Врожденная дизэритропоэтическая анемия

Определение и общие сведения

Дизэритропоэтические анемии

Дизэритропоэтические анемии (ДЭА) - группа анемий, характеризующихся нарушением деления эритрокариоцитов костного мозга и, следовательно, неэффективным эритропоэзом. Различают приобретенные и наследственные формы дизэритропоэтических анемий.

Врожденные дизэритропоэтические анемии - группа редких форм анемии с нарушением деления и внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, большим количеством двуядерных или многоядерных эритрокариоцитов в костном мозге, резким раздражением красного ростка костного мозга при сравнительно небольшом ретикулоцитозе. Выделяют пять типов врожденной дизэритропоэтической анемии.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия I типа встречается менее 1 случая на 100 000 новорожденных, наследуется по аутосомно-рецессивному типу

Врожденная дизэритропоэтическая анемия II типа (HEMPAS-синдром) включает наследственную многоядерность эритробластных клеток с положительным тестом на подкисление сыворотки. Этот тип является наиболее часто встречающимся видом наследственных ДЭА. Описано более 300 случаев его развития в Европе. Наследование - аутосомно-рецессивное.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия III типа встречается крайне редко, около 60 случаев описано в медицинской литературе. В отличие от I и II типов этот тип наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия IV типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, 4 случая патологии зарегистрировано на сегодняшний день.

Тромбоцитопения с дизэритропоэтической анемией описана в трех семьях, наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак.

Этиология и патогенез

Дизэритропоэтическая анемия I типа возникает из-за мутаций гена CDAN1 (15q15.2), кодирующий гистон шаперон, взаимодействующий белок либо гена C15ORF41 (15q14), кодирующий эндонуклеазы участвующие в репликации ДНК и / или сборке хроматина. Поскольку в некоторых случаях ДЭА I типа известные мутации этих двух генов генов не обнаруживаются, можно предположить существование третьего, пока не известного, локуса.

В большинстве случаев дизэритропоэтическая анемия II типа вызвана мутациями в гене SEC23B (20p11.23), кодирующим белок транспорта аппарата Гольджи. В настоящее время предполагается, что в основе наследственной ДЭА II типа лежит аномалия мембраны эритроцитов, с появлением в ней аномального гликопротеина. Кроме того, в эритроцитах обнаружен дефицит трансмембранного белка гликофорина (Mawby Р., 1983), что в свою очередь ведет к дефициту сиаловой кислоты и отрицательному поверхностному заряду эритроцитов. Эти дефекты мембраны красных кровяных телец обусловливают уменьшение длительности жизни эритроцитов.

Дизэритропоэтическая анемия III типа возникает из-за мутации в гене KIF23 (15q23), кодирующим консервативные митотические кинезины (MKLP1), которые имеют решающее значения для цитокинеза.

Дизэритропоэтическая анемия IV типа и тромбоцитопения с ДЭА вызваны мутациями в генах эритроидного фактора транскрипции KLF1 (19p13.2) и GATA1 (Xp11.23).

Клинические проявления

Врожденная ДЭА I типа

Клинические проявления развиваются в первые дни жизни в виде желтухи, позднее присоединяется анемия, или оба эти симптома могут развиваться одновременно. Характерна низкая масса тела при рождении, у части больных может в дальнейшем наблюдаться задержка физического и психомоторного развития.

Приблизительно у ¹/₃ пациентов с ДЭА I могут также отмечаться врожденные пороки развития конечностей (добавочные пальцы ног, синдактилия кистей или стоп, отсутствие ногтей), пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки), удвоение почки, низкий рост или дисплазия тазобедренного сустава. Позднее может развиваться желчнокаменная болезнь. Основным осложнением является перегрузка железом, которая может приводить к повреждениям внутренних органов.

Врожденная ДЭА II типа

Обычно заболевание проявляется желтухой и нормоцитарной анемией (от легкой до тяжелой) у новорожденных, но в некоторых случаях симптомы могут быть настолько мягкими, что диагноз формулируется во взрослом возрасте. Спленомегалия и гепатомегалия также являются частыми проявлениями ДЭА II типа. Реже присутствуют задние медиастинальные или паравертебральные массы (состоящие из экстрамедуллярной гемопоэтической ткани). В редких случаях наблюдается водянка плода. Долгосрочные осложнения включают вторичный гемохроматоз, который, если его не лечить, может привести к повреждению внутренних органов.

Врожденная ДЭА III типа

Врожденная ДЭА III типа может проявляться легкой анемией и желтухой у новорожденных, но иногда может течь бессимптомно. Интенсивность симптомов возрастает во время инфекций, после травмы и во время беременности. Врожденная ДЭА III типа также может сочетаться с моноклональными гаммапатиями, множественной миеломой и ретинальной дегенерацией, что может приводить к нарушению зрения. Спорадические случаи ДЭА III сопровождались тяжелой гиперплазией эритроидного ростка, скелетными аномалями, интеллектуальным дефицитом и гепатоспленомегалией.

Врожденная ДЭА IV типа

Пациенты при рождении демонстрируют тяжелую анемию, которая требует проведения повторных переливаний. Также сообщалось о гепатомегалии, спленомегалии, желтухе, гипертрофической кардиомиопатии и иногда о дисморфических особенностях (большой передний родничок, гипертелоризм, микропенис и гипоспадия). Отмечались повышенные уровни фетального гемоглобина, выраженный ядерный эритроцитоз в периферической крови и морфологические аномалии эритробластов в костном мозге.

Тромбоцитопения с дизэритропоэтической анемией

Тромбоцитопения с дизэритропоэтической анемией поражает главным образом пациентов мужского пола, девочки обычно бессимптомны или имеют демонстрируют мягкую симптоматику. Тромбоцитопения с дизэритропоэтической анемией манифестирует в младенчестве или в тяжелых случаях у новорожденных признаками тромбоцитопении, включая носовые кровотечения, петехии, синяки или спленомегалия. Анемия часто присутствует, но может варьироваться от легкой до тяжелой. Чрезмерная кровоточивость может проявляться в результате травм или спонтанно. В нескольких случаях сообщался также о крипторхизме.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия: Диагностика

Врожденная ДЭА I типа

В крови отмечается макроцитоз, полихромазия, наличие базофильной пунктации в эритроцитах, овалоцитоз. При исследовании костного мозга отмечается гиперплазия эритроидного ростка, морфологически эритробласты не отличаются от нормальных, изменения выявляются в базофильных, полихроматофильных и оксифильных нормоцитах, которые напоминают мегалобласты, часть клеток содержит по 2 ядра. Регистрируются тонкие хроматиновые мостики, соединяющие ядра разъединившихся нормоцитов.

Врожденная ДЭА II типа

Врожденной ДЭА II типа присущи следующие особенности:

• положительный кислотный тест Хема;

• эритроциты интенсивно агглютинируются анти-i-антителами и лизируются антителами анти-i и анти-I.

В костном мозге выявляют гиперплазию эритроидного ростка, морфология эритробластов соответствует норме, в полихроматофильных и оксифильных нормоцитах содержится 2 ядра и более различной формы. Характерен кариорексис или пикноз ядер.

Врожденная ДЭА III типа

Анемия макроцитарная, встречаются фрагментированные эритроциты, число ретикулоцитов низкое, отмечается макроцитоз. В костном мозге наряду с гиперплазией эритроидного ростка характерно наличие многоядерных (10-12 ядер и более) гигантских (диаметр 50-60 мкм и более) эритроцитов.

Врожденная ДЭА IV типа

По гематологическим признакам напоминает II тип, но при врожденной ДЭА IV типа отсутствуют характерные микроэлектронные и серологические признаки (Hwa YJ. et al., 1995).

Тромбоцитопения с дизэритропоэтической анемией

Характеризуется дисморфическими эритроцитами и снижением уровня тромбоцитов.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз ДЭА различается для отдельных форм заболевания и включает множество состояний, сопровождающихся анемиями. Синдром Жильбера и инфекции также должны быть исключены.

Врожденная дизэритропоэтическая анемия: Лечение

При легком течении врожденной ДЭА лечение не требуется. При выраженных гемолизе и спленомегалии выполняют спленэктомию, которая дает частичный гематологический эффект (Iolascon A. et al., 2001). Трансфузии эритроцитной массы проводят с осторожностью и только при тяжелой анемии, так как они угнетают эритропоэз и усиливают гемосидероз (Heimpel H. et al., 2006). При повышении уровня сывороточного железа свыше 1500 мг/л назначают десферал.

Рекомбинантный альфа-интерферон-2а эффективен в случаях мутации CDAN1 - повышает концентрацию гемоглобина, уменьшает макроцитоз, уровень билирубина и лактатдегидрогеназы в сыворотке, снижает неэффективность эритропоэза. Препарат вводят в средней дозе 1 000 000 ЕД в неделю до появления эффекта.

Витамин B₁₂ и фолиевая кислота используются часто, но без эфективность их применения не доказана.

Холецистэктомия часто проводится при холелитиазе.

При неэффективности терапии проводят аллогенную трансплантацию костного мозга.

Прочее

Прогноз

Прогноз для дизэритропоэтических анемий обычно благоприятный. Течение заболевания может осложняться перегрузкой железом, которое могут быть фатальными в отсутствии лечения.

Источники (ссылки)

"Анемии [Электронный ресурс] : руководство / Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - (Серия "Библиотека врача-специалиста")." - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970423608.html

http://www.orpha.net