбамида позволяло достигать только временного гематологического ответа у 50-75% взрослых больных. При использовании интерферона-альфа (с/без добавления цитозара) полного цитогенетического ответа (ПЦО) удавалось достичь не более чем у 10% пациентов. Большей эффективности лечения удалось добиться с появлением препаратов семейства ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, первым представителем которых был иматиниба мезилат (гливек), на протяжении последнего десятилетия являющийся стандартом лечения ХМЛ. Максимальная эффективность препарата показана при его использовании в ранней хронической фазе ХМЛ с возможностью достижения ПЦО и БМО. Полный гематологический ответ (ПГО) развивается у большинства больных через несколько недель приема иматиниба (ИМ), большой цитогенетический ответ (БЦО) - после 3 мес, ПЦО - после 6-9 мес, БМО - после 12-24 мес приема препарата. Доказана не только прогностическая значимость БМО и полного молекулярного ответа (ПМО), фактором благоприятного прогноза считают раннее достижение молекулярной ремиссии: согласно рекомендациям European LeukemiaNet (ELN), достижение БМО к 18-му месяцу считается оптимальным ответом на терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК1). По данным целого ряда исследователей, аккуратность приема предписанной дозы ИМ определяет вероятность достижения БМО. Рекомендуемые дозы - 400-600 мг в сутки, в ряде случаев повышение дозы до 800 мг в сутки позволяет улучшить результаты терапии. Особую сложность представляет выбор тактики лечения в случае отсутствия оптимального ответа на терапию ИТК. Имеющиеся в настоящее время возможности включают повышение дозы ИМ, применение новых ИТК 2-го поколения (нилотиниб, дазатиниб), участие в клинических исследованиях. Несмотря на оптимистичные результаты терапии ХМЛ ИМ, часть больных не достигают ПЦО или впоследствии его утрачивают, и в ряде случаев возникает устойчивость к препарату. Это послужило причиной создания ИТК 2-го поколения - нилотиниба (Тасигна, Novartis Pharmaceuticals) и дазатинтиба (Спрай-сел; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ). Нилотиниб - ингибитор BCR-ABL, ранее одобренный для лечения взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в ХФ и ФА при непереносимости или резистентности к терапии ИМ, в настоящий момент одобрен в качестве терапии 1-й линии у больных Ph+ ХМЛ в ХФ. Доза нилотиниба составляет 300 мг 2 раза в сутки в качестве терапии 1-й линии и 400 мг 2 раза в сутки при резистентности или непереносимости ИМ.

Дазатиниб - мультикиназный ингибитор, разрешен к применению для лечения взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ во всех фазах при резистентности к ИМ или его непереносимости. Клинические исследования по применению новых ИТК нилотиниба и дазатиниба в ХФ ХМЛ в качестве терапии 1-й линии доказали их преимущество над ИМ в получении ПЦО и БМО, а при применении нилотиниба - также и по снижению риска трансформации в ФА/ БК и увеличению общей выживаемости.

По результатам исследований, при резистентности или непереносимости ИМ нилотиниб и дазатиниб имеют сопоставимые результаты эффективности терапии, однако при различных механизмах действия различаются профили безопасности этих препаратов. Поэтому факторами, определяющими выбор, являются оценка сопутствующих заболеваний и риск развития побочных эффектов. Так, диабет или перенесенный панкреатит могут быть фактором риска при назначении нилотиниба, а использование дазатиниба у больных с застойной сердечной недостаточностью, эпизодами бронхолегочных инфекций и желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе может осложняться развитием гидроторакса и кровотечений. Хотя аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АТСКК) является потенциально излечивающей стратегией для больных ХМЛ, благоприятные отдаленные результаты терапии ИМ и многообещающие результаты применения ИТК 2-го поколения изменили роль АТСКК в терапии ХМЛ. Кроме того, альтернативные источники стволовых кроветворных клеток, менее токсичные режимы кондиционирования расширяют возможности для АТСКК. Рекомендации по использованию АТСКК недавно были пересмотрены; показаниями к АТСКК считаются продвинутые фазы заболевания, наличие T315I-мутации, резистентность к терапии ИТК. Оптимальным следует признать проведение АТСКК в ранней фазе заболевания для больных, у которых вовремя выявлена резистентность ко всем имеющимся ИТК. В частности, подходящими кандидатами на АТСКК являются имеющие совместимого донора молодые пациенты, резистентные к ИМ и дополнительно к одному из ИТК 2-го поколения.

Источники (ссылки)

Онкология [Электронный ресурс] : Национальное руководство. Краткое издание / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970431535.html

Действующие вещества

  • Азацитидин
  • Босутиниб
  • Гидроксикарбамид
  • Дазатиниб
  • Даунорубицин
  • Иматиниб
  • Меркаптопурин
  • Митомицин
  • Нилотиниб
  • Циклофосфамид
  • Цитарабин