Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика наследственных заболеваний
Наследственные заболевания (нарушение генетического аппарата) и врожденные пороки развития (без нарушения генетического аппарата) занимают 2-3-е место среди всех причин перинатальной смертности. Известно более 2500 нозологических форм наследственных заболеваний, которые поражают все органы, системы организма и нарушают его функции. Тяжелая наследственная патология, вызывающая гибель или инвалидизацию ребенка, встречается в 1-2 % случаев.
Для большинства наследственных заболеваний, как правило, отсутствует эффективная терапия, поэтому важная роль принадлежит профилактике этой патологии, которую осуществляют с помощью медико-генетического консультирования, пренатальной диагностики, определения гетерозиготного носительства и преклинической диагностики.
Существуют следующие группы наследственных заболеваний: многофакторные, моногенные и хромосомные.
Самая большая группа заболеваний, выявляемых при медико-генетическом консультировании, – это многофакторные, или полигенные, заболевания. Они обусловлены взаимодействием нескольких генов и факторов окружающей среды. В одних случаях превалирует наследственный, в других – средовой компонент.
Среди факторов окружающей среды, которые могут оказать неблагоприятное воздействие на плод, особенно в I триместре беременности, следует выделить различные химические соединения, ионизирующую радиацию, лекарственные препараты (антибластические, некоторые антибиотики и др.), вирусные заболевания (например, краснуха).
Генетическую опасность ионизирующей радиации для человека оценить очень трудно, поэтому все манипуляции, при которых происходит облучение гонад, нужно проводить по строгим показаниям. Особенно нежелательны такие исследования, как урография, гистеросальпингография в самые ранние сроки беременности. После приема цитостатических препаратов необходимо предохранение от беременности в течение 3 мес.
Генетический риск повторного появления многофакторной патологии обычно не превышает 5 %. К таким заболеваниям относятся изолированные пороки развития (например, анэнцефалия, различные грыжи и расщелины, пороки сердца), некоторые формы шизофрении, гипертоническая болезнь, атеросклероз и др.
Вторая группа – моногенные заболевания обусловлены патологией одного гена. Известны 3 типа моногенных заболеваний: с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным типом наследования и заболевания, сцепленные с полом.
Заболевания с аутосомно-доминантньш типом наследования характеризуются одинаковой частотой поражения лиц разного пола; наличием патологии у одного из родителей; передачей заболевания из поколения в поколение, т.е. по вертикали в 50 % случаев.
К этим заболеваниям относятся ахондроплазия, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, нейрофиброматоз и др. Как правило, эти заболевания жизненно не опасны, имеют высокую проявляемость (пенетрантность), четкий тип наследования.
Диагноз и прогноз для потомства не вызывают особых трудностей. Оценка степени риска усложняется, если болезнь не прослеживается в родословной, а появляется спорадически. В этом случае она возникает впервые в семье вследствие изменений (мутации) в половых клетках одного из родителей, прогноз для потомства при последующих беременностях обычно благоприятный. Рождение ребенка с ахондроплазией у фенотипически здоровых родителей не грозит повторением этого заболевания у последующих детей.
Заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования характеризуются одинаковой частотой поражения лиц разного пола; отсутствием болезни у родителей (они, как правило, являются гетерозиготными носителями патологического гена); передачей заболевания от здоровых родителей детям, т.е. по горизонтали в 25 % случаев; увеличением частоты их при кровнородственных браках. Эти заболевания имеют тяжелое течение и высокую летальность. Примерами подобных заболеваний являются многочисленные энзимопатии, фенилкетонурия, врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром), гипотиреоз, муковисцидоз; некоторые наследственные заболевания кожи (буллезный эпидермолиз, ихтиозиформная эритродермия) и др.
При заболеваниях, сцепленных с полом, обычно поражаются лица мужского пола; мать является гетерозиготной носительницей патологического гена; заболевание передается 50 % сыновей; все дочери больного отца будут гетерозиготными носительницами.
Примерами заболевания этого типа являются гемофилия, миопатия Дюшенна, агамма глобул и немия и др.
Третью группу наследственных заболеваний представляют хромосомные болезни. Для них характерно наличие множественных врожденных пороков развития; нарушение функции органов и систем, в первую очередь нервной и эндокринной; отставание в умственном развитии. Клиническими симптомами хромосомных заболеваний могут явиться аменорея и бесплодие. Заболевания, обусловленные численным изменением хромосом, возникают случайно и при последующих беременностях повторяются очень редко. Их возникновению способствуют те же факторы, которые обусловливают многофакторную патологию. Наиболее распространенными заболеваниями этой группы являются болезнь Дауна (трисомия по 21-й паре хромосом), синдром Патау (трисомия по 13-й паре хромосом), синдром Эдвардса (трисомия по 18-й паре хромосом), синдром Шерешевского-Тернера (моносомия X), синдром Клайнфелтера (кариотип 47, XXY) и др. Четко установлено влияние возраста матери на рождение ребенка с болезнью Дауна. Для молодых женщин (до 35 лет) популяционный риск составляет 1:700. Для женщин в возрасте 35-40 лет он увеличивается до 1:300 – 1:100, а после 40 лет до 1:100 1:40.
Кроме количественных, возможны структурные изменения хромосом, которые характеризуются потерей (делецией) или перемещением (транслокацией) части или целой хромосомы на другую. Эти формы хромосомных заболеваний в основном имеют наследственный характер. Вероятность рождения больного ребенка в таких семьях составляет 2-20 % и зависит от характера перестройки, пола и возраста носителя.
Медико-генетическое консультирование – один из видов специализированной помощи населению, направленной главным образом на выявление генетического риска и предупреждение появления в семье больных с наследственной патологией.
Основные задачи медико-генетического консультирования:
1. установление точного диагноза наследственного заболевания;
2. определение типа наследования заболевания в данной семье;
3. расчет риска повторения болезни в семье;
4. определение наиболее эффективного способа профилактики.
Генетический риск – это вероятность появления определенной наследственной патологии у обратившегося за консультацией или у его потомков. Он определяется путем расчетов, основанных на анализе генетических закономерностей, или с помощью эмпирических данных. Возможность рассчитать генетический риск зависит в основном от точности диагноза и полноты генеалогических данных.
Генетический риск до 5 % оценивается как низкий и не считается противопоказанием к деторождению в данной семье. Риск от 6 до 20 % принято считать средним. В этом случае рекомендации относительно планирования дальнейших беременностей зависят от тяжести медицинских и социальных последствий конкретного наследственного заболевания и от возможности проведения пренатальной диагностики. Риск более 20 % считается высоким, и в отсутствие методов пренатальной диагностики соответствующей патологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
Основные показания к направлению супружеских пар на медико-генетическое консультирование:
1. рождение ребенка с наследственными заболеваниями или пороками развития;
2. наличие у одного из супругов хромосомной перестройки, наследственного заболевания или порока развития;
3. кровнородственный брак;
4. возраст матери старше 35 лет;
5. неблагоприятное воздействие факторов окружающей среды в ранние сроки беременности;
6. наличие самопроизвольных выкидышей, мертворождения, первичной аменореи, первичного бесплодия супругов;
7. угроза прерывания беременности с ранних сроков;
8. прием лекарственных препаратов в ранние сроки беременности.
В зависимости от характера заболевания при консультировании используют различные методы обследования больного и его родственников, основными из которых являются клинике-генеалогический, онтогенетический, биохимический, иммунологический, молекулярно-генетический (ДНК-анализ), методы пренатальной диагностики.
Клинико-генеалогический метод, или метод сбора и анализа родословной, дает необходимую информацию для постановки диагноза или установления этиологической природы заболевания. Одной из основных задач генеалогического метода является установление наследственного характера заболевания с последующим уточнением его формы и типа передачи.
Цитогенетический метод позволяет непосредственно изучить весь хромосомный набор человека (кариотип). Определение кариотипа показано детям с множественными пороками развития или умственной отсталостью их родителей; женщинам, страдающим невынашиванием беременности, имеющим в анамнезе мертворожденных или умерших от неясных причин детей в раннем возрасте; лицам с первичной аменореей или нарушением половой дифференцировки.
Внедрение методов пренатальной диагностики значительно повысило эффективность медико-генетического консультирования и позволило перейти от вероятностного к однозначному прогнозу здоровья потомства. Применяют две группы методов пренатальной диагностики – неинвазивные и инвазивные.
Неинвазивные методы пренатальной диагностики (ультразвуковое исследование в I и II триместрах, определение альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина и неконъюгированного эстриола в сыворотке крови матери во II триместре беременности, выявление внутриутробного инфицирования) являются скринирующими, т.е. они могут быть использованы при обследовании всех беременных.
К инвазивным методам пренатальной диагностики относятся амниоцентез, биопсия хориона (или плаценты), кордоцентез (получение крови плода из сосудов пуповины) и биопсия кожи плода. С их помощью получают клетки плода для цитогенетического, биохимического, молекулярно-генетического и других видов анализа.
Особое место в пренатальной диагностике занимает ультразвуковое исследование (УЗИ). Существует четкая зависимость между характером порока и сроком его выявления с помощью УЗИ. Ряд пороков развития можно диагностировать в конце I – начале II триместра беременности. К таким порокам развития относятся анэнцефалия, голопрозэнцефалия, экзэнцефалия, лимфангиомы шеи, омфалоцеле, гастрошизис, неразделившиеся плоды, амелии, ахондрогенез, черепно-мозговые и спинномозговые грыжи, поликистоз почек, несовершенный остеогенез и др. Точность диагностики этих пороков развития к концу II триместра беременности приближается к 100 %. Точность диагностики врожденных пороков плода в популяции составляет 87 %, в группе повышенного риска – 90 %.
Отсутствие эхографи чес кого изображения врожденного порока развития при первом или повторном УЗИ еще не исключает его появления в более поздние сроки. Ложноотрицательные результаты в основном обусловлены проведением исследования до появления видимых анатомических изменений, наличием небольших пороков развития (чаще всего сердца, лицевой части черепа, дистальных отделов конечностей).
Для своевременной диагностики врожденных пороков развития плода необходима четкая организация ультразвукового скрининга: его необходимо проводить всем беременным не менее 3 раз в течение беременности (в 10-12, 20-22 и 30-32 нед), а по показаниям (анамнез или подозрение на порок развития) чаще (через 3-4 нед) и с тщательным исследованием всех органов и систем плода.
Определение альфа-фетопротеина и других маркеров в сыворотке крови женщины производится на 16-20-й неделе беременности.
Повышение содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови беременных дает возможность выделить среди них женщин с риском развития порока нервной системы плода (расщелины спинного мозга, анэнцефалия). В дальнейшем диагноз уточняется с помощью УЗИ и определения альфафетопротеина в амниотической жидкости.
Установлена связь между снижением содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери и болезнью Дауна у плода. Низкий уровень альфа-фетопротеина в сочетании с увеличением содержания хорионического гонадотропина и уменьшением уровня эстриола является показанием к проведению амниоцентеза или кордоцентеза с последующим определением кариотипа плода.
В ранние сроки беременности для пренатальной диагностики применяется биопсия хориона. Оптимальным для выполнения этой процедуры является срок 8-11 нед беременности. Получение ткани хориона показано в следующих случаях:
1. изменение кариотипа у одного из родителей;
2. возраст матери старше 35 лет;
3. наличие в семье ребенка с хромосомной патологией, сцепленными с полом заболеваниями, нарушениями обмена веществ, гемоглобинопатиями.
Иногда в качестве диагностического материала используют ткань плаценты, полученную с помощью плацентоцентеза во II триместре беременности. Показания к проведению плацентоцентеза те же, что и к биопсии хориона.
Амниоцентез во II триместре беременности как метод пренатальной диагностики получил наиболее широкое распространение. В настоящее время применяется практически только трансабдоминальный метод. Оптимальным для его проведения является срок 17-20 нед беременности. При исследовании амниотической жидкости можно определить кариотип плода, Уровень содержания различных ферментов, гормонов, альфа-фетопротеин; провести анализ ДНК и, таким образом, диагностировать хромосомную патологию плода, некоторые аутосомно-рецессивные и наследуемые сцепленные с полом заболевания, пороки развития ЦНС. В ряде случаев амниоцентез можно провести в I триместре беременности для диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников и хромосомной патологии.
Основным методом получения крови плода является кордоцентез (пункция сосудов пуповины). Его можно проводить в амбулаторных условиях начиная с 17 нед беременности. Исследуя кровь плода, можно диагностировать наследственные иммунодефицитные состояния, болезни крови, внутриутробное инфицирование плода, метаболические нарушения. В течение 3-4 нед можно определить кариотип плода.
Во II триместре беременности возможно проведение биопсии кожи плода. Биопсию кожи плода и последующее морфологическое исследование проводят с целью пренатальной диагностики некоторых заболеваний кожи, в первую очередь с аутосомно-рецессивным типом наследования, в частности летального буллезного эпидермолиза, ихтиозиформной эритродермии Брока. Помимо перечисленных, существуют другие инвазивные методы пренатальной диагностики, такие как фетоамниография и фетоскопия. Ранее их использо-вали для выявления некоторых пороков развития и получения крови и кожи плода во II триместре беременности. В настоящее время они практически не применяются, поскольку имеются более информативные и менее опасные методики. Вместе с тем следует отметить, что существует так называемая методика эмбриоскопии, применяемая в I триместре беременности. Для ее проведения используется специальная гибкая волоконная оптика.
В табл. 29.1 суммированы данные о возможности пренатальной диагностики наследственной патологии.
С применением современных технологий, позволяющих уточнить диагноз у плода, появилась возможность проведения внутриутробного лечения с помощью лекарственных препаратов, назначаемых беременной, или путем непосредственного их введения плоду. Кроме того, возможна и так называемая внутри маточная хирургия плода (пунктирование, шунтирование) при наличии такой патологии, как гидронефроз, гидроторакс, асцит, некоторые формы гидроцефалии.
Но главной остается профилактика наследственной патологии:
1. медико-генетическое консультирование;
2. диагностика гетерозиготных состояний у родителей;
3. пренатальная диагностика;
4. преклиническая диагностика;
5. проверка на мутагенность и гигиеническая регламентация;
6. диспансеризация;
7. пропаганда меди ко генетических знаний.
