Мегалобластные анемии

Анемии, связанные с нарушением синтеза ДНК и РНК, – большая группа как наследственных, так и приобретенных заболеваний. Эти анемии объединяет присутствие в костном мозге мегалобластов – своеобразных больших клеток красного ряда с нежной структурой и необычным расположением хроматина в ядре.

Синтез ДНК нарушается при дефиците витамина В₁₂, фолиевой кислоты, некоторых редких наследственных заболеваниях.

Выделяют витамин В₁₂‑(фолиево)‑дефицитную анемию. В связи с этим нередко больным с мегалобластной анемией назначают как витамин В₁₂, так и фолиевую кислоту. В действительности комбинированный дефицит витамина В₁₂ и фолиевой кислоты наблюдается редко, лишь при нарушениях всасывания в кишечнике.

Анемии, возникающие в результате дефицита витамина В₁₂ (пернициозные анемии)

Анемии, возникающие при недостатке в организме витамина В₁₂, отличаются от других видов анемий появлением в костном мозге мегалобластов. Помимо этого, при данном типе анемии отмечаются снижение числа эритроцитов и гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкоцитов (лейкопения) и нейтрофилов (нейтропения). Клинически пернициозная анемия проявляется всевозможными повреждениями слизистой оболочки желудочно‑кишечного тракта атрофического характера, а также симптомами поражения нервной системы в виде фуникулярного миелоза.

Впервые пернициозная, или злокачественная, анемия была описана в 1849 г. Ориентировочно в это же время установили, что при пернициозной анемии наблюдается атрофический гастрит. Впоследствии было обнаружено, что при рассматриваемой болезни в костном мозге появляются крупные клетки со своеобразной структурой хроматина. Данные клетки получили название мегалобластов.

В 1926 г. Минот и Мерфи показали, что сырая печень эффективна при пернициозной анемии. В 1930 г. Кастл предположил, что в мясе содержится «внешний фактор», который объединяется с «внутренним фактором», при этом образуется какое‑то вещество, которое всасывается и откладывается в печени. В дальнейшем, однако, стало ясно, что «внутренний фактор» необходим для всасывания «внешнего фактора» – витамина В₁₂.

Внутренний фактор сохранил свое название до настоящего времени. Это гликопротеин. В присутствии витамина В₁₂ две молекулы внутреннего фактора объединяются и образуют димер. 1 мг внутреннего фактора связывает 25 мг витамина В₁₂. У человека внутренний фактор образуется в фундальной части и в области тела желудка. Он секретируется париетальными клетками желудка.

Витамин В₁₂ содержится в мясе, яйцах, сыре, молоке, печени и почках. Витамин В₁₂ в пище связан с белком. Он исчезает при кулинарной обработке, а также в желудке под влиянием протеолитических ферментов, после чего связывается с внутренним фактором. Комплекс витамин В₁₂ – внутренний фактор связывается со специфическими рецепторами в нижней и средней частях подвздошной кишки. Витамин В₁₂ всасывается медленно, его всасывание при помощи внутреннего фактора ограничено. У человека единовременно может всасываться не более 1,5 мкг витамина В₁₂, или 6–9 мкг/сут. Незначительная часть витамина В₁₂ (около 1%) может всосаться без внутреннего фактора в желудочном соке. Витамин В₁₂ в крови связывается с белками плазмы – транскобаламинами, синтезируемыми в печени. Основное количество витамина В₁₂ передается клеткам костного мозга.

Содержание витамина В₁₂ в организме взрослого здорового человека составляет 2–5 мг. Печень – основной орган, в котором содержится витамин В₁₂. Запасы витамина в организме настолько велики, что требуется 3–6 лет для развития дефицита витамина В₁₂ при нарушении его всасывания. Потери витамина В₁₂ с мочой и калом составляют у взрослого человека 2–5 мкг/сут. Так как из пищи всасывается не весь витамин В₁₂, человек должен получать 3–7 мкг витамина в день.

У человека обнаружены две ферментные реакции, требующие участия витамина В₁₂. Первая из этих реакций обеспечивает нормальное кроветворение, в ее ходе из уридин‑монофосфата образуется тимидин‑монофосфат, включаемый в ДНК. Без витамина В₁₂ нарушается эта циклическая реакция, в результате чего нарушается синтез тимидин‑монофосфата, а, следовательно, и ДНК.

Вторая реакция, в которой участвует витамин В₁₂, не влияет на кроветворение. Эта реакция необходима для нормального обмена жирных кислот. В случае дефицита витамина В₁₂ в организме нарушается процесс образования жирных кислот, что приводит к накоплению метилмалоновой кислоты, являющейся довольно токсичной.

Причины заболевания

Непосредственной причиной развития дефицита витамина В₁₂ в организме является нарушение его всасывания. Всасывание нарушается при следующих условиях: снижении образования внутреннего фактора, воспалительных и атрофических заболеваниях тонкой кишки, всасывании значительного количества витамина В₁₂ в кишечнике.

Самой распространенной причиной снижения интенсивности всасывания витамина В₁₂ является атрофия слизистой оболочки желудка. Данная патология протекает с отсутствием секреция соляной кислоты, пепсина и внутреннего фактора. Атрофические изменения слизистой оболочки желудка могут быть следствием различных причин. Имеются сведения о роли наследственной предрасположенности в развитии витамин‑В₁₂‑дефицитных анемий, возникающих в результате снижения секреции фактора Кастла. Среди родственников больных пернициозной анемией в 30% случаев также встречается данное заболевание. Описана аутосомно‑рецессивная наследственная форма витамин В₁₂‑дефицитной анемии у детей, связанная с отсутствием внутреннего фактора в желудочном соке. При этом у больных сохраняется нормальная секреция пепсина и соляной кислоты. У большинства больных пернициозной анемией в сыворотке крови обнаруживаются антитела, направленные против париетальных клеток желудка. Однако это еще не говорит о том, что витамин‑В₁₂‑дефицитная анемия является заболеванием аутоиммунной природы. Такие же антитела обнаруживаются иногда при хроническом атрофическом гастрите без нарушения всасывания витамина В₁₂. Более чем в половине случаев пернициозной анемии в сыворотке крови обнаруживаются антитела против внутреннего фактора.

Иногда витамин‑В₁₂‑дефицитные анемии сочетаются с аутоиммунным тиреоидитом, гипогаммаглобулинемией (снижением в крови уровня γ‑глобулинов). В отличие от наследственной формы при аутоиммунной ювенильной (юношеской) форме витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии также нарушена секреция соляной кислоты и пепсина.

Нарушение секреции внутреннего фактора может стать следствием влияния на слизистую оболочку желудка разнообразных токсических веществ, например алкоголя, а особенно неразведенного спирта.

Таким образом, снижение образования внутреннего фактора может быть следствием различных причин, как наследственных, так и приобретенных. Витамин‑В₁₂‑дефицитная анемия развивается после гастрэктомии (удаления желудка). После резекции 2/3 желудка количество внутреннего фактора обычно оказывается вполне достаточным для связывания витамина В₁₂ и обеспечения его всасывания.

Вторая по частоте причина дефицита витамина В₁₂ – нарушение его всасывания в кишечнике в связи с тяжелым хроническим энтеритом у лиц, перенесших резекцию тощей кишки, при целиакии, при тропической спру. Всасывание витамина В₁₂ нарушается при снижении секреции трипсина.

В₁₂‑дефицитная анемия развивается в случае заражения широким лентецом. Это связано с тем, что данный паразит конкурентно поглощает большое количество витамина В₁₂. Помимо этого, пернициозная анемия может развиваться при синдроме «слепой петли», что связано с появлением участков тонкого кишечника, в которых прохождение пищи либо затруднено, либо невозможно вообще. Такая ситуация возникает после наложения кишечных анастомозов. В этих участках большое количество кишечной микробной флоры поглощает витамин В₁₂. Такая же ситуация наблюдается при множественном дивертикулезе тонкой кишки.

Имеются описания ряда случаев дефицита транскобаламина II, в результате чего нарушена передача витамина В₁₂ тканям, несмотря на его нормальное всасывание и содержание в организме.

Механизм развития

Изменения в кроветворении и эпителиальных клетках связаны с нарушением образования тимидина и, следовательно, с нарушением деления клетки. Клетки увеличиваются в размерах и несколько напоминают клетки эмбриона. Это позволило предположить, что мегалобластное кроветворение – возврат к эмбриональному кроветворению. Мегалобластное кроветворение было представлено как вариант нормального кроветворения. В настоящее время сходство мегалобластов с эмбриональными красными ядерными клетками считают чисто внешним.

По всей вероятности, изменения в нервной системе имеют отношение к нарушению не синтеза ДНК, а обмена жирных кислот. Как пропионовая, так и метилмалоновая кислота, которые накапливаются при дефиците витамина В₁₂, токсичны для нервной клетки. Кроме того, в нерве, полученном при биопсии у больного витамин‑В₁₂‑дефицитной анемией, синтезируются жирные кислоты, отличные от нормальных. Различие в структуре жирных кислот может приводить к нарушению образования миелина, а затем и к повреждению самого аксона.

Клиника

Независимо от того, какая из перечисленных выше причин привела к развитию у больного В₁₂‑дефицитной анемии, в клинической картине наблюдаются симптомы поражения пищеварительного тракта, нервной системы и кроветворной ткани. Больной предъявляет жалобы на повышенную утомляемость, вялость, слабость, чувство сердцебиения и одышку при легкой физической нагрузке. С течением времени такое состояние постепенно усугубляется. Большая часть больных рассматриваемой патологией на протяжении многих лет жалуются на диспепсические расстройства.

Чаще витамин‑В₁₂‑дефицитная анемия развивается у пожилых людей, но возможна и у молодых.

Больные чаще бывают полными, с одутловатым, при выраженной анемии бледно‑желтушным лицом. У большинства больных даже при тяжелой анемии выявляется легкая желтушность склер. Иногда при дефиците витамина В₁₂ у больного повышена температура тела до 37,5°С. Некоторые больные жалуются на боли в языке. На языке обнаруживаются участки воспаления, иногда афты (небольшие поверхностные изъязвления слизистых оболочек), атрофия сосочков. Вопреки существующему представлению лишь у 1/4 больных с дефицитом витамина В₁₂ имеются субъективные или объективные признаки глоссита (воспаления языка). Вообще глоссит при анемии – это не специфичный признак дефицита витамина В₁₂, глоссит бывает и при железодефицитной анемии.

У ряда больных немного увеличена селезенка, а иногда и печень. Желудочная секреция у большинства больных с дефицитом витамина В₁₂ резко снижена. Если причиной дефицита витамина В₁₂ служит приобретенное нарушение секреции внутреннего фактора, то в желудочном соке отсутствуют соляная кислота и пепсин. При дефиците витамина В₁₂ вследствие нарушения кишечного всасывания или инвазии широким лентецом секреция соляной кислоты, как правило, снижается, однако сильные активаторы желудочной секреции могут ее усиливать.

При рентгеноскопии желудка нередко обнаруживают нарушения эвакуаторной деятельности, уплощенные и сглаженные складки. При фиброгастродуоденоскопии устанавливают атрофию слизистой оболочки желудка, подтверждаемую данными гистологического исследования.

Одним из характерных признаков дефицита витамина В₁₂ является поражение нервной системы, которое принято называть фуникулярным миелозом. Наиболее ранними симптомами являются нарушение чувствительности с постоянными легкими болевыми ощущениями, напоминающими покалывание булавками, ощущение холода, «ватных» ног, ползания мурашек, онемение в конечностях. Реже бывают опоясывающие боли. Довольно часто беспокоит выраженная мышечная слабость, возможна атрофия мышц. К явлениям полиневрита присоединяется поражение спинного мозга. Нижние конечности поражаются в первую очередь, чаще симметрично. При прогрессировании процесса нарушаются поверхностная чувствительность, способность отличать холодное от горячего, снижается болевая чувствительность. Поражение может распространяться на живот и даже выше. Руки поражаются реже и меньше, чем ноги. В тяжелых случаях нарушается вибрационная и глубокая чувствительность. У некоторых больных теряются обоняние, слух, нарушается вкус. В редких случаях у больных могут отмечаться тяжелые трофические нарушения, расстройство функции тазовых органов.

У некоторых лиц, страдающих данным заболеванием, возникают разнообразные психические нарушения, бред, слуховые и зрительные галлюцинации, описаны эпилептические приступы. В самых тяжелых случаях наблюдаются выраженное истощение, исчезновение рефлексов, стойкие параличи нижних конечностей.

Картина крови

При дефиците витамина В₁₂ наблюдается анемия, чаще гиперхромная (с повышенным насыщением эритроцитов гемоглобином), реже нормохромная, цветовой показатель может повышаться до 1,3, но в большинстве случаев он близок к единице. Эритроциты большие, часто овальной формы, во многих обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота). Нередко в периферической крови обнаруживаются эритрокариоциты. Количество ретикулоцитов у большинства больных снижено или нормальное, количество лейкоцитов снижается главным образом за счет снижения количества нейтрофилов. Количество тромбоцитов также часто снижено. Иногда снижение количества тромбоцитов выражено в значительной степени, но их функция при этом, как правило, не нарушена и кровоточивость возникает крайне редко. В костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка.

Витамин‑В₁₂‑дефицитную анемию сопровождает умеренная гипербилирубинемия (увеличение содержания билирубина в крови). Билирубин повышается за счет непрямой фракции, содержание которой может достигать 28–47 мкмоль/л. Повышение содержания билирубина главным образом связано с внутрикостномозговым распадом эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин. Кроме того, продолжительность жизни периферических эритроцитов несколько укорочена по сравнению с нормой.

Содержание сывороточного железа, как правило, нормальное, хотя до начала лечения может быть несколько повышенным. В период лечения в связи с быстрой утилизацией содержание железа в сыворотке снижается, однако это снижение не говорит о малых запасах железа.

Диагностика и дифференциальная диагностика

Обнаружение анемии в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией у человека пожилого возраста дает основание заподозрить у него витамин‑В₁₂‑дефицитную анемию. Предположение подкрепляют небольшая желтушность склер, боли в языке, нарушения чувствительности. Однако эти признаки не обязательны, иногда они появляются лишь при выраженном дефиците витамина.

Дефициту витамина В₁₂ свойственны макроцитоз (крупный размер клеток) и анизоцитоз эритроцитов, гиперхромия (увеличенное насыщение эритроцита гемоглобином), овальная форма клеток, наличие в эритроцитах телец Жолли.

При выявлении у больного цитопении (малого количества форменных элементов) с высоким или нормальным цветовым показателем необходима пункция костного мозга. В миелограмме выявляются признаки мегалобластной анемии.

Дифференциальная диагностика витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии проводится с другими анемиями, при которых также снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов и есть признаки повышенного разрушения эритроцитов, к которым в первую очередь относятся повышение содержания билирубина и увеличение селезенки.

Повышенное разрушение эритроцитов сочетается с панцитопенией (низкое содержание всех форменных элементов крови), болезни Маркиафавы – Микели. При аутоиммунной панцитопении снижение количества тромбоцитов встречается чаще и приводит к развитию геморрагического синдрома, что отличает это заболевание от анемии при дефиците витамина В₁₂. Также при аутоиммунной панцитопении чаще повышено содержание ретикулоцитов, а при дефиците витамина В₁₂ оно обычно снижено. В костном мозге при дефиците витамина В₁₂ выявляются мегалобласты, тогда как при аутоиммунной панцитопении чаще обнаруживаются нормальные эритрокариоциты.

При болезни Маркиафавы – Микели обычно обнаруживается внутрисосудистое разрушение эритроцитов, что проявляется выделением черной мочи, появлением в ней гемосидерина, повышением содержания свободного гемоглобина в плазме. Внутрисосудистое разрушение эритроцитов нехарактерно для мегалобластных анемий. В связи с постоянным выделением с мочой гемосидерина при болезни Маркиафавы – Микели чаще снижается содержание железа, и анемия бывает гипохромной, а не гиперхромной, как при мегалобластных анемиях.

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике возникают у больных, которые лечились небольшим количеством витамина В₁₂ (1–2 инъекции). У этих больных еще не успевает повыситься уровень гемоглобина, но уже исчезают из костного мозга типичные мегалобласты, а в периферической крови выявляется ретикулоцитоз (увеличение количества ретикулоцитов).

Мегалобласты могут исчезнуть также под влиянием фолиевой кислоты, поэтому нельзя принимать больным с неясными анемиями препараты, содержащие фолиевую кислоту (ундевит, декамевит, гендевит, пентовит). Это иногда дает основание для неправильной диагностики аутоиммунной гемолитической анемии.

При обнаружении в костном мозге большого количества мегалобластов возникает вопрос о причине мегалобластной анемии. Выявление ахилии (отсутствие соляной кислоты и фермента пепсина в желудочном соке), атрофии слизистой оболочки желудка у пожилого человека или у молодого, употреблявшего неразведенный этанол, позволяет думать о нарушении секреции внутреннего фактора.

Для диагностики дефицита витамина В₁₂ используют микробиологические методы определения содержания витамина В₁₂ в сыворотке. К таким методам относится рост ряда микроорганизмов – Escherichia coli, Euglena gracillis, Lactobacillis, Leichmannii,  который непосредственным образом зависит от количества данного витамина. Рост Escherichia coli  зависит не только от витамина В₁₂, поэтому рекомендуют пользоваться двумя другими микроорганизмами.

Витамин В₁₂ в сыворотке можно определять радиоиммунологическими методами. Нормальное содержание витамина В₁₂ в сыворотке составляет 200–1000 пг/мл, при его дефиците количество снижается до 10–150 пг/мл. Используется витамин В₁₂, помеченный радиоактивным кобальтом. Всасывание изучают либо по радиоактивности кала после приема витамина, либо по включению помеченного витамина в клетки печени, либо по суммарному счету радиоактивности тела. Очень широко применяется метод Шиллинга. Указанный метод заключается в том, что больному дают помеченный витамин В₁₂, а затем вводят 1000 мкг нерадиоактивного витамина В₁₂. В норме более 10% принятого радиоактивного витамина должно выделиться с мочой. При нарушении всасывания витамина В₁₂ радиоактивность в моче может не появиться, и тогда думают о нарушении либо секреции внутреннего фактора, либо кишечного всасывания витамина. Если нарушена секреция внутреннего фактора, то прием внутрь совместно с концентратом внутреннего фактора приводит к нормализации всасывания витамина. При нарушении всасывания в кишке прием концентрата внутреннего фактора эффекта не дает.

Для диагностики дефицита витамина В₁₂ в организме определяют метилмалоновую кислоту в моче.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ следует исключить заражение широким лентецом. В кале иногда выявляются обрывки стробилы, яйца паразита.

Необходимо также выяснить, не наложен ли у больного анастомоз с оставлением слепой петли. Важно выяснить объем операции, если у больного резецировалась часть желудка. Удаление желудка чаще приводит к витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии в связи с отсутствием внутреннего фактора. При резекции 2/3 желудка дефицит витамина В₁₂, как правило, не развивается.

При дефиците витамина В₁₂ необходимы рентгенологическое исследование желудка и фиброгастродуоденоскопия для исключения рака желудка. Частое сочетание дефицита витамина В₁₂ и рака желудка объясняется атрофией слизистой оболочки желудка при обоих видах патологии.

Дефицит витамина В₁₂ приходится дифференцировать с дефицитом фолиевой кислоты. При дефиците фолиевой кислоты не бывает фуникулярного миелоза, желудочная секреция может быть снижена, однако атрофия слизистой оболочки желудка не характерна. Диагностике помогает исследование содержания фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке, а также определение степени всасывания витамина В₁₂ в желудочно‑кишечном тракте.

Обнаружение в препарате костного мозга мегалобластов говорит о необходимости проведения дифференциальной диагностики с острым лейкозом, эритромиелозом.

Мегалобласты в костном мозге обнаруживаются при лечении цитостатическими препаратами (метотрексатом, цитозаром). Это связано с их влиянием на синтез ДНК.

Кроме описанных причин мегалобластных анемий, очень редко у детей бывают наследственные заболевания, обусловленные нарушением функции ряда ферментов, принимающих участие в синтезе пуриновых или пиримидиновых оснований. Все эти формы выявляются в раннем детстве, сопровождаются нарушением роста, умственного развития, иногда подагрой, глухотой и сахарным диабетом. Они не поддаются лечению ни витамином В₁₂, ни фолиевой кислотой. При оротовой ацидурии в моче выявляются своеобразные кристаллы оротовой кислоты, что является качественной пробой при данной патологии.

Обнаружение мегалобластной анемии у маленьких детей требует разграничивать наследственные формы болезни и приобретенные, связанные с недостаточным поступлением в организм фолиевой кислоты.

Патологическая анатомия

При биопсии слизистой оболочки желудка не находят каких‑либо спецефических изменений. Слизистая оболочка атрофична, лимфоциты, обнаруживаемые на ней, иногда содержат антитела к комплексу витамина В₁₂ с внутренним фактором.

Лечение

Основной метод лечения – парентеральное введение витамина В₁₂ или назначение его внутрь в очень больших дозах (5–10 мг), иногда вместе с внутренним фактором. Однако при этом очень быстро вырабатываются антитела к чужеродному свиному белку, и всасывание нарушается.

Для парентерального введения применяют цианокобаламин и оксикобаламин. Водный раствор цианокобаламина очень быстро проникает в кровь, максимальная концентрация в сыворотке отмечается через 1,5–2 ч после введения. Введение 1 мг цианокобаламина значительно превышает количество, которое может связаться транскобаламинами плазмы. Почти все введенное количество выводится с мочой, из 1 мг цианокобаламина в организме остается лишь 50–80 мкг.

Гидроксикобаламин из места инъекции всасывается так же быстро, как и цианокобаламин, концентрация его в сыворотке становится максимальной через 2 ч после введения. Однако в отличие от цианокобаламина гидроксикобаламин значительно лучше связывается с белком сыворотки. После введения 1 мг препарата в организме остается 25–33%.

Для лечения витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии цианокобаламин назначают по 200–400 мкг 1 раз в сутки, а в тяжелой ситуации – 2 раза в сутки. Препарат вводят в течение 4–6 недель. Гидроксикобаламин достаточно вводить через день по 1 мг/сут. в течение 4 недель.

Имеются препараты длительного действия – комплексы витамина в виде масляной суспензии. Препарат поступает в кровь медленно, из 1 мг в организме остается 90–98%, однако после введения подобных препаратов остаются плохо рассасывающиеся уплотнения.

Фолиевая кислота при дефиците витамина B₁₂ не показана. Более того, лечение одной фолиевой кислотой без витамина В₁₂ может ухудшить состояние больного, усилить неврологическую симптоматику. Лечения препаратами железа не требуется, если нет дефицита железа. Такое сочетание встречается сравнительно редко.

На 3–4‑й день от начала введения витамина В₁₂ начинает увеличиваться содержание ретикулоцитов. Максимальный подъем ретикулоцитов выявляется на 5–8‑й день и зависит от выраженности анемии.

После курса лечения необходим курс закрепляющей терапии. В течение 2 месяцев цианокобаламин вводят еженедельно, а затем постоянно 2 раза в месяц по 400–500 мкг. Оксикобаламин можно вводить реже – в течение 3 месяцев его вводят 1 раз в неделю, а затем постоянно 1 раз в месяц по 500 мкг.

Сразу после удаления желудка при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов лечение начинают с поддерживающих доз.

Переливания крови следует применять только при наличии жизненных показаний, к которым относятся коматозное состояние или резкое нарушение гемодинамики.

В случае заражения широким лентецом следует провести дегельминтизацию. С этой целью применяют фенасал в дозировке 2 г на ночь и повторно утром, запивая водой. Для повышения эффективности препарата на второй день назначают 0,5 г дихлорофена.

При фуникулярном миелозе назначают большие дозы витамина В₁₂ (1000 мкг ежедневно). В настоящее время имеется особая форма витамина В₁₂ – аденозилкобаламин, который участвует в обмене жирных кислот и при фуникулярном миелозе является гораздо эффективнее цианокобаламина и гидроксикобаламина. Препарат применяют по 500 мкг ежедневно. Так как это вещество не влияет на кроветворение, его следует применять парентерально с цианокобаламином или гидроксикобаламином.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ применение витамина должно привести к быстрому и стойкому улучшению. Неэффективность витамина В₁₂ говорит о неправильном диагнозе.

Наследственные формы витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии, проявляющейся с детства.  С детства проявляются формы витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии, обусловленные наследственным нарушением секреции внутреннего фактора или всасывания витамина В₁₂ и отсутствием белка плазмы, переносящего витамин В₁₂, – транскобаламина.

Наследственное нарушение секреции внутреннего фактора наследуется аутосомно‑рецессивно. В течение первого года у детей показатели крови нормальны. На втором году жизни появляются резкая слабость, понос, раздражительность. Ребенок худеет, исчезает аппетит, появляются восковая бледность, часто – желтизна склер и кожи. Иногда наступает атрофия слизистой оболочки языка с покраснением сосочков. Нередко увеличиваются печень и селезенка. Желудочная секреция может быть нормальной. При гистологическом исследовании обычно нет признаков атрофии слизистой оболочки желудка. Иногда резко снижаются спинальные рефлексы (вплоть до атаксии). Картина крови и костного мозга не отличается от таковой при других формах витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии. Содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижается. Всасывание меченого витамина В₁₂ также снижено. Прибавление нормального нейтрализованного желудочного сока или концентрата внутреннего фактора нормализует всасывание.

Синдром Имерслунд – Гресбека . Эта редкая наследственная форма проявляется мегалобластной анемией с нормальной или субнормальной желудочной секрецией, нормальным содержанием в желудке внутреннего фактора, нарушением всасывания витамина В₁₂ без нарушения всасывания других веществ и в большинстве случаев протеинурией. Болезнь наследуется аутосомно‑рецессивно. Болеют дети обоего пола. Чаще всего болезнь проявляется в возрасте до 2 лет, хотя иногда и значительно позже. Клинические и гематологические признаки такие же, как и при других формах витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии. Имеется лишь один дополнительный симптом – протеинурия без каких‑либо других изменений в моче. Она наблюдается у 90% больных с синдромом Имерслунд – Гресбека. Всасывание витамина В₁₂ резко нарушено, хотя активность внутреннего фактора в желудочном соке больного нормальная. Прибавление желудочного сока здорового человека и концентрата внутреннего фактора не приводит к нормализации всасывания. Нарушение всасывания витамина В₁₂ может быть связано с изменением структуры рецептора в тонкой кишке, присоединяющего комплекс витамина В₁₂ с внутренним фактором, либо с процессом проникновения витамина В₁₂ через энтероциты – клетки, выстилающие тонкую кишку. Протеинурия остается после лечения больных витамином В₁₂, в период гематологической ремиссии. При гистологическом исследовании почек в большинстве случаев патологических изменений обнаружить не удается. В отдельных случаях выявляются признаки хронического мембранозного гломерулонефрита.

Дифференциальная диагностика достаточно трудна, в особенности в тех случаях, когда больной попадает под наблюдение в период ремиссии после комплексного лечения анемии. Постановке диагноза помогают выявление немотивированной небольшой протеинурии без других изменений в моче, а также исследование всасывания меченого витамина В₁₂ и исследование костного мозга в период обострения до начала лечения.

Лечение не отличается от лечения других форм витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии.

Наследственный дефицит транскобаламина II . Из 3 типов транскобаламина лишь транскобаламин II участвует в переносе витамина В₁₂ в костный мозг. При дефиците этого белка развивается мегалобластная анемия, чаще у детей в возрасте нескольких недель. Анемия у всех больных резко выражена, отмечаются тромбоцитопения, нейтропения. Имеются все признаки витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии (глоссит, поражение нервной системы). Содержание внутреннего фактора в желудочном соке нормально, нарушения всасывания витамина В₁₂ не выявлено. Общая способность сыворотки связывать витамин В₁₂ у данной категории больных не нарушена из‑за нормального количества транскобаламина I и III. Транскобаламина II в тех же сыворотках очень мало или совсем нет.

Лечение проводится большими дозами витамина В₁₂ постоянно. Эффективно одновременное введение свежей донорской плазмы.

Анемии, связанные с дефицитом фолиевой кислоты

Анемии, обусловленные дефицитом фолиевой кислоты, независимо от причин этого дефицита сопровождаются появлением в костном мозге мегалобластов, разрушением эритрокариоцитов внутри костного мозга, панцитопенией (снижением количества всех форменных элементов крови), макроцитозом (большими размерами) и гиперхромией эритроцитов (большим насыщением гемоглобином), иногда психическими расстройствами.

У человека содержится 5–10 мг фолиевой кислоты в различных формах. В отличие от витамина В₁₂, запасы которого могут истощиться при нарушении его поступления в организм лишь за несколько лет, запасы фолиевой кислоты исчерпываются за 4 месяца. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 100–200 мкг и увеличивается во много раз при беременности, гемолитических анемиях. Общее количество поступающей фолиевой кислоты при полноценном питании составляет 500–600 мкг/сут. Фолаты широко представлены в различных пищевых продуктах, их много в печени, дрожжах, шпинате, мясе. Более 50% фолиевой кислоты может разрушиться при кулинарной обработке пищи.

Фолиевая кислота всасывается в верхнем отделе тонкой кишки. Способность кишечника всасывать фолиевую кислоту намного превышает суточную потребность в витамине. Имеется некоторое ограничение всасывания фолиевой кислоты: при введении фолиевой кислоты в дозе 0,01–0,1 мкг/мл около 50% всасывается за 20 мин, а при ее концентрации 10 мкг/мл всасывается около 23%.

Фолиевая кислота участвует в синтезе пиримидиновых оснований. Различные формы фолиевой кислоты включаются в ряд важнейших реакций.

Механизм развития

Дефицит фолиевой кислоты, так же как и дефицит витамина В₁₂, приводит к мегалобластной анемии. Всасывание фолиевой кислоты нарушено у лиц, перенесших удаление части тонкой кишки, особенно тощей, а также при нарушениях всасывания пищи. Дефицит фолиевой кислоты так же, как и дефицит витамина В₁₂, наблюдается при синдроме слепой петли. Описаны редкие случаи наследственного нарушения транспорта фолиевой кислоты через стенку кишечника и в спинномозговую жидкость. Всасывание других веществ в кишечнике при этом не нарушено. Дефицит фолиевой кислоты наблюдается у новорожденных при недоношенности, нарушении кишечного всасывания, вскармливании козьим молоком, содержащим мало фолиевой кислоты.

Всасывание фолиевой кислоты нарушается у лиц, длительно принимающих противосудорожные препараты типа дифенина и фенобарбитала (люминала), а также у лиц, страдающих алкоголизмом.

Повышенный расход фолиевой кислоты при беременности может приводить к ее дефициту. Следует, однако, отметить, что у женщин, живущих в высокоразвитых странах, дефицит фолиевой кислоты в период беременности встречается в очень редких случаях. Он встречается при плохом питании и повышенной потребности в витамине, у беременных женщин, больных гемолитической анемией и расходующих в связи с этим большое количество фолиевой кислоты, злоупотреблявших алкоголем до беременности.

Клиника

Больные с дефицитом фолиевой кислоты жалуются на общую слабость, головокружение. В отличие от больных с дефицитом витамина В₁₂ боли в языке у них бывают редко. Нарушенной чувствительности и других признаков фуникулярного миелоза не наблюдается. Дефицит фолиевой кислоты встречается у детей, у молодых женщин. При нем обычно не бывает полноты, одутловатости лица, желтушность склер. В отличие от дефицита витамина В₁₂ при дефиците фолиевой кислоты редко наблюдается атрофический гастрит, хотя понижение желудочной секреции бывает часто.

Для дефицита фолиевой кислоты, так же как для дефицита витамина B₁₂, характерны появление в периферической крови макроцитоза, гиперхромной анемии, пониженное количество ретикулоцитов, тромбоцитопения и лейкопения. В костном мозге обнаруживаются мегалобласты.

Изменения в нервной системе при дефиците фолиевой кислоты отличаются от таковых при витамин‑В₁₂‑дефицитной анемии. У лиц, страдающих эпилепсией, дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению и утяжелению приступов. Это особенно важно, поскольку прием противосудорожных препаратов, включая люминал, может приводить к нарушению всасывания фолиевой кислоты. Дефицит фолиевой кислоты приводит к обострению шизофрении, более тяжелым клиническим проявлениям и меньшей эффективности терапии.

Диагностика

Дефицит фолиевой кислоты может наблюдаться при мегалобластной анемии у новорожденных, у лиц, употребляющих противосудорожные препараты, злоупотребляющих алкогольными напитками, у беременных, которые страдают гемолитической анемией, у больных с тяжелым гемолитическим кризом.

Для дифференциальной диагностики между дефицитом витамина В₁₂ и дефицитом фолиевой кислоты определяют содержание фолиевой кислоты в сыворотке и в эритроцитах микробиологическим методом. В качестве тест‑микроба используют Streptococcus faecalis, Lactobacillus casei . Используется также радиоиммунологическое определение фолиевой кислоты. В норме содержание фолиевой кислоты в сыворотке колеблется, по данным разных авторов, от 3 до 25 нг/мл. Содержание фолиевой кислоты в эритроцитах колеблется в норме от 100 до 425 нг/мл. При дефиците фолиевой кислоты ее уровень снижается в сыворотке и в эритроцитах. При дефиците витамина В₁₂ содержание фолиевой кислоты в сыворотке чаще повышается, в эритроцитах – понижается (незначительно) либо остается нормальным.

Для диагностики дефицита фолиевой кислоты применяют нагрузочный метод. Больной принимает 15 г гистидина, после чего определяют содержание его метаболита в моче. В норме с мочой выводится от 1 до 18 мг метаболита. При дефиците фолиевой кислоты за 8 ч после приема гистидина с мочой выделяется от 20 до 1500 мг конечного продукта обмена. Диагностике помогает также радиологическое исследование: при дефиците витамина В₁₂, связанного с нарушением секреции внутреннего фактора, всасывание меченого витамина В₁₂ нарушено, а при дефиците фолиевой кислоты витамин В₁₂ всасывается нормально.

При дефиците фолиевой кислоты ее прием приводит к повышению содержания ретикулоцитов, а витамин B₁₂ оказывается неэффективным. Следует отметить, что при дефиците витамина В₁₂ прием фолиевой кислоты повышает уровень ретикулоцитов.

Лечение

Проводится препаратами фолиевой кислоты в дозе 5–15 мг/сут., достаточной даже при нарушенном всасывании фолиевой кислоты. При выявлении дефицита фолиевой кислоты во время беременности или лактации следует назначать ту же дозу препарата, а после нормализации кроветворения ее можно уменьшить до 1 мг/сут. на весь период беременности и лактации.

Профилактика

Профилактика проводится у беременных, страдающих наследственными и приобретенными формами гемолитической анемии, талассемии. Доза фолиевой кислоты при этом должна быть не более 5 мг/сут.

Прогноз

Прогноз фолиеводефицитных анемий хороший. Обострения не наступают, если в период клинических улучшений проводится их профилактика.

Анемии, находящиеся в зависимости от наследственных нарушений активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований

1. Наследственное нарушение активности ферментов, которые принимают участие в возникновении коферментных форм фолиевой кислоты. Впервые мегалобластная анемия была обнаружена у ребенка в возрасте 6 месяцев. Всасывание витамина В₁₂ было нормальным.

2. Наследственное нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме оротовой кислоты. Тяжелая мегалобластная анемия наступает в результате наследственного нарушения образования уридин‑5‑фосфата из оротовой кислоты. Эта редкая форма нарушения пиримидинового синтеза, сопровождающаяся нарушением роста и задержкой умственного развития, была впервые описана в 1959 г.

3. При недостаточной активности ферментов, участвующих в образовании уридин‑5‑фосфата и оротидин‑5‑фосфата, развивается мегалобластная анемия. При этом содержание оротовой кислоты в моче увеличивается с 1,4–1,6 мг/сут. до 1 г/сут. В норме меченые тимидин, уридин и оротовая кислота включаются в молекулу ДНК. При оротовой ацидурии включение тимидина и уридина не меняется, включение оротовой кислоты резко нарушается. В отличие от этого при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты нарушается включение в молекулу ДНК уридина и оротовой кислоты.

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Леш – Найана

Синдром Леш – Найана редкое наследственное заболевание. Наследование рецессивное, сцепленное с Х‑хромосомой. Заболевание вызывает тяжелые клинические проявления, включающие нарушение психического развития, признаки тяжелого поражения спинного мозга, подагру и мегалобластную анемию.

Наследственная мегалобластная анемия при синдроме Роджерса. Впервые в 1969 г. Rogers с соавторами описали сложный наследственный синдром у девочки 11 лет – сахарный диабет, глухота, мегалобластная анемия. Данная анемия не поддавалась терапии ни витамином В₁₂, ни фолиевой кислотой.

В том же году другие ученые описали аналогичное заболевание у девочки 12 лет, страдавшей с 3‑летнего возраста сахарным диабетом, глухотой и мегалобластной анемией. Содержание гемоглобина снижалось до 60 г/л. После безрезультатной терапии витамином В₁₂, фолиевой кислотой, пиридоксином, никотинамидом, пантотенатом, уридином применили тиамин в дозе 20 мг/сут. При этом им удалось добиться подъема содержания ретикулоцитов и нормализации показателей эритроцитов и лейкоцитов. Отмена тиамина привела к падению содержания гемоглобина. Повторное назначение тиамина вновь сопровождалось хорошим терапевтическим эффектом. Признаков гиповитаминоза В₆ не было ни у первой, ни у второй больной.