Таблетки для похудения, которые убивают
История таблеток для похудения крайне печальна, она подтверждает, что лекарственные регуляторы не желают учиться на своих ошибках. Фентерамин (phentermine) был одобрен в США в 1959 году и до сих пор продается, хотя он подобен амфетамину – как химически, так и по эффектам. В 1960 году другой препарат, подавляющий аппетит, с эффектами амфетамина – аминоксафен (aminoxaphen, аминорекс – aminorex) был очень популярен в Европе35. Но он вызывает легочную гипертензию и был удален с рынка через 7 лет после появления, так как от него умерли сотни пациентов.
В 1990-е годы многочисленные научные статьи в Европе описывали вредоносные эффекты пондимина (pondimin), но компания Wyeth, производитель препарата, не послала эти отчеты в FDA35. Разумеется, компания пыталась получить разрешение на аналогичное смертельно опасное лекарство – дексфенфлурамин (dexfenfluramine, redux – редукс), который был просто d-энантиомером фенфлурамина (который состоит из двух энантиомеров, являющихся зеркальным отображением друг друга). Исследователь, который работал с этим лекарством, в то время был сотрудником компании Servier и в частном порядке обратился в FDA с доказательствами того, что и фенфлурамин, и дексфенфлурамин приводят к повреждению мозга у обезьян и бабуинов, но был немедленно уволен, и это ничего не изменило.
В 1973 году фенфлурамин (fenfluramine, pondimin), еще один амфетаминоподобный препарат, был представлен на американский рынок. Он увеличивает уровень нейромедиатора серотонина, то же самое делают и СИОЗС (смотрите главу 16). Препарат убрали с рынка в 1997 году, так как он вызывает легочную гипертензиию и серьезную форму фиброза клапанов сердца, что приводит к смерти. Пондимин сперва не собирались одобрять, но ученого из FDA, который дал препарату негативную рекомендацию, перевели на другую работу, а документ удалили. Это привело к расследованию Конгрессом мошенничества в FDA, которое пришло к выводу, что ведущее должностное лицо FDA ввело Конгресс в заблуждение. Это официальное лицо покинуло FDA и стало экспертом фармацевтических компаний. История повторяется.
Дексфенфлурамин появился на европейском рынке. Однако в 1995 году его использование было строго ограничено, так как французские исследователи доказали, что оба препарата – и пондимин (pondimin), и редукс (redux), увеличивают риск легочной гипертензии в 10 раз. Эти результаты FDA нагло проигнорировало, а промышленность пожаловалась на критиковавшего сотрудника. Тем не менее консультативный комитет FDA отклонил препарат из-за соображений безопасности. Компания Wyeth возмутилась, и новое заседание состоялось всего 2 месяца спустя, что очень необычно. Теперь в состав комитета входило больше сторонников редукса (redux), и препарат был «узко» одобрен в ноябре 1995 года при голосовании шесть к пяти36. Когда число случаев легочной гипертензии стало быстро нарастать, врачи FDA пытались убедить компанию Wyeth/Interneuron, что надо добавить на этикетку черный квадрат-предупреждение. Вместо этого компания любезно добавила уведомление, что редукс (Redux) может привести к потере волос, от которой пострадало значительно меньше пациентов, чем от гипертензии!35
История невероятных преступлений продолжалась. Через четыре месяца после одобрения редукса (redux) в «Медицинском журнале Новой Англии» были опубликованы убийственные результаты французского исследования, но с редакционной статьей, восхвалявшей препарат, в которой говорилось, что риск легочной гипертензии небольшой и перевешивается пользой. В статье не было и в помине никакого указания на то, что два ее автора куплены промышленностью, факт чего привел в ярость редакторов журнала, когда это раскрылось в газете Wall Street Journal. Польза состояла только в 3-процентной потере веса, как указано компанией, например со 100 кг до 97 кг. Однако многие пациенты выбыли из испытаний, и поправка на это была сделана с нарушениями. Компании берут последний записанный вес и используют эту цифру до конца клинического испытания. Однако большая часть веса, который люди теряют в начале испытания, позже возвращается назад, и, что еще более важно: если люди не переносят препарат, они не могут получить от него пользу. Поэтому было бы более разумным использовать вес в начале исследования. В одном из наших исследований римонабанта последнее наблюдение, которое было перенесено в конец испытания, показало потерю веса на 6,4 кг больше по сравнению с плацебо, в то время как базовый уровень, перенесенный вперед, показал преимущество только в 1,5 кг37.
В то время как пациенты продолжали умирать из-за таблеток для похудения, ученый-исследователь Майк Вайнтрауб (Mike Weintraub), расхваливал лечение комбинацией из двух амфетаминоподобных продуктов – фенфлурамина (fenfluramine, pondimin) и старого препарата фентермина, в телевизионных программах и других местах, хотя эта комбинация не была одобрена FDA. Комбинированный препарат назывался фен-фен (fen-phen). Он стал чрезвычайно популярным, хотя исследования высветили проблемы с потерей памяти. В 1996 году общее число рецептов превысило 18 миллионов38. Однако летом 1997 года в «Медицинском журнале Новой Англии»38 был опубликован материал о 24 женщинах, у которых развилась болезнь клапанов сердца во время приема фен-фена (fen-phen), сопровождавшийся статьей, написанной главным редактором и не оставлявшей сомнений, что эти лекарства опасны. На основании этой статьи FDA надавила на компанию Wyeth/Interneuron, чтобы она отозвала редукс (redux) и пондимин (pondimin) с рынка35.
Но Wyeth не сдавалась. У нее были планы по «нейтрализации» критически настроенных врачей: авторитетные врачи за деньги ставили свои имена рядом с искаженными исследованиями, а специализированные журналы эту дрянь публиковали. Больше всех отличился «Журнал Американского колледжа кардиологии», хотя именно кардиологам стоило больше всех беспокоиться, потому что больные умирали от болезней сердца. Один из таких кардиологов, Нил Вайсман (Neil Weissman), в 1999 году опубликовал статью в этом журнале и аналогичные статьи в других журналах о том, что якобы эти препараты безопасны. Он получил от компании Wyeth в общей сложности почти 18 миллионов долларов за свои исследования. Ричард Аткинсон (Richard Atkinson) – президент Американской ассоциации ожирения, которая получала деньги от Wyeth/Interneuron, активно защищал эти лекарства и широко распространял заблуждение, что исследование, опубликованное в «Медицинском журнале Новой Англии», неадекватно. Американский колледж кардиологии выпустил пресс-релиз, объявив, что проблемы с сердцем сразу исчезали, как только пациенты прекращали принимать таблетки. Это наглая ложь.
Наемники фармы просили у своих коллег медицинские данные, в которых была показана клапанная болезнь, не раскрывая, что их подослала компания Wyeth, а в одном случае даже указали, что работали в FDA. Также Wyeth запустила кампании по восстановлении репутации лекарства в надежде вернуть его обратно на рынок. Известный специалист по ожирению Джордж Блэкберн (George Blackburn) провел множество выступлений в поддержку препаратов, но в суде Бостона дал показания под присягой, что не принимал участия в выступлениях и не получал никаких денег от компаний. Когда его обличили во лжи и других преступлениях, он сделал вид, что ничего не помнит.
Компания Wyeth могла бы предупредить общественность годами ранее – задолго до того, как независимые исследователи узнали о вреде этого лекарства. Еще одна большая корпорация, American Home Products, которая продавала пондимин (pondimin), вела себя аналогично. 160 случаев легочной гипертензии были похоронены в архивах, в то время как пациентам все еще прописывали пондимин (pondimin). Начиная с апреля 1996 года American Home Products даже распространяла внутреннюю ежемесячную памятку, которая называлась Ежемесячный список смертей от пондимина. Компания скрывала правду, уничтожив тысячи документов и электронных писем после того, как суд издал приказ не делать этого. American Home Products отрицала, что они сделали что-то не так, отрицали, что им было давно известно, что препараты опасны, и говорили: «Мы даже никогда не рекламировали пондимин (pondimin)».
Единственное, чего в этой мыльной опере не хватает, так это отрицание смертей пациентов. Может быть, даже и компании не существовали, а были просто плодом нашего воображения?
Когда адвокаты истцов получили доступ к архивам компании Wyeth, они распознали около трех миллионов страниц в компьютер, так что они стали доступными для поиска. Это подвиг, поражающий воображение. Если мы положим все эти страницы одна на другую, высота стопки составит около 300 метров! Юристы нашли 101 сообщение о легочной гипертензии и более 50 случаев заболеваний клапанов сердца, которые компанией Wyeth были отмечены как нечто другое. После того как FDA отказалось одобрить редукс (redux) на первом заседании, Wyeth направила в другое бюро FDA документ, в котором 52 случая легочной гипертензии были искусно запрятаны в маленьком графике 40-страничного документа. И компания имела наглость назвать это «раскрытием».
Обыск FDA в штаб-квартире компании Wyeth обнаружил, что ее сотрудник по безопасности записал 13 первых сообщений о болезни клапанов, которые компания получила от клиники Майо в отношении фен-фена (fen-phen), и использовал те же цифры для других лекарств и менее серьезных побочных эффектов35. Однако вместо уголовного расследования FDA написало в Wyeth, что ее системе отчетности по безопасности не удалось обеспечить точности всех сообщений.
Это мягко говоря, но адвокаты компании выразили протест, и во втором письме FDA извинялось за первое и вежливо призывало компанию Wyeth почистить документы. Интересно, в каком обществе мы бы жили, если бы полиция так обращалась бы к убийце: «Милый малыш, мы были бы счастливы, если бы ты больше этого не делал. Пожалуйста, прими наши извинения, что один из должностных офицеров обвинил тебя в убийстве, и хорошего тебе дня».
Были и другие откровения. Офицер FDA пригрозил компании Wyeth, что если она не предупредит врачей о нейротоксичности, то FDA предупредит. Компания поговорила с руководителями агентства, и никто так и не отправил предупреждающее письмо. Кажется, верхушка FDA способна на что угодно, лишь бы это было выгодно фармацевтическим компаниям. В 1994 году на заседании FDA было решено, что необходимо поместить на пондимин предупреждение с символом черного квадрата, в котором говорилось бы о 50 случаях легочной гипертензии, но в дополнении к протоколу заседания было сказано, что все равно ничего не будет сделано, без каких-либо объяснений. Ученый из FDA в 1999 году подготовил доклад, показавший именно ту информацию, которую компании представили в FDA о болезни клапанов и время ее представления. Но юристы FDA сделали все, чтобы агентству не инкриминировали сокрытие этой важной информации.
Что касается сообщений о неблагоприятных событиях, FDA позволило самим компаниям решать, были ли последствия серьезными, и о чем следует упоминать в первую очередь, в результате чего многие сообщения о проблемах с клапанами были забыты, поскольку они не упоминались на первой странице. Во время судебного разбирательства обсуждались 52 случая заболеваний левых клапанов (что не может быть вызвано легочной гипертензией, так как она влияет на правые клапаны), и ни одно из них не было закодировано как клапанная болезнь. Также компания обманула FDA относительно своих исследований на животных. Клапаны сердец крыс резко утолщались и затвердевали, но этот факт скрывался под довольно невинным термином «фокальный фиброз». Агентству компания рассказывала только хорошие новости: у крыс не развился рак. Марион Финкель (Marion Finkel) – официальное лицо FDA, которая первоначально одобрила пондимин (pondimin), а теперь консультировала фармацевтические компании, изо всех сил старалась представить своего клиента в лучшем свете.
Легочная гипертензия – страшная болезнь, и ее симптомы могут проявиться уже после недели приема лекарства. Она однозначно смертельна, со средним выживанием меньше, чем при многих видах рака, и симптомы ощущаются как удушение или утопление. Болезнь клапанов так же разрушительна. На момент массовых гражданских исков примерно у 45 000 американских женщин развились одна или обе эти болезни35, с одинаковым числом ожидаемых смертельных потерь.
В 2001 году эти препараты были заменены сибутрамином, который увеличивает в головном мозге уровень не только серотонина, но и норадреналина, и дофамина. Не удивительно, что в 2010 году его отозвали с рынка из-за сердечнососудистых вредных эффектов. В 2007 году мы запросили доступ к неопубликованным исследованиям этого препарата в Датском лекарственном агентстве, и он был разрешен годом позже, но юрист компании Abbott заблокировал это разрешение еще на один год, подав жалобу в датское Министерство здравоохранения. Применив закон о свободе информации, мы узнали, что наемник – кардиолог Кристиан Торп-Педерсен (Christian Torp-Pedersen), подписал письмо компании Abbott в министерство, что, несомненно, заставило к нему прислушаться. Мы всегда думали, что кардиолога должны волновать пациенты и сердечно-сосудистый риск сибутрамина больше, чем доходы компании.
Почему, спрашивается, такие препараты до сих пор одобряют, учитывая их историю? И почему бенфлуорекс (benfluorex, медиатор от компании Servier), который структурно подобен фенфлурамину и имеет аналогичные эффекты, не вылетел с европейского рынка вплоть до 2009 года, хотя пондимин (pondimin) исчез в 1997 году? Что же, ничто не ново под луной.
Среди экспертов-консультантов наблюдались конфликты интересов, а также «институциализированное сотрудничество» с фармацевтической промышленностью – сильно раздутое и хваленое государственно-частное партнерство39, 40. Нездоровые отношения между регулятором и промышленностью также были раскрыты, и есть подозрение, что компания Servier получила во Франции слишком много политического влияния. Глава французского лекарственного агентства подал в отставку из-за связанного с этим скандала.
Таблетки для похудения – это плохие лекарства, пациенты их не любят. В клинических испытаниях врачи имеют финансовые стимулы удерживать пациентов на лекарстве, но в реальной жизни ситуация иная. Исследование показало, что всего через 1 год менее чем 10% пациентов все еще принимали препарат (сибутрамин или орлистат, уменьшающие всасывание жира), а через 2 года их было менее2%41.
Последние новости вновь доказывают, что лекарственные агентства отказываются учиться у истории. Сотрудники FDA в 2012 году объяснили, почему агентство одобрило два новых препарата для похудения – белвик (лоркасерин, Arena Pharmaceuticals) и ксимия (фентерамин + топирамат, Vivus)42. Лоркасерин увеличивает уровень серотонина, частоту множественных опухолей и вызывает вальвулопатию у крыс, а также увеличивает на 16% вальвулопатию у людей. Топирамат (topiramate) может увеличить риск волчьей пасти у новорожденного, если принимать его во время беременности (причем эту проблему FDA решило в своей манере: скажите женщинам, чтобы защитили себя от беременности). Оба препарата могут вызвать психические нарушения и другие важные побочные эффекты, и FDA потребовало строгой оценки долгосрочной сердечнососудистой безопасности этих препаратов, хотя обеспечить выполнение таких требований агентство не может. Мы еще станем свидетелями новых скандалов, связанных с таблетками для похудения.
Специалисты по ожирению всегда отстаивали таблетки для похудения, говоря, что повышенному риску смерти, вызванному лекарствами, противодействует тот факт, что даже незначительное снижение веса в большой популяции приводит к большему числу спасенных жизней. Это плохой аргумент. Во-первых, не доказано, чтобы это правда. Во-вторых, даже если бы это было правдой, существует огромная разница между тем, чтобы быть медленно убитым препаратом, и пользой на уровне популяции. Это факт: с нездоровым образом жизни можно умереть раньше. Мы все это знаем. Если мы хотим уменьшить число людей, умирающих от ожирения, мы должны в первую очередь и первостепенно решать проблемы пищевой промышленности. Давать людям лекарства очень опасно. Исследование 2008 года, изучившее 5743 человека, принимавших фенфлурамины, показало, что распространенность умеренной аортальной регургитации или умеренной митральной регургитации, или еще больших степеней, была 20% у женщин и 12% у мужчин; риск существенно возрастал с каждым месяцем приема; и операция на клапанах была у каждого из 200 пациентов с лекарственно-индуцированной вальвулопатией43.
И все же сейчас FDA одобрило аналогичный препарат.
