Миелопролиферативные опухоли

Под данным собирательным термином расценивают группу опухолей системы крови – хронических лейкозов, которые развиваются на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых – гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) – принадлежит к опухолевому клону. Вместе с тем при таких лейкозах в большинстве случаев безграничное разрастание касается преимущественно какого‑нибудь одного или двух ростков, хотя при некоторых заболеваниях этой группы отмечается и трехростковое разрастание, в данной ситуации необходимо говорить о «панмиелозе».

Наиболее типичными заболеваниями в данной группе лейкозов являются хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз, эритремия, хронический моноцитарный лейкоз, которые, в свою очередь, подразделяются на ряд форм, близких по механизму развития и клиническим проявлениям.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз – опухоль, возникающая из ранних клеток, так называемых предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Клеточный субстрат лейкоза представлен обычно гранулоцитами, нейтрофилами. Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую). Хронический миелолейкоз наиболее часто встречается у лиц 30–70 лет; среди больных отмечено преобладание мужчин. В 86–88% случаев хронического миелолейкоза отмечается появление измененной Rh′‑хромосомы (филадельфийской), которая присутствует почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мега‑кариоцитах.

Болезнь выявляется на стадии полного распространения опухоли по костному мозгу с обширным разрастанием опухолевых клеток в селезенке, а часто и в печени, особенно в развернутой стадии.

Механизм развития развернутой стадии хронического миелолейкоза состоит в развитии в первую очередь астенического синдрома (слабость, утомляемость), обусловленного повышенным клеточным распадом, который в отдельных случаях может сопровождаться ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурикурия), появлением камней в почках, но может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемиеи. При очень высоком лейкоцитозе, достигающем 5 × 10⁵ в 1 мкл и более, возможно нарушение кровообращения в первую очередь в головном мозге в связи с застоем лейкоцитов (в желудочно‑кишечном тракте такие закупорки могут осложниться кровотечением в связи с последующим развитием ДВС‑синдрома).

Развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется моноклональностью миелоидных клеток, элементы нормального кроветворения практически вытеснены: процент клеток с Ph′‑хромосомой в костном мозге составляет около 98–100%.

Патологическая анатомия развернутой стадии хронического миелолейкоза характеризуется разрастанием миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастанием миелоидной ткани в селезенке, печени.

Практически везде имеется трехростковое разрастание, резко преобладает гранулоцитарный росток. В костном мозге обычно несколько увеличено содержание мегакариоцитов; они встречаются и в селезенке. Лимфатические узлы в развернутой стадии болезни обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительного лечения миелосаном. Лечение миелосаном довольно быстро приводит женщин к аменорее (отсутствие менструаций). Отмечаются структурные изменения в матке и яичниках. Кожа больных, особенно женщин, длительно принимавших миелосан, имеет серовато‑коричневый оттенок. Как следствие длительного лечения миелосаном, возможен пневмосклероз. Печень в большинстве случаев мало инфильтрирована опухолевыми клетками.

Клинически начальную стадию болезни определить не удается. Первым симптомом является нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза у больных появляются потливость, слабость, повышенная утомляемость. Эти признаки обычно появляются уже при лейкоцитозе, превышающем 20 × 10³ – 30 × 10³ в 1 мкл. Иногда первыми симптомами служат тяжесть и небольшая боль в левом подреберье в связи с увеличением селезенки.

Если цитостатическая терапия не проводится, то болезнь постепенно прогрессирует: нарастает лейкоцитоз, увеличиваются селезенка, печень, ухудшается самочувствие (слабость, утомляемость, потливость).

Спонтанное течение хронического миелолейкоза без цитостатического лечения в последние годы практически не наблюдается.

В настоящее время нелеченые больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко.

Картина крови в развернутой стадии характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов и промиелоцитов. Красная кровь в начале болезни существенно не меняется; иногда в крови присутствуют единичные эритрокариоциты. Количество тромбоцитов в отдельных случаях может быть снижено, чаще оно нормально. В 20–30% случаев с самого начала отмечается тромбоцитоз, который может достигать высоких цифр: 1,5 × 10⁶ – 2 × 10⁶ в 1 мкл и более. Без лечения лейкоцитоз неуклонно растет, количество тромбоцитов либо стабильно, либо медленно увеличивается.

Костный мозг в развернутой стадии очень богат клеточными элементами. В костном мозге отмечается почти полное вытеснение жира преимущественно гранулоцитарными клетками. При высоком тромбоцитозе много мегакариоцитов. В мазке костного мозга преобладают гранулоциты: соотношение лейкоцитов и эритроцитов достигает 10 : 1, 20 : 1 и более в результате увеличения гранулоцитов.

Строение клеток крови и костного мозга в развернутой стадии существенно не отличается от нормы. Лишь в гранулоцитах нередко бывает скудность зернистости.

Патологический характер созревания клеток гранулоцитарного ростка в развернутой стадии хронического миелолейкоза проявляется изменением содержания азурофильных и специфических гранул, иногда их отсутствием, низким содержанием миелопероксидазы в промиелоцитах, миелоцитах и в зрелых нейтрофилах, в ряде случаев присутствием в миелоцитах наряду с ферментами гранулоцитарного ряда ферментов моноцитарного ряда. Снижение содержания щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах (иногда до нуля) является специфическим признаком развернутой стадии хронического миелолейкоза.

Изучение хронического миелолейкоза в культуре показало ряд свойственных ему регуляторных нарушений. При хроническом миелолейкозе очень высок уровень гистамина в сыворотке, он выше, чем при любой другой форме хронического лейкоза, происходящего из клетки – предшественницы миелопоэза.

Одна из особенностей хронического миелолейкоза – повышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке крови и высокая витамин В₁₂‑связывающая способность сыворотки. Это повышенное содержание витамина В₁₂ в сыворотке объясняют высоким уровнем транскобаламина, одного из транспортных белков, который секретируют клетки гранулоцитарного ряда.

В лейкоцитарной формуле, кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, редко и тех и других одновременно («базофильно‑эозинофильная ассоциация»). Кроме того, в крови могут быть единичные бластные клетки без признаков атипизма.

В пунктате увеличенной селезенки в развернутой стадии обнаруживается преобладание миелоидных клеток.

Постепенно процесс прогрессирует. Это выражается в медленном, но неуклонном увеличении селезенки, в постепенном нарастании лейкоцитоза, требующего увеличения дозы миелосана, в некотором снижении показателей красной крови и тромбоцитов.

Развитие терминальной стадии меняет всю клиническую и гематологическую картину болезни. Какого‑либо одного обязательного симптома терминальной стадии нет, так же как нет и обязательных сочетаний признаков. Терминальная стадия лейкоза характеризуется качественными изменениями процесса. В этой стадии становятся яркими признаки опухолевой прогрессии, отсутствовавшие прежде. Обычно наступает тромбоцитопения, в ряде случаев наблюдается глубокая лейкопения, а бластоза крови еще нет. Чаще бластозу предшествует своеобразная «деформация» лейкоцитарной формулы – процент сегментов и палочкоядерных нейтрофилов уменьшается, но увеличивается процент миелоцитов, промиелоцитов и бластных клеток.

Гематологические изменения в терминальной стадии чаще проявляются бластным кризом. Какого‑то определенного уровня бластов, несомненно, соответствующего терминальной стадии, нет. В очень редких случаях и в развернутой стадии содержание бластов может достигать 5–10% и даже 15%. Криз характеризуется нарастанием содержания бластов в костном мозге и крови. Строение бластов в терминальной стадии меняется по сравнению с той, что была у бластов в развернутой стадии: появляются атипичные формы с широкой цитоплазмой, с неправильными контурами ядра и цитоплазмы.

Морфология бластного криза отличается большим разнообразием. Он может быть преимущественно миелобластным, или миеломонобластным, или монобластным, или эритробластным (картина острого эритромиелоза), или мегакариобластным. Цитохимический анализ, как правило, позволяет идентифицировать бластные клетки, которыми представлен криз.

Бластные клетки могут содержать ферменты ранних стадий созревания гранулоцитарного ряда и одновременно ферменты моноцитарного ряда, что свидетельствует об их принадлежности к раннему потомству колониеобразующей клетки культуры (КОЕ‑ГМ), до ее дифференцировки на миелобласты и монобласты. Эритробластическую природу бластного криза можно подтвердить и морфологически, и с помощью сочетания цитогенетического анализа с цитохимическим. Вместе с бластными клетками, имеющими четкие цитохимические признаки родоначальников того или иного ряда, в крови и костном мозге находят и недифференцируемые бластные элементы.

В терминальной стадии иногда резко возрастает процент базофилов; они представлены преимущественно зрелыми формами или молодыми, вплоть до бластных форм с зернистостью, как у базофилов. Довольно редким вариантом является моноцитарный криз – появление и нарастание числа зрелых, молодых и атипичных моноцитов в крови и костном мозге.

В связи с нарушением костномозговых барьеров в терминальной стадии обнаруживают в крови осколки ядер мегакариоцитов (в развернутой стадии они появляются крайне редко, лишь при очень высоком уровне тромбоцитов) и много эритрокариоцитов – миелемия. Важнейшим элементом терминальной стадии, независимо от ее морфологической картины, является угнетение нормального кроветворения. Именно гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия непосредственно отягощают состояние больных.

В ряде случаев начало терминальной стадии сопровождается быстрым увеличением селезенки. При ее пункции обнаруживают высокий процент бластов.

Если имеется диссоциация между бластозом в селезенке и костном мозге, где содержание бластов может быть и нормальным, то появляются показания к удалению селезенки. В крови при этом может быть высокий бластоз в результате выхода этих клеток из селезенки. Нередким симптомом терминальной стадии становится увеличение печени с развитием в ней миелоидной ткани.

Одно из проявлений терминальной стадии – возникновение лейкемидов в коже. Как правило, они представлены бластными клетками, однако встречаются (довольно редко) лейкемиды и из более зрелых гранулоцитов – промиелоцитов, миелоцитов вплоть до сегментоядерных. Лейкемиды кожи выглядят слегка приподнимающимися над поверхностью пятнами коричневатого или розового цвета (лейкемиды из зрелых миелоидных клеток не меняют цвет кожи). Лейкемиды обычно плотной консистенции, на ощупь безболезненны. Появление лейкемидов, как правило, определяет терминальную стадию, так как отражает возникновение нового субклона клеток, лишенных тканевой специфичности. Вместе с тем зрелоклеточные лейкемиды могут долго не трансформироваться в бластные. Появившиеся в одном месте бластные лейкемиды склонны к метастазированию по коже, а затем и в другие органы и системы.

В последнее время в связи с продлением жизни больных в терминальной стадии стала сравнительно часто встречаться нейролейкемия, клинически ничем не отличающаяся от таковой при острых лейкозах.

Другим очагом роста клеток являются лимфатические узлы, где развиваются опухоли типа сарком, в клетках которых (бластах) обнаружена Ph′‑хромосома. Появление саркомного лимфатического узла при хроническом миелолейкозе обычно означает наступление терминальной стадии. Очаги саркомного роста в терминальной стадии хронического миелолейкоза могут возникать в любом органе, вызывая нарушения его функции, а также в костной ткани.

Когда терминальная стадия начинается с разрастания бластов вне костного мозга, в ряде случаев удается подавить этот какое‑то время локальный процесс или химиотерапией, или лучевой терапией, или удалением селезенки и добиться улучшения, возможно, даже длительного. Однако это не означает, что опухолевая прогрессия при хроническом миелолейкозе связана с селезенкой.

Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближающегося бластного криза является развитие невосприимчивости к миелосану. Нередко в начале терминальной стадии миелосан ведет к снижению количества лейкоцитов, однако остается увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются миелосаном, другие к нему невосприимчивы. Такая своеобразная «парциальная» устойчивость к миелосану иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза.

В 90% случаев в терминальной стадии хронического миелолейкоза обнаруживается анеуплоидия; преобладают гипердиплоидные клоны.

Хронический миелолейкоз детей разделяется на 2 формы – инфантильную, которая преобладает у детей моложе 3 лет, и ювенильную, встречающуюся чаще после 5 лет. Хронический миелолейкоз у детей составляет 1,5–3% всех лейкозов.

Инфантильная форма хронического миелолейкоза отличается от хронического миелолейкоза взрослых рядом особенностей: отсутствует Ph′‑хромосома, хотя возможны иные неспецифические хромосомные аномалии, в эритроцитах значительно повышено содержание фетального гемоглобина: его уровень достигает 100% (при норме менее 2%).

В крови при инфантильной форме хронического миелолейкоза отмечаются тенденция к тромбоцитопении уже в развернутой стадии болезни, нередко моноцитоз и эритрокариоцитоз, повышение процента незрелых форм. В сыворотке и моче значительно повышено содержание лизоцима. В клинической картине при инфантильной форме наблюдаются лимфаденопатия, тогда как селезенка нередко лишь умеренно увеличена, высыпания на лице, повышается восприимчивость к инфекции. Инфантильная форма хронического миелолейкоза течет неблагоприятно, средняя продолжительность жизни не превышает 8 месяцев.

Ювенильная форма характеризуется наличием Ph′‑хромосомы в миелоидных клетках; она мало отличается от хронического миелолейкоза взрослых, хотя у детей и при этой форме нередко в развернутой стадии обнаруживается лимфаденопатия и увеличение не только селезенки, но и печени.

Форма хронического миелолейкоза без Ph′‑хромосомы встречается у детей и взрослых больных. Она отличается неблагоприятным течением и малой средней продолжительностью жизни больных.

Неблагоприятный прогноз имеет хронический миелолейкоз с Ph'‑xpoмосомой, протекающий с тенденцией к тромбоцитопении уже в развернутой стадии или с высоким содержанием миелоцитов или базофильных клеток в периферической крови (при умеренном повышении уровня лейкоцитов).

Следует выделять хронический миелолейкоз с Ph′‑хромосомой у лиц старше 60 лет. Нередко он развивается медленно, больные живут долго.

Лечение

В развернутой стадии в настоящее время основным средством лечения является миелосан (милеран, бусульфан). Применяют малые дозы препарата – 4–6 мг/сут. От лечения большими дозами отказались в связи с трудностью контроля за лечением. Непреложное правило лечения миелосаном в дозе 4–6 мг/сут – уменьшение ее вдвое при снижении уровня лейкоцитов наполовину от исходной величины и отмена лечения, а затем переход к поддерживающим дозам препарата при падении лейкоцитов до 15 × 10³ – 20 × 10³ в 1 мкл. Это определяется тем, что число лейкоцитов продолжает снижаться и после отмены препарата, вследствие чего возникает угроза аплазии.

Показанием к назначению миелосана служит установление диагноза хронического миелолейкоза, хотя у больных при очень медленно развивающемся процессе (нередко у пожилых людей) цитостатическую терапию начинают лишь при прогрессирующем увеличении числа лейкоцитов. Так называемое первично сдерживающее лечение направлено на подавление плацдарма еще относительно небольшой опухоли.

Когда уровень лейкоцитов в крови становится близким к нормальному, переходят к поддерживающему лечению – постоянному применению небольших доз (например, 2 мг 1–3 раза в неделю, в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабильности). Иногда пользуются интермиттирующим методом лечения: полная отмена миелосана после снижения лейкоцитов до 15 × 10³ – 20 × 10³ в 1 мкл и возобновление лечения обычными дозами препарата, когда число лейкоцитов вновь повысится до 40 × 10³ – 50 × 10³ в 1 мкл. Результаты лечения этими методами существенно не различаются.

Иногда даже один курс (20–40 дней) лечения миелосаном приводит к длительной (несколько месяцев или год) нормализации уровня лейкоцитов в крови; чаще уровень лейкоцитов стабилизируется при поддерживающих дозах миелосана. Долго не требуется изменения ритма лечения. Отмена препаратов в развернутой стадии процесса не приводит к быстрому нарастанию лейкоцитоза. Такая особенность частично обусловлена медленной пролиферацией клеток при хроническом миелолейкозе, но в большей мере – механизмом действия миелосана.

В развернутой стадии болезни, как правило, не происходит «привыкания» к миелосану; лечение эффективно в течение всей этой стадии. Больные хроническим миелолейкозом сохраняют хорошее самочувствие в течение всего развернутого этапа болезни: они работоспособны.

Длительное применение миелосана ведет к повреждению клеток эпителия большинства органов, особенно бронхов, легочных альвеол, шейки матки и т. д. Это обусловливает фиброз легочной ткани; в эксперименте показано развитие катаракты у кроликов, длительно получающих миелосан.

Наряду с миелосаном в лечении развернутой стадии хронического миелолейкоза в ряде случаев используют такие препараты, как миелобромол, гексафосфамид, гидроксимочевина. В отличие от миелосана эти препараты действуют преимущественно на разрастающиеся клетки, следовательно, в основном на более низкие уровни кроветворения, чем миелосан. Эффект этих препаратов (уменьшение массы клеток, снижение лейкоцитоза в крови) наступает раньше, чем миелосана. Однако улучшение менее стабильно и требует более частого контроля показателей крови. Если после нормализации уровня лейкоцитов препараты отменяют без назначения поддерживающего лечения, то вскоре может начаться бурный рост числа лейкоцитов.

Удаление селезенки как метод лечения больных хроническим миелолейкозом применялось еще в конце XIX века. Его цель – уменьшение массы опухолевых клеток. На это же рассчитан и лейкаферез, проводимый в развернутой стадии хронического миелолейкоза. Интермиттирующий (4–5 раз в месяц) или интенсивный (4–5 раз в неделю) лейкаферез уменьшает лейкоцитоз на 75%, а тромбоцитоз – на 35%; удается поддерживать состояние компенсации иногда в течение многих лет.

Целью интенсивной терапии, включающей комбинацию химиопрепаратов, облучение и удаление селезенки, является достижение истинного улучшения: уничтожения Ph′‑позитивных клеток.

Для того чтобы добиться длительного периода без обострений заболевания, применяют цитозар, вводимый в течение 4 дней, параллельно которому в первом цикле применяют гидроксимочевину, во втором – метотрексат, в третьем – тиогуанин, в четвертом – циклофосфан и винкристин, в пятом – рубомицин и тиогуанин. Перерыв между курсами – 3–4 недели. За периодом консолидации следует терапия поддерживания ремиссии, которая может быть такой же, как при остром нелимфобластном лейкозе.

Вышеописанная программа L‑15 позволила добиться улучшения у 50% больных хроническим миелолейкозом в развернутой стадии.

В развернутой стадии хронического миелолейкоза эффективной может являться пересадка костного мозга. Описаны десятилетние улучшения после такой пересадки.

Лечение хронического миелолейкоза в терминальной стадии существенно отличается от его лечения в развернутой стадии. Лечение рассчитано на ликвидацию бластных клеток.

В течение первых месяцев терминальной стадии, иногда года, еще эффективна длительная непрерывная монотерапия – сначала ежедневно, затем с интервалами, с последующим коротким перерывом, отменяемым в случае начинающегося повышения лейкоцитов. Монотерапия нередко позволяет добиться исчезновения бластных клеток, а в отдельных случаях даже возврата чувствительности лейкозных клеток к миелосану.

Если терминальная стадия начинается с цитопении, то могут быть эффективными сочетания винкристина и преднизолона (4–6‑недельный курс), винкристина, преднизолона и рубомицина (4–6‑недельный курс), ВАМП.

В целом описываемая тактика в терминальной стадии позволила продлить жизнь больных приблизительно до 10–12 месяцев. Однако и при этом лечении процесс в терминальной стадии остается прогрессирующим.

Добиться истинного улучшения в терминальной стадии, особенно в ее начале, иногда удается с помощью программы интенсивной терапии L‑15 и пересадки костного мозга. Наряду с пересадкой костного мозга в терминальной стадии можно применить аутологичный костный мозг или аутологичные клетки крови, полученные от данного больного в развернутой стадии процесса. Клетки – предшественницы гранулоцитов, эритроцитов, смешанные клетки‑предшественницы – КОЕ‑ГЭММ в костном мозге, в лейкоконцентрате сохраняют в жидком азоте в течение нескольких лет и используют после интенсивной цитостатической и лучевой подготовки больного.

Внекостномозговые лейкемические инфильтраты, нередкие в терминальной стадии, лечат чаще всего облучением, но они могут оказаться избирательно чувствительными к цитостатической терапии. При инфильтрации мозговых оболочек, как и для лечения нейролеикемии при остром лейкозе, с хорошим эффектом применяют метотрексат с цитозаром эндолюмбально.

Сублейкемический миелоз

Сублейкемический миелоз (миелосклероз с миелоидной метаплазией, идиопатический – первичный миелофиброз, миелоидное увеличение селезенки, алейкемический миелоз) относится к гемобластозам, проявляющимся миелопролиферацией типа панмиелоза или миеломегакариоцитарного миелоза, ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза, трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейко‑эритробластической картиной периферической крови.

Механизм развития миелофиброза и остеомиелосклероза при данном заболевании мало изучен. Допускаются индукция фибробластной активности неопластическим клоном, серотонинемией, свойственной сублейкемическому миелозу аноксией. Также отводят роль пролиферации мегакариоцитов в развитии миелофиброза. Топография миелофиброза соответствует участкам скопления мегакариоцитов.

Согласно одной из концепций, развитие миелофиброза обусловлено при данной форме лейкоза мегакариоцитами и тромбоцитами, продуцирующими ростовый фактор, усиливающий пролиферацию фибробластов.

С помощью прижизненного морфологического исследования костного мозга больных установлено, что морфологической основой заболевания является миелопролиферация типа панмиелоза или миеломегакариоцитарного миелоза. Выявлена определенная морфологическая стадийность заболевания: оно начинается с неравномерного разрастания клеток 3 рядов и особенно мегакариоцитов, а затем наступает остеомиелосклероз (III – IV стадии). Мегакариоциты отличаются большими размерами и нетипичным строением. В гиперпластическом костном мозге, как правило, уже имеется ретикулиновый миелофиброз, выявляемый пропитыванием нитратом серебра. Позднее появляются очаги грубоволокнистого коллагенового миелофиброза, нарушающие строение костного мозга, вплоть до беспорядочного его строения. В тяжах соединительной ткани сохраняются очаги кроветворения, среди которых по‑прежнему преобладают мегакариоциты, запаянные между волокон, сдавленные.

В стадии образования неполноценной костной ткани резко увеличивается число трабекул, имеющих причудливый вид, суживаются костномозговые пространства, заполненные тяжами соединительной ткани и редуцированным кроветворным костным мозгом. В отдельных полях зрения видна жировая ткань, прежде отсутствовавшая. Наблюдаются случаи ассоциации миелофиброза и остеосклероза с полным жировым перерождением костного мозга, чаще в одном и том же препарате имеются участки локальных структурных нарушений кроветворных клеток, рядом участки жира, грубоволокнистого миелофиброза и остеосклероза.

В селезенке, а также в печени выявляется трехростковое кроветворение с локализацией в синусах. Фолликулярная структура часто сохраняется, но в далеко зашедших случаях заболевания она нарушается; фолликулы малых размеров, имеются очаги фиброза, отложения гемосидерина, увеличено содержание макрофагов. Преобладают элементы образования эритроцитов, но не редкость – преимущественно гранулоцитарная или мегакариоцитарная направленность миелоидной метаплазии.

Особенностью экстрамедуллярного кроветворения при сублейкемическом миелозе является его локализация в селезенке и печени, однако изредка он выявляется и в других органах (легкие, почки), возможно, в мезентериальных или забрюшинных лимфатических узлах.

Функциональные и топографические особенности кроветворения . Радиологическими методами исследования функционального состояния кроветворения установлено, что образование эритроцитов при данном заболевании усилено и часто неэффективно, образование тромбоцитов значительно усилено, но тромбоцитемия (заболевание, характеризующееся аномальным разрастанием клеток) часто отсутствует.

Регистрируется экстрамедуллярное образование эритроцитов в селезенке (и печени), а также в трубчатых костях; захват изотопа костным мозгом плоских костей часто снижен, вплоть до полного отсутствия; в отдельных случаях единственным местом образования эритроцитов является селезенка.

Клиническая картина заболевания определяется его продолжительностью и тяжестью. Увеличение селезенки – самый частый и ранний признак заболевания – нередко выявляется за 10 лет и более до появления гематологических сдвигов и постановки диагноза. Иногда увеличение селезенки отмечается с детских лет.

Анемический синдром, выходящий на передний план у многих больных, имеет различный механизм развития. К анемии чаще всего приводит усиление периферического разрушения эритроцитов в резко увеличенной селезенке, которое не может быть компенсировано повышением продукции эритроцитов из‑за их нарушенного образования.

Заболевание может осложняться портальной гипертонией, частота которой составляет 10–20% . Ее причинами являются циррозы, вторичные по отношению к миелоидной метаплазии, с сопутствующим образованием фиброзной ткани; обструкция тока крови очагами миелопоэза в печени и тромбозы в системе воротной вены.

Часто бывают урикемия и урикозурия с осложнениями в виде пиелонефрита, нефросклероза, артериальной почечно‑паренхиматозной гипертонии. Патологии почек способствует их смещение увеличенной селезенкой или печенью.

Нередко наблюдаются гиперагрегационные тромботические синдромы, особенно на клеточно‑пролиферативной стадии заболевания, когда часты тромбоцитозы и тромбоцитемии; в их реализации, а также в развитии истинных тромботических осложнений имеют значение не только количество, но и вышеупомянутые «дефекты хранения» тромбоцитов. Опыт удаления селезенки показал исходную несостоятельность гемостаза у многих больных, чаще гипокоагуляцию, а также хронический ДВС‑синдром с острой геморрагической фазой, развивающейся после удаления.

Несостоятельность гемостаза, а также тромбоцитопения определяют различные геморрагические осложнения, в частности нередкие кровотечения из вен пищевода и желудка, особенно если одновременно имеется портальная гипертония.

Больные часто прогрессивно худеют, особенно при большой селезенке. Истощение связано с клеточным гиперкатаболизмом. Ему способствуют сдавление желудка и кишечника увеличенной селезенкой, нарушения пищеварения, иммунные осложнения.

Лихорадочный синдром наблюдается у 10–15% больных; причем интервал между появлением лихорадки и диагностикой криза может составлять 2–3 года.

Заболевание часто сопровождается скрытой недостаточностью кровообращения из‑за увеличенного объема циркулирующей крови, снижением сопротивляемости вирусным и бактериальным инфекциям, аллергическими осложнениями.

Преобладает доброкачественное многолетнее течение с медленным увеличением селезенки, но возможно острое и подострое развитие болезни с быстро прогрессирующим увеличением селезенки, лихорадкой, ранней анемизацией, тромбоцитопенией и другими осложнениями. Заболевание без увеличения селезенки может быть хроническим и острым; первому чаще свойственна высокая тромбоцитемия, второму – подобная аплазии картина крови, напоминающая злокачественный миелофиброз (Lewis ).

По данным А. И. Воробьева, А. В. Демидовой, заболевание проходит те же фазы, что и хронический миелолейкоз. Симптомы терминальной фазы: высокий бластоз, нарастающее омоложение формулы крови или наводнение крови эритрокариоцитами и осколками ядер мегакариоцитов, нередко лихорадка. Ей часто соответствуют III – IV морфологические стадии заболевания и повышение функций селезенки.

Возможна и ускоренная терминальная фаза. Причинами смерти становятся недостаточность кроветворения, сердечная, почечная, печеночная недостаточность, дистрофия, инфекционные осложнения. Главный фактор отрицательного прогностического значения – развитие миелофиброза и остеосклероза.

Критерии диагноза: увеличение селезенки с миелоидной метаплазией, преобладающим эритропоэзом, лейкоэритробластическая картина периферической крови (умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, сдвиг в формуле крови до единичных миелоцитов, эритрокариоцитоз); миелофиброз и остеомиелосклероз в гистологических препаратах костного мозга в сочетании с мегакариоцитозом, миеломегакариоцитарным миелозом или панмиелозом.

Необходимо исключить заболевания, которые могут сопровождаться реактивным миелофиброзом и остеосклерозом: эритремию, хронический миелолейкоз, хронический мегакариоцитарный миелоз, острые лейкозы, лимфопролиферативные заболевания, миелокарциноматоз.

При дифференциальной диагностике с хроническим миелолейкозом, который может сопровождаться реактивным миелофиброзом и выраженным увеличением селезенки, а иногда невысоким лейкоцитозом, вопрос решается в его пользу, если обнаруживают Ph′‑хромосому, низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах периферической крови и преимущественно одноростковый (миелоидный) тип клеточного разрастания.

Возможны «гибридные» формы заболеваний с признаками 2 и 3 миелопролиферативных заболеваний и миелофиброза.

Трудности диагностики особенно велики при атипичных формах миелофиброза без увеличенной селезенки, с апластически подобной картиной периферической крови, нейтропенией, умеренным сдвигом гранулоцитарной формулы влево с единичными бластами и эритрокариоцитами. В литературе эти формы описаны под названием «злокачественный» или «острый миелофиброз».

При сравнительной диагностике с раковым остеосклерозом врач основывается на обнаружении при исследовании подвздошной кости или костного мозга раковых клеток и выявлении ракового (или саркомного) поражения того или иного органа. Увеличение селезенки и миелоидное кроветворение в селезенке возможны и при раковом остеосклерозе.

В отдельных случаях необходима сравнительная диагностика с заболеваниями печени и внепочечной портальной гипертонией. Проблема осложняется тем, что при сублейкемическом миелозе изменения в периферической крови могут отсутствовать, как и при заболеваниях портального тракта может отсутствовать цитопения. Во всех спорных случаях необходимо комплексное обследование: костного мозга, пункция селезенки, биопсия печени, уточняющие диагноз. Следует помнить о возможности осложнения сублейкемического миелоза портальной гипертонией и циррозами печени, чтобы не принять осложнения за самостоятельное и единственное заболевание.

Лечение

Цитостатическая терапия проводится лишь по определенным показаниям: при нарастающем лейкоцитозе; тромбоцитемическом и плеторическом вариантах заболевания; выраженном увеличении селезенки с компрессионными явлениями; повышением функции селезенки.

Применяют цитостатики в комплексе с преднизолоном. Используют миелосан, имифос, гидроксимочевину, алкеран. Следует проявлять осторожность в определении суточной дозы (рекомендуются половинные дозы по отношению к применяемым при хроническом миелолейкозе) и систематически контролировать гематологические показатели.

Лучевая терапия назначается, главным образом, при большой селезенке, обычно в комплексе с преднизолоном.

При бластном кризе используют принципы лечения острого лейкоза.

При анемическом синдроме иногда проводят переливания крови. Глюкокортикостероидные гормоны являются средством выбора для лечения гемолитической анемии, тромбоцитопении как аутоиммунной, так и гиперсеквестрационной. В зависимости от тяжести анемии применяют 2 схемы лечения: при одной назначают средние дозы преднизолона (30–50 мг/сут), при второй – большие (2 мг/кг) на 2 недели с последующим переходом на средние и небольшие дозы до получения эффекта.

Глюкокортикостероидные гормоны можно назначать и при анемии другого генеза, в том числе и вызванной нарушением образования эритроцитов, обычно в средней или небольшой (15–20 мг) дозе сроком на 2–3 месяца.

Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. В соответствии с ней назначают или оксиметолон по 2,5 мг/(кг сут), или масляный раствор тестостерона энантата по 600 мг 1 раз в неделю на протяжении 6 месяцев на фоне ежемесячного контроля за функциональными пробами печени и побочным действием терапии в целом. Вместо андрогенов можно применять анаболические гормоны – неробол по 30 мг/сут. Если их назначают для борьбы с истощением, то доза уменьшается до 10–15 мг/сут.

Осложнение мочекислым диатезом – показание к назначению аллопуринола (милурит).

В практике лечения ряда осложнений заболевания применяется удаление селезенки, вместе с тем данная операция остается серьезным вмешательством, чреватым опасными непосредственными осложнениями: кровотечениями, некрозом поджелудочной железы, пневмонией, тромбозами сосудов и более отдаленными – так называемым послеоперационным гематологическим синдромом – лейкемизацией трехростковой направленности с наводнением периферической крови эритрокариоцитами и молодыми элементами гранулоцитарного ряда, с тромбоцитозом или тромбоцитопенией.

Показания к удалению селезенки:

1) выраженная гемолитическая анемия, не поддающаяся консервативному лечению и требующая частых переливаний крови;

2) тромбоцитопения ниже 1 × 10⁵ в 1 мкл при неэффективности консервативного лечения в отношении геморрагического синдрома;

3) обостряющиеся инфаркты селезенки и механические компрессионные явления;

4) внепеченочный портальный блок.

Противопоказания к удалению селезенки:

1) ДВС‑синдром;

2) одновременное значительное увеличение печени;

3) терминальные в гематологическом и клиническом отношении стадии заболевания с быстрым ростом селезенки, бластозом, цитопенией, лихорадкой;

4) лейкоцитозные формы заболевания;

5) тромбоцитоз.

Обязательными условиями для удаления селезенки являются коррекция нарушений кроветворения, профилактика и лечение тромбозов и ДВС‑синдрома с помощью гепарина, который следует назначать с первых же дней послеоперационного периода, если нет противопоказаний, в малых дозах (5000 ЕД под кожу живота дважды в сутки) или в лечебных дозах по показаниям. При послеоперационных тромбоцитозах показаны дезагреганты: ацетилсалициловая кислота до 1 г/сут, курантил до 200 мг/сут, в острых случаях – реополиглюкин.

При удалении селезенки достигается значительный лечебный эффект до 5 лет и более.

Эритремия

Эритремия – хронический лейкоз с поражением на уровне клетки – предшественницы миелопоэза с характерным для опухоли неограниченным ростом этой клетки, сохранившей способность дифференцироваться по 4 росткам, преимущественно по красному. На определенных этапах заболевания, а иногда и с самого начала, к разрастанию клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

Механизм развития

Специфических цитогенетических аномалий при эритремии не найдено.

Количественные дефекты хромосом, структурные аберрации имеют клональный характер и не обнаруживаются в лимфоцитах. У больных, прошедших лечение цитостатиками, они встречаются чаще. По данным авторов, больные с первоначально обнаруженными нарушениями хромосомного набора не предрасположены к более злокачественному течению заболевания.

Хотя морфологических, ферментных и цитогенетических признаков поражения лимфатической системы при эритремии не имеется, функциональное состояние Т‑лимфоцитов изменено: обнаружен сниженный ответ на известные митогены и повышение их спонтанной активности.

В эритремической стадии в костном мозге обычно наблюдается полное нарушение структуры ростков с вытеснением жира.

Помимо этого классического варианта, могут наблюдаться изменения еще 3 типов: увеличение эритроидного и мегакариоцитарного ростков, увеличение эритроидного и гранулоцитарного ростков; увеличение преимущественно эритроидного ростка. Запасы железа в костном мозге значительно уменьшены. Плацдарм кроветворения часто расширен, жировой костный мозг может выглядеть красным, кроветворным.

Селезенка переполнена кровью, содержит участки инфарктов различной давности, агрегаты тромбоцитов и нередко начальные, умеренные или значительные признаки миелоидной метаплазии с локализацией в синусах. Фолликулярная структура обычно сохранена.

В печени наряду с полнокровием наблюдаются очаги фиброза, соединение печеночных балок, иногда миелоидная метаплазия с локализацией в синусоидах. В желчном пузыре часто видны очень густая желчь и пигментные камни.

Нередкой находкой являются уратовые камни, пиелонефрит, сморщенные почки, значительная патология их сосудов.

В анемической стадии заболевания наблюдается выраженное миелоидное преобразование селезенки и печени, а также их увеличение. Костный мозг часто фиброзирован. При этом миелоидная ткань может быть и гиперплазированной, и редуцированной, сосуды костного мозга резко увеличены в количестве и структурно изменены. В паренхиматозных органах выявляются дистрофические и склеротические изменения. Нередки проявления тромботического синдрома или геморрагического диатеза.

Функциональное состояние продукции эритроцитов, по данным радиологических исследований, резко усилено: укорочен период полувыведения радиоактивного железа, введенного в вену, усилена его утилизация костным мозгом и ускорен кругооборот.

Средняя продолжительность жизни тромбоцитов часто укорочена, имеется отрицательная связь между их выживаемостью и величиной селезенки.

Клиника

Заболевание начинается постепенно. Нарастает покраснение кожных покровов, слабость, тяжесть в голове, увеличение селезенки, артериальная гипертония, а у половины больных – мучительный кожный зуд после умывания, мытья, плавания. Иногда первыми проявлениями заболевания становятся некрозы пальцев, тромбозы более крупных артерий нижних и верхних конечностей, тромбофлебит, тромботический инсульт, инфаркт миокарда или легкого и особенно острые жгучие боли в кончиках пальцев, устраняемые ацетилсалициловой кислотой на 1–3 дня. У многих больных задолго до установления диагноза наблюдались кровотечения после удаления зубов, кожный зуд после ванны и «хорошие» показатели красной крови, которым врачи не придавали должного значения.

В I стадии, продолжительность которой составляет 5 лет и более, наблюдается умеренное увеличение циркулирующей крови, селезенка не прощупывается. В крови на этой стадии преобладает умеренное образование эритроцитов. В костном мозге – увеличение всех ростков кроветворения. Сосудистые и висцеральные осложнения в это время возможны, но не часты.

Выделение начальной (I) стадии эритремии условно. По существу, это стадия с малосимптомными проявлениями, более свойственная пожилым больным. Селезенка обычно не прощупывается, но ее исследование нередко выявляет небольшое увеличение. Тромботические осложнения возможны и в этой стадии заболевания.

IIА стадия процесса – эритремическая – является развернутой, для нее нехарактерно миелоидное преобразование селезенки. Продолжительность этой стадии составляет 10–15 лет и более. Повышен объем циркулирующей крови, увеличена селезенка, а несколько ранее возможно увеличение печени. Тромбозы артериальных и венозных сосудов, геморрагические осложнения на этой стадии наблюдаются чаще. Анализ крови указывает на «чистую» эритроцитемию или эритроцитемию и тромбоцитоз или панмиелоз и нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, увеличением числа базофилов. В костном мозге наблюдается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможны ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброзы.

Ко IIБ стадии также относится эритремический, развернутый процесс, но с миелоидной метаплазией селезенки. Увеличение объема крови может быть выражено в большей или меньшей степени, наблюдается увеличение печени и селезенки. В крови в этой стадии отмечается увеличение эритроцитов, тромбоцитов с лейкоцитозом выше 15 × 10³ в 1 мкл и сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов, единичные эритрокариоциты. В костном мозге, как и во IIА стадии, может преобладать увеличение гранулоцитарного ростка, возможен ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброз.

В клинической картине нередко ведущими оказываются аллергические осложнения и уратовый диатез.

В этой стадии могут наблюдаться истощение больного, обостряющиеся тромботические осложнения и кровоточивость.

III стадию эритремии называют анемической. В костном мозге может быть выражен миелофиброз, миелопоэз в одних случаях сохранен, а в других снижен. В увеличенных селезенке и печени наблюдается миелоидное преобразование. Исходом эритремии в этой стадии могут быть острый лейкоз, хронический миелолейкоз, гипопластическое состояние кроветворения и трудно классифицируемые гематологические изменения.

Артериальная гипертония, возникающая при эритремии в 35–50% случаев, обусловлена повышением периферического сопротивления в ответ на увеличенную вязкость крови, развитием уратового диатеза, хронического пиелонефрита, нарушениями кровообращения в паренхиме почек, тромбозом и склерозом почечных артерий.

Специфичный для эритремии кожный зуд, связанный с мытьем, наблюдается у 50–55% больных. У многих больных он становится главной жалобой, возникает не только от контакта с водой, но и спонтанно, сказывается на работоспособности.

Частыми осложнениями развернутой стадии заболевания являются микроциркуляторные расстройства с клиникой эритромелалгии, преходящих нарушений церебрального и коронарного кровообращения и геморрагических отеков голеней, а также тромбозы венозных и артериальных сосудов и кровотечения. Уже на этой стадии могут быть нарушения гемостаза, которые выглядят нередко как латентная тромбогенная опасность, выявляемая только лабораторно и не имеющая клинических проявлений. Вместе с тем нарушения гемостаза могут быть и более выраженными, вести к локальному внутрисосудистому свертыванию по типу микротромбозов или к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию – ДВС‑синдрому.

Механизм развития тромботических осложнений эритремии состоит в увеличении массы циркулирующих эритроцитов, замедлении тока крови и повышении ее вязкости. Их развитию способствуют тромбоцитоз и качественные нарушения тромбоцитов. В плазме крови нередко определяются циркулирующие агрегаты тромбоцитов, что бывает следствием не только их количественного увеличения, но и нарушения функциональных свойств тромбоцитов.

Геморрагические осложнения эритремии полностью ликвидируются у больных, леченных кровопусканиями, когда нормализуется показатель гематокрита.

С развитием эритремии нередко наблюдается дефицит железа, устраняющий полнокровие. Клинические проявления дефицита железа – слабость, воспаление языка, снижение сопротивляемости инфекциям, истончение ногтей – чаще наблюдаются у лиц старшего возраста.

Развитию анемической стадии предшествует определенная динамика клинико‑геморрагических данных, в частности увеличение селезенки, постепенное уменьшение полнокровия, появление лейкоэритробластической картины периферической крови. В костном мозге постепенно развивается миелофиброз, которому могут сопутствовать смена типа, клеточное разрастание, нарастание патологии сосудов костного мозга и неэффективность кроветворения – исход эритремии во вторичный миелофиброз.

Существуют и другие формы и варианты течения заболевания, при которых с самого начала выявляется увеличение селезенки за счет миелоидного преобразования. Обострения заболевания после лечения цитостатиками протекают преимущественно с полнокровием и увеличением селезенки. Это всегда панцитозные формы заболевания с лейкоэритробластической картиной крови, более тяжелые, чем обычная эритремия.

От эритремии они отличаются ранним и выраженным внекостномозговым распространением, большей трехростковой направленностью роста и ретикулиновым миелофиброзом, а от идиопатического миелофиброза – наличием полнокровия и длительностью миелопролиферации, отсутствием тенденции к быстрому завершению ретикулинового миелофиброза.

Вместе с тем анемия, развивающаяся при эритремии, может иметь различный механизм развития, не всегда связана с прогрессией процесса и во многих случаях с успехом лечится.

Анемия может быть железодефицитной, обусловленной кровотечениями и кровопусканиями; гемодилюционной, связанной с увеличением объема циркулирующей плазмы вследствие увеличения селезенки, гемолитической, вызванной повышением функции селезенки. Наконец, анемия при эритремии может быть следствием неэффективного кроветворения. При исходе эритремии в острый лейкоз или в гипоплазию кроветворения наблюдается анемия, свойственная этим процессам.

Частота исхода эритремии в острый лейкоз составляет 1% у нелеченных и 11–15% у леченных цитостатиками (хлорбутином), чаще развивается острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз. Предвестниками острого лейкоза, возникающими иногда за 2–3 года до его диагностики, являются неинфекционная лихорадка, немотивированные лейкопения, тромбо– или панцитопения, иногда дерматиты.

Постэритремический миелофиброз – результат естественной эволюции заболевания. Он наблюдается у каждого больного эритремией, доживающего до этого периода. Поразительно различие его гематологических проявлений и течения – от доброкачественного, с гематологической компенсацией, до злокачественного, с быстрой анемизацией, депрессией грануло– и тромбоцитопоэза, иногда с малопроцентной бластемией. В этих случаях, вероятно, следует предполагать опухолевую прогрессию заболевания, до проявлений которой в форме бластного криза могут пройти месяцы и годы.

Диагностика эритремии осложняется тем, что она не является единственной причиной эритроцитоза.

Различают следующие виды краснокровия.

1. Эритремия.

2. Вторичные абсолютные эритроцитозы (вследствие повышенного образования эритропоэтинов).

3. При генерализованной тканевой гипоксии (гипоксические, компенсаторные):

1) с артериальной гипоксемией: «высотная» болезнь, хронические обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки сердца, артериовенозные соустья, карбоксигемоглобинемия (преимущественно вследствие курения табака);

2) без артериальной гипоксемии: гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду, дефицит 2, 3‑дифосфоглицерата в эритроцитах.

При опухолях: рак почек, гемангиобластома мозжечка, синдром Гиппеля – Линдау, гепатома, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоев надпочечников, аденома и киста гипофиза, маскулинизирующие опухоли яичников.

При локальной ишемии почек (дисрегуляторные): кисты почек (солитарные и множественные), гидронефроз, отторжение почечного трансплантата, стеноз почечных артерий.

4. Кобальтовые (преимущественно экспериментальные).

5. Вторичные относительные, гемоконцентрационные эритроцитозы: стресс‑эритроцитоз, синдром Гайсбека, псевдополицитемия.

6. Первичный эритроцитоз.

Эритремию диагностируют по определенным стандартизированным критериям. Можно заподозрить эритремию по увеличению показателей красной крови и гематокрита в периферической крови: для мужчин более 5,7 × 10⁶ эритроцитов в 1 мкл, НВ более 177 г/л, Ht 52%; для женщин более 5,2 × 10⁶ эритроцитов в 1 мкл.

Критерии диагностики эритремии следующие.

1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов: для мужчин – более 36 мл/кг, для женщин – более 32 мл/кг.

2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92%).

3. Увеличение селезенки.

4. Лейкоцитоз более 12 × 10³ в 1 мкл (при отсутствии инфекций и интоксикаций).

5. Тромбоцитоз более 4 × 10⁵ в 1 мкл (при отсутствии кровотечений).

6. Увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекций и интоксикаций).

7. Увеличение ненасыщенной витамин В₁₂‑связывающей способности сыворотки крови.

Диагноз достоверен при 3 любых положительных признаках.

При полнокровии, увеличении селезенки, лейкоцитозе и тромбоцитозе диагноз эритремии сложностей не представляет, однако даже в этих случаях обязательно исследование подвздошной кости с целью подтверждения диагноза и сравнительной диагностики с другими миелопролиферативными заболеваниями.

Диагностические проблемы возникают в отношении чисто эритроцитемических форм полицитемии без увеличения селезенки, которые могут оказаться как эритремией, так и эритроцитозами: около 30% больных эритремией при диагностике не имеют лейкоцитоза и тромбоцитоза.

Для сравнительной диагностике необходимо радиологическое измерение массы циркулирующих эритроцитов, а иногда и объема циркулирующей плазмы с помощью сывороточного альбумина.

При обнаружении нормальной массы циркулирующих эритроцитов и уменьшенного объема плазмы диагностируется относительное увеличение эритроцитов.

Относительный эритроцитоз следует предполагать тогда, когда при повышенных показателях красной крови больные имеют обычную окраску кожи и слизистых оболочек.

При увеличении массы циркулирующих эритроцитов проводится сравнительная диагностика между эритремией и абсолютными эритроцитозами. У курящих исследование содержания карбоксигемоглобина проводят утром, днем и вечером, а также через 5 дней после прекращения курения.

При исключении гипоксических эритроцитозов объектом исследования должны стать почки, а затем другие органы и системы, заболевания которых сопровождаются эритроцитозом.

Гистологическое исследование подвздошной кости позволяет установить врачу правильный диагноз в 90% случаев. Изредка изменений костного мозга при эритремии нет, и тогда диагноз эритремии врач может поставить лишь при убедительной клинико‑гематологической картине.

Для сравнительной диагностики эритремии и эритроцитозов исследуют эритропоэтины, количество которых при эритремии снижено, а при эритроцитозах увеличено.

Следует учитывать морфологические и функциональные характеристики клеток крови. Эритремию подтверждают крупные формы тромбоцитов и нарушение их агрегационных свойств; увеличение количества нейтрофилов более 7 × 10³ в 1 мкл; повышение содержания в них щелочной фосфатазы; обнаружение высокого содержания на мембране нейтрофилов рецепторов к IgG; повышение содержания лизоцима; увеличение абсолютного числа базофилов (окраска акриловым синим) более 65/мкл; увеличение содержания гнетамина в крови и моче (продукт секреции базофилов).

Больные, у которых причины полицитемии выяснить не удалось, должны относиться к группе больных неклассифицируемой полицитемией. Цитостатическое лечение таким больным не показано.

Лечение

Задача лечения – нормализация количества гемоглобина до 140–150 г/л (85–90 ЕД) и показателя гематокрита (46–47%), поскольку именно при этом риск сосудистых осложнений резко снижается. Кровопускания назначают по 500 мл через день в стационаре и через 2 дня при амбулаторном лечении. Вместо кровопусканий лучше проводить эритроцитаферез. Количество кровопусканий определяется достижением нормальных показателей красной крови.

У больных пожилого возраста, или имеющих сопутствующие заболевания сердечно‑сосудистой системы, или плохо переносящих кровопускания, однократно удаляют не более 350 мл крови, а интервалы между кровопусканиями несколько удлиняют. Для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений накануне и в день процедуры или в течение всего периода кровопусканий, а также 1–2 недель после окончания лечения следует назначать дезагрегантную терапию – ацетилсалициловую кислоту по 0,5–1 г/сут и курантил по 150–200 мг/сут одновременно. Дополнительно непосредственно перед кровопусканием рекомендуется введение 400 мл реополиглюкина.

При противопоказаниях к применению ацетилсалициловой кислоты врач назначает курантил, папаверин или препараты никотиновой кислоты. По окончании лечения состояние больных и картину крови контролируют каждые 6–8 недель.

Показанием к назначению цитостатиков служат эритремия с лейкоцитозом, тромбоцитозом и увеличение селезенки, кожным зудом, висцеральными и сосудистыми осложнениями, тяжелым состоянием больного, а также недостаточная эффективность предшествующего лечения кровопусканиями, необходимость в их частом повторении, плохая переносимость и осложнение как стабильным тромбоцитозом, так и клинически проявляющимся дефицитом железа. В последнем случае на фоне лечения цитостатиками проводится заместительная терапия препаратами железа. Пожилой возраст больных (старше 50 лет), невозможность организовать терапию кровопусканиями расширяют показания к лечению цитостатиками.

Цитостатическая терапия обычно комбинируется с кровопусканиями, назначаемыми до нормализации гематокрита и количества гемоглобина с самого начала цитостатической терапии.

Гематологический контроль за ходом лечения проводят еженедельно, а к концу лечения – каждые 5 дней.

Поддерживающая терапия цитостатиками не рекомендуется из‑за малой эффективности и опасности лейкозогенного действия. Предпочтительно своевременное курсовое лечение в полном или сокращенном объеме при склонности к обострениям.

Уратовый диатез является показанием к назначению милурита (аллопуринола) в суточной дозе от 0,3 до 1 г. Препарат уменьшает синтез мочевой кислоты из гипоксантина, содержание которого увеличивается вследствие клеточного гиперкатаболизма. При лечении цитостатиками препарат назначают профилактически в суточной дозе от 200 до 500 мг и более.

Микроциркуляторные расстройства и, в частности, эритромелалгия (приступы внезапных жгучих болей преимущественно в конечностях с местным покраснением и отеком кожи), обусловленные преимущественно агрегационным блоком артериального кровотока на уровне капилляров и мелких артерий, с успехом лечатся ацетилсалициловой кислотой по 0,3–1 г в день. Эффективность одного курантила при эритромелалгии значительно ниже.

Нельзя не отметить появившихся в связи с широким применением ацетилсалициловой кислоты желудочно‑кишечных кровотечений, в том числе длительных и представляющих реальную опасность. Возможны длительные носовые и десневые кровотечения.

Это осложнение лечения вызвано как нераспознанными язвенными поражениями желудочно‑кишечного тракта, свойственными эритремии и протекавшими бессимптомно, так и исходной функциональной дефектностью тромбоцитов, усугубляемой ацетилсалициловой кислотой.

Острые тромбозы сосудов – показание к назначению не только дезагрегантов тромбоцитов, но и гепарина, переливаний свежезамороженной плазмы.

При лечении в анемической фазе учитывают механизм развития анемии, тромбоцитопении и других симптомов. При анемии, вызванной дефицитом железа или фолиевой кислоты, назначается соответствующая заместительная терапия. Лечение гемодилюционной анемии должно быть направлено на уменьшение селезенки с помощью лучевой терапии, цитостатиков и преднизолона. Анемию, вызванную недостаточным образованием эритроцитов, предпочтительно лечить андрогенами или анаболическими стероидами. Преднизолон назначают преимущественно при подозрении на аутоиммунное происхождение анемии и тромбоцитопении, а также с целью уменьшения селезенки.

Используют 2 схемы лечения:

1) назначение высокой дозы преднизолона – 90–120 мг/сут на 2 недели с последующим переходом на средние и небольшие дозы при эффекте и отменой препарата при неэффективности;

2) назначение с самого начала средних суточных доз (20–30 мг), а затем малых доз (15–10 мг) на 2–3 месяца с обязательной отменой препарата. Во многих случаях наблюдается четкий положительный эффект стероидной терапии, хотя механизм ее действия до конца не ясен.

При исходах в острый лейкоз используют полихимиотерапию с учетом гистохимического варианта, а при исходах в типичный и атипичный миелолейкоз – миелосан и миелобромол, гидроксимочевину, но с малым эффектом. При постэритремическом миелофиброзе, нарастающем лейкоцитозе и прогрессировании спленомегалии целесообразны короткие курсы терапии миелобромолом (по 250 мг/сут) или миелосаном (4–2 мг/сут в течение 2–3 недель).

При анемическом и тромбоцитопеническом синдромах применяют глюкокортикостероиды, нередко в сочетании с цитостатиками (в небольших дозах) при подозрении на увеличение селезенки. С этой же целью можно применять γ‑терапию на область селезенки в курсовой дозе 5 Гр, иногда несколько больше, если позволяет число тромбоцитов. Замечено положительное действие небольших доз преднизолона (15–20 мг/сут), назначаемых 2–3 месяца, на размеры селезенки, общие проявления заболевания и картину крови, но оно ограничивается периодом лечения и ближайшим временем после его отмены.

Хронический эритромиелоз

Хронический эритромиелоз встречается весьма редко, он относится к лейкозам, происходящим из общей клетки – предшественницы миелопоэза, представлен в костном мозге и крови преимущественно эритрокариоцитами. От острого эритромиелоза этот процесс отличается полным или почти полным отсутствием в крови, небольшим процентом в костном мозге эритробластов и миелобластов (в развернутой стадии).

Клинически заболевание проявляется упорной нормо– или гиперхромной макроцитарной анемией. Уровень ретикулоцитов в крови нормален или незначительно повышен. Вместе с тем в крови наблюдается высокий эритрокариоцитоз; в костном мозге – резкая гиперплазия красного ростка, нередко мегалобластного, хотя нет снижения уровня витамина В₁₂ в сыворотке. Гранулоцитарный росток в костном мозге нередко омоложен, встречаются уродливые метамиелоциты, палочкоядерные клетки с нарушенной сегментацией ядра, микрогенерации одноядерных мегакариоцитов. Все изменения (анемия без ретикулоцитоза, гиперплазия красного ростка в костном мозге) указывают на неэффективное кроветворение. Однако в отличие от реактивных процессов, при которых картина так называемого неэффективного кроветворения разной природы обусловлена внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, в данном случае речь идет об опухоли красного ростка и определяемом ею нарушении его дифференцировки. Строение эритрокариоцитов может быть нормальным, что затрудняет диагностику опухолевого процесса.

У больного часто находят увеличение селезенки, которое может быть значительным. В пунктате селезенки обнаруживается миелоидное преобразование с большим числом эритрокариоцитов.

Цитохимически эритрокариоциты могут давать положительную реакцию на α‑нафтилацетатэстеразу, не полностью подавляемую фторидом натрия, положительную в отдельных клетках гранулярную PAS‑реакцию и диффузную реакцию на кислую фосфатазу – все это неспецифические признаки, свойственные эритрокариоцитам или гиперплазии красного ростка как опухолевой, так и реактивной природы.

В отличие от острого хронический эритромиелоз может протекать 3–5 лет и более.

В терминальной стадии процесс сопровождается бластозом в костном мозге и крови, саркомным ростом в лимфатических узлах, селезенке или других органах.

Как правило, необходимы повторные переливания эритроцитной массы. Целесообразно применение антисыворотки к эритрокариоцитам.

Хронический моноцитарный лейкоз

Под хроническим моноцитарным лейкозом имеется в виду опухолевый процесс с существенным увеличением количества моноцитарных клеток в крови и костном мозге при нормальном или невысоком лейкоцитозе.

У некоторых больных хроническим моноцитарным лейкозом долго не наблюдается подавления эритроцитарного и тромбоцитарного ростков, возможно появление анемии, которая может несколько лет оставаться единственным признаком болезни.

Поскольку увеличение числа моноцитов и моноцитоидных клеток в периферической крови бывает реактивным, например при туберкулезе, макроглобулинемии Вальденстрема, раке, для диагностики хронического моноцитарного лейкоза иногда требуются более или менее длительное наблюдение за картиной крови, исключение иных соматических заболеваний как причины реактивного моноцитоза.

Заболевают хроническим моноцитарным лейкозом пожилые люди, как правило, старше 50 лет, редкую форму болезни представляет собой хронический моноцитарный лейкоз, развивающийся у детей первого года жизни.

Клиническая картина болезни долго не имеет характерных особенностей. Бессимптомность отличает хронический моноцитарный лейкоз от реактивного моноцитоза, означающего, как правило, обострение того процесса, которым он обусловлен (туберкулез, рак).

Анемия, как правило, нормо– или гиперхромная. Увеличение селезенки отмечено приблизительно у половины больных; существенного увеличения печени и лимфатических узлов не наблюдается.

Гематологическая картина болезни так же скромна, как и клиническая. Костномозговое кроветворение при этом лейкозе долго почти не нарушается. Соотношение лейкоцитов и эритроцитов близко к нормальному, хотя при исследовании обнаруживается многоклеточное разрастание костного мозга, причем крупные мононуклеары не образуют больших скоплений.

В типичных случаях строение моноцитов ничем не примечательно, поэтому годами моноцитоз у таких больных не считают признаком опухолевого процесса. В отдельных случаях моноциты имеют некоторое своеобразие: круглые, с небольшим вдавлением ядер грубоватой структуры, почти бесцветную цитоплазму со скудной, иногда пылевидной зернистостью. Иногда моноциты имеют причудливо изрезанные контуры. Молодые формы – промоноциты и монобласты – можно обнаружить в основном в терминальной стадии болезни.

В крови больных хроническим моноцитарным лейкозом часто встречаются единичные ядросодержащие клетки красного ряда.

У большинства больных отмечается значительное ускорение СОЭ; в отдельных случаях это может служить одним из наиболее ранних лабораторных признаков болезни.

При моноцитарных лейкозах (остром и хроническом) в сыворотке и моче больных содержится много лизоцима, иногда в десятки раз больше нормального. Если в норме в сыворотке находят 4–7 мкг/мл лизоцима, то при моноцитарном лейкозе – 40–150 мкг/мл, в моче – 24–420 мкг/мл и более. По этому признаку можно отличить моноцитарные лейкозы от других лейкозов и от лейкемоидных моноцитарных реакций, при которых содержание лизоцима в сыворотке и моче если и повышено, то не столь резко.

Диагностика хронического моноцитарного лейкоза основывается на моноцитозе в крови, моноцитозе в костном мозге, полиморфноклеточной гиперплазии костного мозга в трепанате с диффузным, не образующим пролифератов разрастанием клеток моноцитарного ряда, на выявлении высокого уровня лизоцима в сыворотке и моче больного.

Вариантом хронического моноцитарного лейкоза является хронический миеломоноцитарный лейкоз, при котором в крови и костном мозге наблюдается не только моноцитоз, но и повышенное содержание миелоцитов (если при кариологическом исследовании хромосом находят Ph′‑хромосому, то речь идет о варианте хронического миелолейкоза). Морфологически отдельные клетки трудно с определенностью отнести к моноцитам или миелоцитам. В миелограмме нередко в таких случаях можно обнаружить лишь превышающий нормальный процент миелоцитов – 30% и более. Цитохимически в части таких миелоцитов при хроническом миеломоноцитарном лейкозе можно обнаружить признаки как гранулоцитарного, так и моноцитарного ростка. Уровень лизоцима в сыворотке и моче повышен и при этом варианте моноцитарного лейкоза. Клиническая картина хронического миеломоноцитарного лейкоза мало отличается от картины моноцитарного лейкоза, однако чаще наблюдается увеличение селезенки, иногда значительное.

По мере развития патологического процесса признаки подавления нормальных ростков кроветворения становятся все более выраженными, и еще до терминальной стадии выявляются умеренная тромбоцитопения и анемия. Процесс иногда заканчивается терминальной стадией, как при хроническом миелозе.

Продолжительность жизни больных хроническим моноцитарным лейкозом превышает 5–10 лет.

Лечение

Хронический моноцитарный лейкоз в доброкачественной стадии долго не требует никакого специального лечения. Больные с анемией нуждаются в повторных переливаниях эритроцитной массы. При нарастании тромбоцитопении и появлении геморрагического синдрома целесообразно назначить небольшие дозы глюкокортикостероидов. В терминальной (злокачественной) стадии процесса показан весь комплекс цитостатической терапии, применяемый для лечения острого лейкоза.

Наряду с формой хронического моноцитарного лейкоза, свойственной лицам старше 50–60 лет, есть хронический моноцитарный лейкоз детей. Как и у взрослых больных хроническим моноцитарным лейкозом, у детей основным проявлением остается постоянный моноцитоз в крови. Такую особенность можно принять за наследственную нейтропению, для которой тоже характерен моноцитоз. Предположение о наследственной нейтропении подкрепляется тем, что и то, и другое заболевание обнаруживают уже в период новорожденности.

В действительности картина крови при хроническом моноцитарном лейкозе отличается от таковой при наследственной нейтропении: при хроническом моноцитарном лейкозе нейтрофилы в крови есть всегда, возможен даже небольшой левый сдвиг в формуле, хотя бывает более или менее выраженная нейтропения. При хроническом моноцитарном лейкозе детей часто лейкоцитоз в крови, увеличение печени и селезенки. Данные признаки не характерны для наследственной нейтропении.

Впервые обнаруженные изменения зачастую ошибочно наводят врача на мысль об инфекционном мононуклеозе, особенно если они сочетаются с повышением температуры, катаральными явлениями в носоглотке, ангиной, которые нередки при данной форме лейкоза у ребенка, прежде всего при выраженной нейтропении.

Данную ситуацию разрешают наблюдение и повторные анализы крови, вновь повторно выявляющие моноцитоз, в конечном счете диагноз «лейкоз» уточняется с помощью исследования костного мозга. В костном мозге при хроническом моноцитарном лейкозе ребенка, как и у взрослого, имеется полиморфная миелоидная гиперплазия, хотя очаги скопления моноцитов могут быть более отчетливыми, чем у взрослого. Содержание клеток моноцитарного ряда в костном мозге повышено (достигая десятков процентов), причем наряду с моноцитами есть промоноциты и даже бластные клетки. Исследование костного мозга подтверждает диагноз лейкоза. Этот хронический лейкоз, как и другие, заканчивается терминальной стадией: в крови и костном мозге появляется бластоз, увеличиваются печень и селезенка, нередко повышается температура тела, не обусловленная инфекцией.

В отдельных случаях хронический моноцитарный лейкоз ребенка наряду с моноцитозом в крови сопровождается значительным увеличением и уплотнением подчелюстных лимфатических узлов, содержащих преимущественно зрелые моноцитарные элементы.

Длительность заболевания у ребенка с хроническим моноцитарным лейкозом может превышать 10 лет.

Лечение

В развернутой стадии хронический моноцитарный лейкоз детей не требует применения цитостатических препаратов. Если процесс характеризуется выраженной анемией, нейтропенией или значительным увеличением лимфатических узлов, то следует длительное время вести больных на глюкокортикостероидной терапии, назначая препарат курсами по 15 мг/м² в день в течение месяца с последующим перерывом в 3–4 месяца. При необходимости глюкокортикостероидного лечения целесообразно пользоваться методом пульс‑терапии: препарат принимают 3 дня подряд или 3 раза через день одну неделю, суточная доза составляет при этом 30–40 мг/м²; интервалы между такими курсами зависят от эффекта и могут быть многомесячными. Переливания эритроцитной массы детям нужны при снижении гемоглобина до 55 г/л и ниже.

Хронический мегакариоцитарный лейкоз

Хронический мегакариоцитарный лейкоз относится к группе миелопролиферативных опухолей, данную форму лейкоза нередко не отграничивают от похожего на нее сублейкемического миелоза или описывают под названием «геморрагическая тромбоцитемия», хотя кровотечения – совсем необязательный признак этого лейкоза. Хронический мегакариоцитарный лейкоз сопровождается гипертромбоцитозом в крови, иногда 3–4 млн в 1 мкл. Лейкоцитоза, сдвига лейкоцитарной формулы влево, эритроцитоза при этой форме миелоза либо нет, либо они выражены слабо. Иными словами, это опухоль преимущественно мегакариоцитарного ростка.

В отличие от сублейкемического миелоза, хронического миелолейкоза при данной форме лейкоза полной (трехростковой) миелоидной гиперплазии в костном мозге, как правило, нет, соотношение жира и костномозговых элементов может быть нормальным при гиперплазии мегакариоцитарного ростка: в поле зрения более 5–6 мегакариоцитов (в норме 1–2). Селезенка при хроническом мегакариоцитарном лейкозе большей частью несколько увеличена; прощупывается у реберного края.

Клинически хронический мегакариоцитарный лейкоз может проявляться нарушениями остановки кровотечений: с одной стороны, повышенной наклонностью к тромбозам и в результате частыми сухими отмираниями концевых фаланг пальцев стоп, с другой – наклонностью к кровоточивости и кровоподтекам. Если повышенная тромбогенная активность легко объяснима при гипертромбоцитозе, то для выяснения природы повышенной кровоточивости необходимо исследовать все факторы свертывания. Она может быть обусловлена нарушенной агрегацией тромбоцитов, повышенным местным растворением, хроническим ДВС‑синдромом с потреблением факторов гемостаза. Хронический мегакариоцитарный лейкоз может клинически проявляться эритромелалгиями, как и эритремия, что обусловлено застоями в сосудах, повышенной агрегацией тромбоцитов. Возможны вторичные изменения эндотелия сосудов при этом процессе, в связи с нарушением его «подкормки» тромбоцитами, и развитие эндартериита. Это осложнение может быть обусловлено размножением фибробластов под влиянием росткового фактора, вырабатываемого мегакариоцитами.

Хронический мегакариоцитарный лейкоз приходится дифференцировать с реактивным тромбоцитозом. Гипертромбоцитоз бывает при сепсисе более 1 млн в 1 мкл. В таком случае диагностике заболевания помогает клиническая и лабораторная картина сепсиса, тяжесть состояния больного. Более сложно оценивать хронический мегакариоцитарный лейкоз и цирроз печени с увеличением печени и селезенки. Необходима биопсия печени, где при хроническом мегакариоцитарном лейкозе можно ожидать миелоидной и мегакариоцитарной инфильтрации.

Хронический мегакариоцитарный лейкоз требует лечения в случае упорной эритромелалгии и наклонности к тромбозам. При этом назначают дезагреганты, гепарин и небольшие дозы миелосана или миелобромола.

В терминальной стадии лечение такое же, как при хроническом миелозе.

Неидентифицируемые хронические миелоидные лейкозы . Наряду с классическими формами хронического миелолейкоза и сублейкемического миелоза есть группа хронических миелоидных лейкозов, не выделенных в отдельную форму в связи с неоднородностью и малочисленностью, затрудняющей обнаружение специфических особенностей процесса. Клинически эти хронические миелозы проявляются нередко анемией гемолитической природы или обусловлены парциальной красноклеточной аплазией, иногда анемией и тромбоцитопенией. Как правило, у больных прощупывается селезенка, но она бывает небольшой (определяется у реберного края).

Уровень лейкоцитов в крови этой группы больных нормальный или даже несколько снижен, редко слегка повышен.

Диагноз лейкоза миелоидной природы в одних случаях удается поставить по результатам исследования, выявляющего резкую полиморфноклеточную миелоидную гиперплазию. Иногда при первых исследованиях миелоидной гиперплазии в костном мозге нет, она обнаруживается лишь спустя несколько месяцев.

Лечение форм лейкоза долго складывается из применения неспецифических средств: переливания эритроцитной массы, лечения дополнительных инфекционных осложнений. Цитостатического воздействия может потребовать симптом парциальной красноклеточной аплазии. Терминальное бластное обострение лечится как бластный криз хронического миелолейкоза.

Тучноклеточный лейкоз

Тучные клетки встречаются почти повсеместно, как большинство клеток гематогенного происхождения.

Опухоли из тучных клеток бывают редко. Среди них наиболее распространена пигментная крапивница – опухолевое тучноклеточное поражение кожи, проявляющееся мелкими розоватыми высыпаниями. Процесс может прогрессировать и захватывать внутренние органы: костный мозг, печень, селезенку, лимфатические узлы. При костном поражении имеет место диффузное растворение костной ткани или остеосклероз. В первом случае рентгенологически наблюдается рассасывание костей вплоть до образования больших деструктивных зон.

Поражение костного мозга, печени и селезенки позволяет говорить о тучноклеточном лейкозе; его следует отнести к хроническим формам, так как он представлен преимущественно зрелыми с малым атипизмом тучными клетками.

Мастоцитозы встречаются и у новорожденных, и у детей, и у взрослых. Заболевание прогрессирует очень медленно; у детей иногда бывает обратное развитие процесса.

Острая форма тучноклеточного лейкоза, будучи также очень редкой, до последнего времени относилась, по‑видимому, к промиелоцитарной форме. В отличие от клеток острого промиелоцитарного лейкоза клетки тучноклеточного острого лейкоза дают отрицательную реакцию на пероксидазу при положительной реакции на хлорацетатэстеразу. Реакция на кислые сульфатированные гликозаминогликаны (мукополисахариды) у тучных клеток выше, чем у атипичных элементов острого промиелоцитарного лейкоза, и окраска продукта реакции несколько различается у этих типов клеток.

Макрофагальные лейкозы

В Англии ученые Scott, Robb‑Smith еще в 1938 г. описали новую форму опухоли, которую они отнесли к ретикулезам, ранее так назывались гемобластозы. Микроскопия пораженных тканей выявляла гиперплазию гистиоцитов разной дифференцированности: от нефагирующих (прогистиоцитов) и фагирующих эритроциты гистиоцитов до отдельных многоядерных клеток той же природы. Вышеуказанные авторы показали, что в лимфатических узлах и селезенке гистиоциты располагаются преимущественно в синусах и мозговом слое (в селезенке – в красной пульпе), более или менее сохраняя фолликулярную структуру этих органов. Исходя из клеточного состава опухоли и особенностей гистологии, авторы дали этой форме название «гистиоцитарный медуллярный ретикулез» (от слова medulla  – «мозговой слой лимфатических узлов и селезенки»). Длительность болезни в случаях, описанных ими, не превышала 8 месяцев, все больные умерли.

Клиническая картина болезни прежде всего проявляется повышением температуры, как правило, фебрильным, нередко ознобом и выраженной потливостью. У многих больных постепенно увеличивается селезенка. Печень в начале болезни немного увеличена. В дальнейшем инфильтрация печени, выраженная желтуха могут стать основным признаком.

Увеличение лимфатических узлов непостоянно, большей частью увеличены не периферические, а висцеральные группы. Поражение серозных оболочек сопровождается экссудацией (асцит, плеврит, перикардит), в экссудате определяется много атипичных макрофагов. На коже живота, спины, конечностей или других частей тела появляются красноватые крупные (2–3 см в диаметре) папулы (зудящие, иногда болезненные). Макрофагальные инфильтраты бывают в подкожной клетчатке. На местах исчезнувших после лечения инфильтратов образуются провалы клетчатки.

Воспаление языка, характерное для острого монобластного лейкоза, при макрофагальных опухолях обычно не встречается, хотя специфическая инфильтрация слизистой оболочки полости рта может быть, появляясь в виде плотных инфильтратов под слизистой оболочкой. Поражение костей (весьма редкий признак макрофагальных опухолей) характеризуется диффузной инфильтрацией и появлением крупных очагов деструкции, преимущественно в плоских костях скелета. Костная патология обусловливает поражение турецкого седла со сдавлением гипофиза и развитием несахарного диабета. На поздних стадиях болезни при макрофагальных опухолях могут быть поражения оболочек и вещества мозга, подобные таковым при остром лейкозе.

В крови бывает как нейтрофильный лейкоцитоз, так и глубокая лейкопения с палочкоядерным сдвигом; нередко моноцитоз. Уровень тромбоцитов нормальный или сниженный. Красная кровь в начале процесса обычно существенно не изменена, затем нарастает анемия, она может быть гипохромной, но чаще – нормохромная. СОЭ при типичной форме макрофагальной опухоли нередко нормальная, что говорит против инфекционной природы гипертермии. При макрофагальных опухолях возможна эозинофилия, хотя чаще она наблюдается при реактивных макрофагальных процессах. В отдельных случаях в костном мозге уже с первых недель болезни можно обнаружить повышенное число не только моноцитарных клеток (5–10%) и макрофагов, но и лимфоидных клеток, которые при гистохимическом исследовании оказываются макрофагально‑моноцитарными элементами. Строение макрофагальных и моноцитарных клеток в мазке костного мозга при описываемых опухолях своеобразно. Во‑первых, они довольно полиморфны: имеют иногда очень молодое ядро бластной структуры, содержащее нуклеолы, они могут быть разных размеров, с широкой голубой или светлой серо‑голубой цитоплазмой без зернистости, но иногда с азурофильной зернистостью в отдельных клетках при круглой, овальной, часто отростчатой их форме. Ядра могут быть и круглыми, и неправильной формы в одном и том же мазке. Моноцитарно‑макрофагальные элементы в мазках костного мозга могут лежать небольшими группами по нескольку клеток разной зрелости.

Диагностика типичных форм макрофагальных лейкозов при всей запутанности клинической картины оказывается не столь уж сложной, если помнить, что во всех случаях необъяснимого повышения температуры необходимо иметь в виду макрофагальную опухоль.

Обнаружение в кожном инфильтрате при цитологическом исследовании почти чистой культуры макрофагально‑моноцитарных элементов, а в гистологической картине – выраженной инфильтрации дермы крупными неправильной формы клетками, с грубым бесструктурным ядром, доказывает опухолевую природу кожного пролиферата. Для макрофагальной опухоли в отличие от гистиоцитоза характерно поражение глубоких слоев дермы.

Гистологическая картина пораженного костного мозга в типичном случае выглядит как полиморфноклеточная гиперплазия, лишь при большом увеличении можно найти скопления «ретикулярных» клеток с широкой розовой цитоплазмой. Гистологическая картина макрофагальных опухолей в селезенке характеризуется пролиферацией макрофагальных элементов в мозговом веществе и под капсулой органа, обычно при сохранных фолликулах, хотя при далеко зашедшем процессе фолликулы могут быть заметно редуцированы. Опухолевые клетки обычно не инфильтруют капсулу селезенки.

В пунктате или в отпечатке удаленной селезенки при макрофагальных лейкозах, как правило, можно обнаружить преобладание клеток с положительной реакцией на α‑нафтилэстеразу, подавляемой фторидом натрия, и обилие атипичных описанных выше клеток. Макрофагальное преобладание в цитологическом препарате селезенки (при атипизме этих клеток) – один из тестов на макрофагальный опухолевый процесс.

Поражение лимфатического узла гистологически выглядит как разрастание на фоне сохранных фолликулов макрофагальных элементов, образующих местами большие (по нескольку десятков клеток и более) группы, преимущественно в мозговом веществе. Сколько‑нибудь существенного прорастания капсулы узла обычно не бывает. С момента повышения температуры болезнь неуклонно прогрессирует. Она может быть как бурной, так и постепенной (месяцы и годы). Температура остается повышенной и месяцы, и годы. Повышение температуры обусловлено влиянием внутренний факторов.

Применение комбинации адриабластина с циклофосфаном, преднизолоном и винкристином (винбластином) настолько изменило течение болезни, что сейчас невозможно определять прогноз без учета этого лечения, а его эффективность для отдаленного прогноза покажет будущее. Описаны 3‑летние улучшения при таком лечении. Вместе с тем длительное время может быть эффективно непрерывное лечение преднизолоном (дозы произвольны) или пульс‑терапия преднизолоном по 60 мг/сут 3 раза в неделю в течение 2 недель с последующим 2‑недельным перерывом. Клинические и морфологические отличия макрофагальных опухолей от моноцитарно‑монобластных и отсутствие их взаимопереходов заставляет полагать, что макрофагальные опухоли возникают (или начинают свое опухолевое разрастание) на уровне своих собственных предшественников, имеющих внешний вид лимфоидных клеток.

Существенно реже встречается острый макрофагальный лейкоз.

Клиническая картина определяется одними и теми же признаками, описанными выше. Различия заключаются в строение опухолевых клеток: преобладание бластных элементов свидетельствует о саркомном росте, а зрелых макрофагов – о зрело‑клеточной макрофагальной опухоли. Если описываемые клетки обнаруживаются в костном мозге, то речь идет о соответствующих лейкозах.