Определение и общие сведения
Нейрофиброматоз
Нейрофиброматоз - группа системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения, преимущественно кожи, нервной и костной систем, с повышенным риском развития злокачественных опухолей.
В настоящее время доказана генетическая самостоятельность нейрофиброматоза типов 1, 2 и 3.
Нейрофиброматоз типа 1
Синонимы
Болезнь Реклингхаузена, классический нейрофиброматоз, периферический нейрофиброматоз.
Эпидемиология
Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 3 тыс. новорожденных. Оба пола поражаются одинаково часто. Наследуется аутосомно-доминантно. Часты новые мутации, которые в большинстве случаев имеют отцовское происхождение.
Этиология и патогенез
Вызывается мутациями опухолевого супрессора нейрофибромина 1 гена NF1 (17q11.2) и реже микроделеция 17q11 (только 5%).
Патогенез
Отсутствие первичного продукта гена - нейрофибромина, вызванное мутацией гена, может способствовать началу опухолевого процесса.
Клинические проявления
Основные кожные симптомы - пигментные пятна и нейрофибромы. Самый ранний симптом - крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета («кофе с молоком»), врожденные или появляющиеся вскоре после рождения, с гладкой поверхностью и обычно овальными очертаниями. С возрастом количество и размер пятен увеличиваются.
Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках.
Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый. Над глубоко расположенными опухолями характерно грыжевидное выпячивание, при его пальпации палец проваливается как бы в пустоту. Субъективно в области нейрофибром могут наблюдаться боль, парестезии, зуд.
Плексиформные нейрофибромы, представляющие диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов, как правило, врожденные. Они могут располагаться как поверхностно - вдоль черепных нервов, нервов шеи и конечностей, так и глубоко в средостении, забрюшинном пространстве, параспинально. Плексиформные нейрофибромы часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы.
По ходу нервных стволов наблюдают участки гипопигментации, гипертрихоз. Описан характерный признак, особенно выраженный в детском возрасте, - мягкие, подушкообразные ладони (симптом Мордовцева).
Из внекожных симптомов наибольшее диагностическое значение имеют пигментные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша), возникающие в детском возрасте и обнаруживаемые с помощью щелевой лампы. Частота их выявления нарастает с возрастом. Из других поражений глаз часто встречаются глиомы зрительного нерва.
Среди общих проявлений заболевания отмечают патологию нервной системы, особенно в детском возрасте, и злокачественные опухоли тканей - производных нервного валика у взрослых. Изменения костей наблюдают у многих больных, у детей - в 43,5% случаев. Характерны низкий рост и макроцефалия. Часто отмечают черепно-лицевую дисплазию, в том числе крыльев клиновидной кости. У большинства больных развивается сколиоз, как правило, на втором десятилетии жизни. Обычно поражается шейно-грудной отдел позвоночника. Характерны псевдоартрозы трубчатых костей, особенно большеберцовых. Обычно эта патология врожденная.
У больных часто наблюдаются разнообразные эндокринные нарушения, патология сердечно-сосудистой системы. К характерным проявлениям болезни относят диффузную хроническую гепатопатию.
Интеллектуальное развитие, как правило, серьезно не страдает, но когнитивные нарушения и трудности в обучении встречаются в 50-75% случаев.
Общий риск развития новообразований выше, чем в популяции в целом - прижизненный риск развития злокачественной шванномы, в основном в возрасте между 20-40 годами, составляет 10-12%, повышен также риск развития рака молочной железы в возрасте до 50 лет.
Синдром Уотсона (пульмонарный стеноз с пятнами «кофе с молоком») является частью спектра заболевания. Нейрофиброматоз-Нунан синдром представляет собой вариант нейрофиброматоза 1-го типа в 99% случаев.
Нейрофиброматоз (незлокачественный): Диагностика
Диагностическим критерием заболевания типа 1 считают наличие двух или более признаков из указанных ниже (ВОЗ, 1992):
• шесть или более пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
• две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
• мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки;
• глиома зрительного нерва;
• два или более узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
• костные изменения - дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
• наличие нейрофиброматоза типа 1 у родственников I степени родства (по этим критериям).
При гистологическом исследовании в пигментных пятнах определяются гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты.
Нейрофибромы - неинкапсулированные опухоли, в них определяются пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы.
При нейрофиброматозе типа 1 возможна пренатальная диагностика, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.
Дифференциальный диагноз
Синдром Легиуса часто клинически неотличим от нейрофиброматоза 1-го типа и обнаруживается у примерно 2% пациентов, выполняющих диагностические критерии нейрофиброматоза 1-го типа. Другие дифференциальные диагнозы включают синдром Маккьюна-Олбрайта, синдром Нунан с множественным лентиго и синдром Протея.
Нейрофиброматоз (незлокачественный): Лечение
Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.
Прочее
Нейрофиброматоз типа 2
Синонимы: центральный нейрофиброматоз, двусторонняя невринома слуховых нервов.
Эпидемиология
Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 35 тыс. населения. Наследование аутосомно-доминантное, в половине случаев заболевание развивается в результате спонтанных мутаций.
Этиология
Вызывается мутациями гена NF2 (22q11.21-q13.1)
Патогенез
Развитие заболевания связано с инактивацией первичного продукта гена - шванномина (мерлина), предположительно тормозящего опухолевый рост на уровне клеточных мембран.
Клиническая картина
По клиническим проявлениям центральный нейрофиброматоз близок к классическому варианту, но отличается частотой и выраженностью симптомов, а также сроками их появления. Ведущий признак - двусторонняя невринома слухового нерва, развивающаяся практически у всех носителей гена и в большинстве случаев способствующая потере слуха в возрасте 20-30 лет. Из других симптомов наблюдают:
• эпилептиформные припадки;
• судороги;
• параличи;
• умственную отсталость;
• менингеальные симптомы, обусловленные локализацией неврином в головном и спинном мозге.
Кожные проявления могут быть минимальными. Пигментные пятна встречаются примерно у 42% больных, а нейрофибромы - у 19%. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли - невриномы (шванномы). Описано развитие множественных плексиформных шванном.
Узелки Лиша отсутствуют. Возможно раннее развитие катаракты. Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.
Диагностика
Диагноз «нейрофиброматоз центрального типа» может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев (ВОЗ, 1992):
• рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва;
• двусторонняя невринома слухового нерва у родственника I степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:
- односторонняя невринома слухового нерва;
- плексиформная нейрофиброма или сочетание двух иных опухолей: менигиома, глиома, нейрофиброма
- независимо от их расположения;
- любая внутричерепная или спинномозговая опухоль.
При гистологическом исследовании шванномы представлены инкапсулированными опухолями, состоящими из вытянутых веретенообразных клеток и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса.
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят с нейрофиброматозом 3-го типа (шванноматоз).
Возможна пренатальная диагностика нейрофиброматоза типа 2, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.
Лечение
Отдельные, наиболее крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически. Это показано главным образом при подозрении на злокачественный процесс. Однако после удаления нейрофибром, особенно плексиформных, нередки рецидивы.
Методика лечения включает препараты, влияющие:
• на дегрануляцию тканевых базофилов (антигистаминные препараты);
• пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1,01,5 мг/кг);
• снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20-30 инъекций).
Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 мес.
Показано медико-генетическое консультирование. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений. При типе 2 заболевания пенетрантность более высокая.
Нейрофиброматоз 3-го типа (шванноматоз)
Нейрофиброматоз 3-типа (шванноматоз), является наименее распространенной формой нейрофиброматоза. Это клинически и генетически отличная от нейрофиброматоза 1 и нейрофиброматоза 2 форма заболевания. Характеризуется развитием множественных шванном (опухоли оболочки нервов), без участия вестибулярных нервов. Нейрофиброматоз 3-типа развивается в зрелом возрасте и часто ассоциируется с хронической болью. Дизестезии и парестезии могут также присутствовать. Общие локализаций включают позвоночник, периферические нервы, и череп.
Источники (ссылки)
Дерматовенерология [Электронный ресурс] / под ред. Ю. С. Бутова, Ю. К. Скрипкина, О. Л. Иванова - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970427101.html
http://www.orpha.net
Действующие вещества
- Селуметиниб
