Определение и общие сведения

Болезнь Маделунга

Синонимы: множественный симметричный липоматоз, цефалотракальная липодистрофия, семейный доброкачественный шейный липоматоз, липоматоз Launois-Bensaude

Болезнь Маделунга является редким заболеванием подкожных тканей, характеризуется ростом симметричных неинкапсулированных масс жировой ткани преимущественно в области лица и шеи с разнообразными клиническими проявлениями, например, снижение подвижности шеи, обструкция дыхательных путей и пр.

Болезнь Маделунга в первую очередь поражает мужчин, соотношение полов 15:1-30:1, в зависимости от региона. Болезнь Маделунга встречается во всех этнических группах.

Распространенность и заболеваемость не известны, распространенности среди мужчин в Италии оценивается порядка 1/25000. Более 300 случаев заболевания было описано на сегодняшний день.

Этиология и патогенез

Патогенез болезни Маделунга до конца не изучен, но недавние исследования предполагают, что множественный симметричный липоматоз может быть связан с неполноценной норадренергической регуляцией митохондрий в тканях бурого жира. Заболевание тесно связано со злоупотреблением алкоголем (до 90% больных).

Клинические проявления

Болезнь Маделунга манифестирует, как правило, в середине-конце зрелого возраста (30-60 лет). Течение заболевания характеризуется быстрым ранним развитием, с последующим медленным прогрессирующим ростом жировых отложений на лице и вокруг лица, на шее, затылке, в надключичной ямке и плечевом поясе. Также могут быть затронуты бедра. Пациенты часто изначально обращаются за медицинской помощью по эстетическим причинам и/или из-за проблем при одевании. Со временем мышцы шеи могут вызывать компрессию трахеи и пищевода, приводя к обструкции дыхательных путей и обструктивному апноэ во сне. Пациенты также часто имеют полинейропатии, заболевания печени и метаболический синдром с аномальной толерантностью к глюкозе и гиперлипидемией. Большинство пациентов страдают ожирением, но в некоторых редких случаях (10%) отмечается нормальный вес тела. В очень редких случаях описана злокачественная трансформация поражений в липосаркому .

Другие уточненные нарушения обмена веществ: Диагностика

Множественный симметричный липоматоз часто ошибочно диагностируется как ожирение. Клинические признаки, демонстрирующие специфическое распределение жировой ткани являются диагностическим критерием, в частности, незатронутые дистальные отделы рук и ног. Злоупотребление алкоголем также может наводит на мысль о болезни Маделунга. Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография могут быть использованы, чтобы подтвердить наличие симметричных, неинкапсулированных жировых отложений. Биопсия жировых масс может также использоваться, чтобы исключить липосаркому.

Дифференциальный диагноз

Ожирение и липосаркома являются основными дифференциальными диагнозами болезни Маделунга. Другие нарушения, которые необходимо учитывать, включают синдром Кушинга, семейный ангиолипоматоз, синдром сливообразного живота и лимфому.

Другие уточненные нарушения обмена веществ: Лечение

Некоторым пациентам лечение может не потребоваться. Лечение проводят из эстетических соображений, из-за апноэ во сне, при обструкции пищеварительного тракта, сильном болевом синдроме. Как правило, терапия болезни Маделунга включает в себя липэктомию, липосакцию (или ультразвуковую липосакцию). Прекращение употребления алкоголя и потеря веса может в некоторых случаях остановить прогрессирование заболевания.

Прогноз

Болезнь Маделунга в основном доброкачественное состояние, но в некоторых случаях может иметь серьезные физические, косметические и психологические последствия. Сопутствующие заболевания могут повлиять на прогноз. Алкоголизм играет б’ольшую роль в морбидности и смертности, чем сам множественный симметричный липоматоз.

Прочее

Мевалоновая ацидурия

Синоним: полный дефицит мевалонаткиназы

Мевалоновая ацидурия является редкой, очень тяжелой формой дефицита мевалонаткиназы, характеризуется дисморфическими особенностями, снижением прибавки массы тела, задержкой психомоторного развития, поражением глаз, гипотонией, прогрессивной атаксией, миопатией и эпизодами рецидивирующих воспалений.

Распространенность <1/1 000 000. Наследование аутосомно-рецессивное.


Расстройства окислительного фосфорилирования

Популяционная частота данной группы болезней составляет 1:10 000 живорождённых, а болезней, обусловленных дефектом митохондриальной ДНК, ориентировочно 1:8000.

Этиология

Митохондриальные заболевания, обусловленные дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, отличаются генетической гетерогенностью, что обусловлено двойственностью генетического контроля (ядерной и митохондриальной ДНК) процессов электронного транспорта. Подавляющее большинство состояний, обусловленных ядерными мутациями, в родословной наследуются по аутосомно-рецессивному типу за исключением трихополидистрофии Менкеса.

Те заболевания, которые обусловлены мутациями митохондриальной ДНК, наследуются по материнской линии (цитоплазматическое наследование). Делеции её, как правило, в родословной встречаются спорадически. Нарушения межгеномного взаимодействия - ядерно-кодируемые множественные митохондриальные мутации и деплеции (снижение числа копий ДНК) - могут иметь аутосомно-доминантный или аутосомный тип наследственной передачи.

Патогенез

В данной группы болезней основная роль принадлежит генетически обусловленному дефициту ферментных комплексов дыхательной цепи, окислительного фосфорилирования, а также дефекту структурных митохондриальных белков и расстройствам трансмембранного транспорта специфических протеинов. В итоге происходит нарушение функционирования всей системы тканевого дыхания, страдают окислительно-восстановительные процессы в клетках, а в митохондриях и цитоплазме накапливаются недоокисленные продукты и развивается лактат-ацидоз.

Клиническая картина

Характерная особенность заболеваний, связанных с дефектом дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования, - их прогрессирующее течение и широкий возрастной диапазон манифестации клинических симптомов - от периода новорождённости до взрослого состояния.  На первый план в развёрнутой стадии болезни выступают следующие симптомы: респираторный и нейродистресс-синдром, задержка психомоторного развития, судороги, атаксия, офтальмоплегия, снижение толерантности к физической нагрузке, миопатический синдром. Кроме этого часто присоединяются признаки поражения других органов и систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, органов зрения и слуха, почек.

У больных часто наблюдают нарушение физического и полового развития.

Диагностика

При лабораторном исследовании обнаруживают признаки, которые свойственны митохондриальным заболеваниям, - метаболический ацидоз, увеличение в крови уровней молочной и пировиноградной кислот, кетонемию, часто выявляемую только после нагрузки углеводами, снижение уровня общего карнитина, повышение экскреции с мочой органических кислот (молочной, дикарбоновых кислот, 3-метилглутаконовой, трикарбоновых кислот цикла Кребса и др.). Иногда отмечают увеличение содержания аммиака в крови и гипогликемию. В лейкоцитах или фибробластах определяют снижение активности ферментных комплексов дыхательной цепи.

В биоптатах мышечной ткани при световой микроскопии выявляют характерный феномен RRF и гистохимические признаки митохондриальной недостаточности (сниженные показатели активности ферментов дыхательной цепи). При электронной микроскопии часто обнаруживают аномальные митохондрии и изменение их количества.

Абсолютный критерий поражения мтДНК - обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, единичные и множественные делеции, дупликации и др.), которые можно выявить с помощью современных методов молекулярно-генетического анализа в биоптатах мышечной ткани. Однако отсутствие митохондриальной мутации не исключает полностью диагноз митохондриальной болезни, так как это может быть связано с наличием у больных редких мутаций, мозаичностью поражения клеток и тканей, а также возможностью повреждения ядерной ДНК.

Лечение

Лечение детей, страдающих митохондриальными заболеваниями, обусловленными дефектами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, должно быть поликомпонентным с назначением адекватной диеты и разнообразных лекарственных средств. Сочетанное применение препаратов, дифференцированно влияющих на разные этапы энергетического метаболизма, оказывает положительный эффект по сравнению с монотерапией отдельными медикаментами.

Особенность диетотерапии - уменьшение содержания углеводов в пищевом рационе до 10 г/кг, поскольку высокое потребление легкоусваиваемых углеводов при нарушении функции дыхательной цепи углубляет существующий дефект клеточного энергообмена.

Для коррекции процессов нарушенного транспорта электронов назначаются коэнзим Q-10 (90-200 мг/сут не менее 6 мес), янтарная кислота (5 мг/кг в сут, прерывистыми курсами по 3-4 дня и общей продолжительностью 3 мес) и цитохром С (4 мл в/м или в/в ежедневно, 3-4 курса по 10 инъекций в год).

Корректоры транспорта электронов сочетают с кофакторной терапией, улучшающей протекание энзимных реакций клеточного энергообмена (никотинамид 60-100 мг/сут, витамины В1, В2, В6 10-20 мг/сут, биотин 1-5 мг/сут), тиоктовая кислота 50-100 мг/сут, препараты левокарнитина 25-30 мг/кг в сут).


Болезнь хранения глутамил рибозо-5-фосфата

Williams et al. (1984) сообщили о случае 6-летнего мальчика с анамнезом судорожных припадков, прогрессирующим неврологическим ухудшением и протеинурией. При физикальном обследовании - умеренно грубые черты лица, генерализованная гипотония и атрофия зрительного нерва. Пациент умер от почечной недостаточности в возрасте 8 лет. Х-сцепленное рецессивное наследование было предложено исходя из семейной истории подобного расстройства у дяди по матери, у которого были судорожные припадки в возрасте 9 месяцев, с последующим ухудшением речи и зрения, а также гипертония, нефротический синдром, атрофия зрительного нерва, гипорефлексия и выраженная задержка развития, смерть натсупила от почечной недостаточности в возрасте 7 лет.

Соединение, идентифицированное как глутамил-рибозо-5-фосфат было выделено из тканей мозга и почек. Это соединение является связующей группой в АТФ-рибозилировании белков, посттрансляционная модификация, которая является важным регуляторным процессом в экспрессии генов и репарации ДНК.

Williams et al. (1984) классифицировали расстройство как гликопротеиноз. Предполагается наличие дефицита гидролазы АТФ-рибозы.

Источники (ссылки)

http://www.orpha.net

Педиатрия [Электронный ресурс] / Под ред. А.А. Баранова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970410851.html

https://www.omim.org

Действующие вещества

  • Канакинумаб
  • Эзетимиб