Отчетливо проявившаяся во второй половине XX столетия тенденция к увеличению продолжительности жизни послужила причиной того, что современная популяция женщин проводит одну треть жизни в состоянии постменопаузы — в переходном и старческом возрасте.
С возрастанием продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают разнообразные аспекты, которые определяют качество жизни женщин этого возраста.
К их числу относятся проблемы, связанные с профилактикой, диагностикой и лечением патологических состояний, одним из существенных факторов патогенеза которых является дефицит эстрогенных влияний и которые становятся как бы «болезнями» эстрогенного дефицита. Это — нейро-вегетативные проявления климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления остеопороза. Несмотря на то, что патофизиологическая роль эстрогенного дефицита в развитии указанных системных изменений неоднозначна, результаты многочисленных научных изысканий в этой области позволили сформулировать концепцию о заместительной гормональной терапии и стимулировали создание широкого арсенала специальных гормональных препаратов и различных лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения т.н. менопаузального синдрома.
К сожалению, однако, при появлении упомянутых выше симптомов женщины переходного возраста сравнительно редко обращаются за помощью к гинекологу и все чаще становятся пациентками врачей сопряженных клинических специальностей. В связи с этим роль эстрогенного дефицита в патофизиологии системных изменений при этих состояниях не всегда учитывается в должной степени, что отражается и на эффективности лечебных мероприятий. Указанные обстоятельства диктуют необходимость распространения соответствующей информации среди врачей различного профиля, соприкасающихся с проблемами геронтологии.
В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук проблемы диагностики и лечения осложнений климактерического периода и постменопаузальных метаболических нарушений в течение многих лет служат предметом научных изысканий, на основе которых сформировались коллективы врачей и ученых, углубленно разрабатывающих эту проблему. Регулярно проводятся научные симпозиумы и учебные циклы по актуальным направлениям заместительной гормональной терапии при менопаузальном синдроме.
Данное руководство разработано для профессионального обучения врачей-гинекологов, терапевтов, эндокринологов, ортопедов-травматологов. Читатель найдет в нем краткое обобщение алгоритмов диагностики, лечения и профилактики заболеваний переходного периода жизни женщины, имеющих эстрогендефицитную природу, а также перечень показаний и противопоказаний для заместительной гормональной терапии.
Директор Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, академик Российской Академии медицинских наук В.И. Кулаков
Руководитель Сотрудничающего Центра Всемирной Организации Здравоохранения по репродукции человека, член-корреспондент Российской Академии медицинских наук. Е.М. Вихляева
ЧТО ТАКОЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ?
Климактерии (от греч. climacter — ступень лестницы) — это физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменении в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением сначала детородной, а затем и менструальной функции. В связи с особой напряженностью системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, выделение перименопаузального периода и его фаз в жизненном цикле женщины приобретает важное практическое значение. На фоне климактерических изменении менструальной функции установление срока менопаузы возможно только ретроспективно — по истечении одного года после последнего менструально-подобного кровотечения
Как известно, старение организма является генетически запрограммированным процессом. Между тем, на протяжении последнего полуторавекового периода времени существенно изменилась продолжительность жизни женщины после наступления менопаузы (Рис.2). К концу XX столетия женщины проводят в состоянии эстрогенного дефицита почти треть своей жизни, что обуславливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества.
В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ — приблизительно в 3 раза, и, после дальнейшего повышения, происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40-50% от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста.
После угнетения функции яичников и прекращения продукции 17бета-эстрадиола основным источником образования эстрона становится периферическая конверсия андростендиона, образующегося в коре надпочечников и ткани яичников. Два эндогенных фактора могут способствовать повышению образования эстрона: это повышенная секреция его предшественников и/или усиление периферической их конверсии в связи с заболеваниями печени, ожирением, гипертекозом и опухолями стромы яичников.
К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлении эстрогенного дефицита, оказывающих значительное влияние на качество жизни женщин пери- и постменопаузального возраста и объединяемых в понятие о т.н. менопаузальном синдроме, относятся вегето-невротические проявления (климактерический синдром), урогенитальные нарушения, дистрофические изменения кожи, высокий риск развития атеросклероза и ишемическои болезни сердца, остеопороз, психологические нарушения. Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены значительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем подчинены определенной хронологической закономерности в последовательности их проявления
Защитный и лечебный эффект гормональных препаратов при перечисленных клинических проявлениях менопаузального синдрома послужил основанием для введения в клиническую практику заместительной гормональной терапии, стратегия которой зависит от степени риска и характера системных нарушений.
Приведенный в конце этого раздела перечень созданных для заместительной гормональной терапии лекарственных соединений позволяет ориентироваться в химической структуре эстрогенов и прогестинов и выбрать необходимые компоненты и дозовые режимы соответственно планируемому по продолжительности курсу лечения. Выбору способа лечения могут помочь также и представления о пути обменных превращений эстрогенных гормонов как основного лечебного фактора в зависимости от способа введения препарата. После перорального приема гормоны поступают в портальный кровоток и после прохождения через печень — в систему общего кровообращения. При чрескожном же пути введения распределение препарата в общем кровотоке предшествует метаболическим его превращениям в печени (Рис.7). Соответственно особенностям обменных превращений при разных способах введения гормональных препаратов различается и биодоступность последних, которая высока при чрескожном пути введения и относительно низка при пероральном приеме.
Чрескожно:
Доза эстрадиола, мкг
Эстрадиол в плазме > эстрона
Эффект первого прохождения отсутствует
Высокая биодоступность
Перорально:
Доза эстрадиола, мг
Эстрон в плазме > эстрадиола
Эффект первого прохождения
Низкая биодоступность
Принципы заместительной гормональной терапии в перименопаузальном периоде основываются на последовательном назначении эстрогенов и прогестинов в циклическом режиме для облегчения климактерических симптомов и поддержания регулярных циклов. После менопаузы желательно избежать менструальноподобных выделении; целью лечения в этом периоде является устранение симптомов климактерического синдрома, улучшение качества жизни в физическом и психическом отношении и предупреждение развития остеопороза и ишемическои болезни сердца. В связи с этим в постменопаузальном периоде предпочтение отдается назначению гормональных препаратов в непрерывном режиме. При выраженных признаках старения урогенитальной системы средством выбора являются эстрогены, обладающие специфической кольпо- и уротропной активностью — эстриол и его аналоги. При назначении заместительной гормональной терапии пациенткам с локальными урогенитальными нарушениями преследуется цель восстановления нормального функционального состояния гормонзависимых тканей урогенитальной системы и стимуляции механизмов естественной биологической защиты в нижних отделах мочеполовой системы.
Стратегия заместительной гормональной терапии предусматривает выбор наиболее низкого, но обязательно адекватного дозового режима с учетом настоятельной необходимости предупреждения пролиферативного воздействия на эндометрии и молочные железы путем непременного использования прогестинов в циклическом или непрерывном режиме.
Длительность курса заместительной гормональной терапии (ЗГТ) вариабельна и зависит от времени развития и характера клинических проявлений менопаузального симптомокомплекса. Непродолжительные курсы ЗГТ с положительным эффектом могут быть использованы у женщин с приливами жара, психологическими нарушениями, диспареунией, при нарушениях мочеиспускания. При выраженных системных нарушениях и в целях предупреждения их развития у женщин в группах риска продолжительность ЗГТ составляет обычно 6-8 лет. В этих условиях осуществляется защитный эффект эстрогенов в части благоприятного влияния на липидный спектр крови и толерантность к глюкозе. Предотвращается развитие атеросклероза, и риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы снижается с 65 до 33%.
При использовании чрескожной системы благоприятные сдвиги в липидном спектре крови наступают после 6 месяцев лечения; одновременно снижается АД и уменьшается риск развития остеопороза; отсутствуют изменения со стороны свертывания крови.
При проведении заместительной гормональной терапии могут быть использованы различные лекарственные соединения, различные пути введения и дозовые режимы. В связи с необходимостью реализации защитного эффекта прогестагенов по отношению к гормонозависимым структурам на фоне применения эстрогенных гормонов все чаще применяются комбинированные препараты.
До настоящего времени наибольшее распространение получил прием внутрь таблетированных форм комбинированных препаратов, созданных на основе ежедневного приема эстрогенов с включением прогестагенов на вторую половину каждого лечебного цикла (двухфазные или трехфазные препараты).
КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Клинический симптомокомплекс климактерического синдрома (КС) включает в себя вазомоторные, эндокринно-обменные и нервно-психические нарушения. Наиболее типичными его симптомами являются приливы жара к лицу, голове и верхней половине туловища, потливость, сердцебиения, головокружения, эмоциональная лабильность, нарушения сна, парестезии, утомляемость.
В патогенезе климактерического синдрома существенную роль играют изменения функционального состояния гипоталамических структур и нарушения вегетативного равновесия вследствие нарушении в выработке нейротрансмиттеров (норадреналина и дофамина), участвующих в процессе терморегуляции. Повышение тонуса норадренергических и дофаминергических структур центральной нервной системы обуславливает пароксизмальное расширение кожных сосудов и появление феномена прилива жара.
Прилив жара сопровождается повышением уровня ЛГ и ТТГ при отсутствии изменении в уровне содержания ФСГ, пролактина и тиреоидных гормонов в плазме периферической крови. У больных с КС сохранены суточные ритмы секреции ТТГ со значительным повышением его уровня в ночное время, что способствует учащению приливов жара в это время суток. Поддержание постоянно высокого уровня активных фракций тиреоидных гормонов способствует повышению чувствительности периферических тканей к катехоламинам, что и вызывает характерные вазомоторные реакции.
Ощущение жара возникает вследствие центральной гипертермии и появляется спустя 30-60 секунд после обнаружения спастического состояния в артериальных коленах капилляров кожи при капилляроскопическом исследовании. Различные по степени тяжести проявления КС встречаются у 40-60% женщин старше 40 лет. Первые его признаки возникают чаще в 45-50 лет, на рубеже пре- и постменопаузы. Кривая появления приливов жара носит волнообразный характер соответственно сезонным изменениям функционального состояния гипоталамических структур. Первые симптомы заболевания появляются чаще в весеннее (февраль-март) или осеннее (сентябрь-октябрь) время года.
Почти у половины женщин с КС отмечается тяжелое течение заболевания (51%), у каждой третьей (33%) его проявления носят умеренный характер и только в 16% КС сопровождается легкими проявлениями
Более легкое и менее продолжительное течение КС встречается, как правило, у практически здоровых женщин, тогда как у больных с хроническими психосоматическими заболеваниями КС протекает атипично, имеет наклонность к продолжительному течению. Вегетоневротические проявления имеют наклонность к кризовому течению, нарушают общее состояние здоровья больных на длительное время и иногда служат причиной экстренной их госпитализации. Больные нередко оказываются резистентными к разнообразным лечебным воздействиям.
Отмечено, что только у 18% больных острые проявления КС исчезают в течение первого года с момента их появления; в 56% случаев заболевание продолжается в пределах 1-5 лет, а у каждой четвертой женщины с КС (26%) заболевание имеет еще более длительное течение
Диагноз
Климактерический синдром относится к пограничным состояниям клинической медицины и поэтому больные нуждаются в комплексном обследовании врачами ряда специальностей. Вместе с тем, первое слово в диагнозе остается за гинекологом, так как появляющиеся симптомы связаны прежде всего с угасанием функции яичников. Больные нуждаются в специальном обследовании для уточнения гормональной активности яичников, определения уровня эстрогенных влияний и выявления связи между появлением приливов жара и климактерическими изменениями менструальной функции. Ведущая роль врача-гинеколога в лечении больных с КС обусловлена также необходимостью выбора метода лечебного воздействия, препарата для заместительной гормональной терапии, соответствующих гормональных компонентов и дозового режима соответственно меняющимся в ходе возрастной инволюции организма гормональным соотношениям. Вместе с тем, каждая больная с климактерическим синдромом нуждается и в специальном терапевтическом, а иногда и в психоневрологическом обследовании.
В ходе диагностического обследования решению вопроса о выборе метода лечебного воздействия помогает определение модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по шкалам нейровегетативных, эндокринно-метаболических и психоэмоциональных нарушении
Лечение
Развиваясь в процессе возрастной перестройки организма, клинические проявления климактерического синдрома нередко подвергаются спонтанному обратному развитию, в связи с чем необходимость в специальном лечении возникает не у каждой женщины с этой патологией. Показаниями к назначению заместительной гормональной терапии служат тяжелые и средней тяжести проявления заболевания, вопрос же о лечении больных с легкими формами решается в процессе динамического наблюдения. Общеукрепляющее лечение женщин с данным синдромом является частью рационального гигиенического режима, рекомендуемого для лиц пожилого возраста. Аналогичные мероприятия рекомендуются и для профилактики климактерического синдрома. Рекомендуется регулирование диетического режима, включение в пищевой рацион овощей, фруктов и витаминных препаратов для пополнения естественного дефицита витаминов в пожилом возрасте. При этом следует учитывать эффект витамина А, обусловленный антигистаминными его свойствами и способностью ускорять внутриклеточные окислительные процессы, витамина С — воздействовать на нарушенный липидный обмен, витамина Е — способствовать улучшению капиллярного кровообращения в области гипофиза, а также оказывающего коферментативный эффект, с усилением синтеза холестерина и стероидных гормонов. При разработке и рекомендации диеты следует учитывать возрастные метаболические сдвиги в женском организме, в частности, выключение «защитного» эффекта эстрогенов с соответствующими изменениями толерантности к углеводам и жирам, повышение содержания сывороточного холестерина, триглицеридов и фосфолипидов. Рекомендуется лечебная физкультура.
Значительно труднее и более длительно проходит лечение больных с давностью заболевания КС свыше 1-2 лет. На этой стадии его развития становятся более значительными и глубокими изменения динамики возбудительного и тормозного процессов в коре больших полушарий; происходит ослабление внутреннего активного торможения. В зависимости от времени начала лечения «выздоровление» больных наступает при различной степени компенсации возрастных системных нарушений, в первую очередь со стороны центральной нервной системы.
Клинический эффект заместительной гормональной терапии, даже при тяжелых формах КС, проявляется уже в первые месяцы лечебного воздействия. Так, при внутримышечном введении 1 раз в месяц депо — препарата (4 мг эстрадиола валерата + 200 мг дегидроэпиандростерона энантата) при тяжелом климактерическом синдроме благоприятный клинический эффект со снижением показателей ММИ в 5-6 раз отмечается одновременно со снижением уровня ЛГ и ФСГ в плазме периферической крови при отсутствии значимых изменений в индексе созревания влагалищного эпителия.
УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Урогенитальные расстройства климактерического периода включают комплекс осложнений, связанных с развитием атрофических процессов в эстроген-зависимых тканях нижних отделов мочеполовой системы — нижней трети мочевого тракта, мышечном слое и слизистой влагалищной стенки, а также в связочном аппарате органов малого таза и мышцах тазового дна.
Частота возрастных урогенитальных расстройств весьма велика и среди женской популяции составляет 30%. Однако, если в перименопаузальном периоде они развиваются у 10% женщин, то в 55-60 лет — у 50%. Таким образом, у каждой второй женщины переходного возраста качество жизни значительно нарушается из-за урогенитальных расстройств. Частота последних повышается с возрастом и после 75 лет превышает 80% в связи с прогрессированием возрастных атрофических изменений.
По данным эпидемиологического исследования, симптомы урогенитальных расстройств среди жительниц г. Москвы встречаются в пери- и постменопаузе со следующей частотой:
сухость и зуд во влагалище — 78%
дизурические явления и недержание мочи — 68%
диспареуния -26%
рецидивирующие влагалищные инфекции — 22%.
Из общего числа женщин с различными климактерическими расстройствами женщины с урогенитальными нарушениями реже всего обращаются к гинекологу. Лечение их проводится обычно урологами и, как правило, безуспешно. Заместительная гормональная терапия практически не применяется.
Высокая чувствительность различных структур нижних отделов мочевыделительной и половой систем к эндо- и экзогенным эстрогенным влияниям обусловлена их эмбриологической общностью: влагалище, уретра, мочевой пузырь и нижняя треть мочеточников развиваются из урогенитального синуса.
Рецепторы к эстрогенам обнаружены:
в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища;
эпителиальной, мышечной, соединительно-тканной и сосудистой структурах уретры;
слизистой и мышцах-детрузорах мочевого пузыря;
мышцах тазового дна;
круглой маточной связке;
соединительно-тканных структурах малого таза.
Атрофический вагинит
Атрофический вагинит характеризуется резким истончением слизистой влагалища, прекращением пролиферативных процессов во влагалищном эпителии. Клинически это проявляется сухостью влагалища, зудом, диспареунией. У здоровых женщин репродуктивного возраста значения рН влагалищного содержимого находятся в пределах 3,5-5,5, что обеспечивается лактобациллами, превращающими глюкозу в молочную кислоту. Последняя образуется из гликогена, находящегося в клетках многослойного плоского эпителия, попадающих после слущивания в просвет влагалища. Лактобациллы, кроме молочной кислоты, продуцируют другие антибактериальные компоненты, включая перекись водорода. Лактобациллы, низкий показатель рН, а также иммуноглобулины, продуцируемые парауретральными железами, являются своеобразной защитой от рецидивирующей влагалищной инфекции (защитная экологическая среда). Таким образом, нормальная микробная флора влагалища зависит от содержания гликогена в эпителиальных клетках, числа лактобацилл, рН, уровня эстрогенов, а также половой жизни.
Диагностика атрофического вагинита включает:
Жалобы больной:
сухость и зуд во влагалище;
затруднения при половой жизни;
неприятные выделения;
часто повторяющиеся кольпиты.
Кольпоскопическое исследование — при расширенной кольпоскопии определяется истончение слизистой влагалища, кровоточивость, субэпителиальная сосудистая сеть.
Кольпоцитологическое исследование — определение КПИ — кариопикнотического индекса (отношение числа поверхностных ороговевающих клеток с пикнотическими ядрами к общему числу клеток); индекса созревания (ИС — число парабазальных/промежуточных/поверхностных клеток на 100 подсчитанных). При развитии атрофических процессов во влагалище КПИ снижается < 15-20, ИС оценивается по сдвигу формулы: сдвиг формулы влево означает атрофию влагалищного содержимого, вправо — возрастание его зрелости, что происходит под действием эстрогенов. Исследование уроцитограммы.
Определение рН проводится с помощью рН индикаторных полосок, которые прикладывают к верхней трети стенки влагалища на 1 мин. У здоровых женщин рН находится в пределах 3,5 и 5,5. Значения вагинального рН у нелеченых постменопаузальных женщин составляют 5,5-6,8 в зависимости от возраста и степени сексуальной активности. Чем выше рН, тем выше степень атрофии влагалищного эпителия.
Определение рН может служить скринингом для определения степени выраженности атрофических изменении во влагалище, для контроля за эффективностью лечебных воздействий, в качестве скринингого теста и мониторирования местного эффекта заместительной гормональной терапии. В репродуктивном возрасте рН влагалищного содержимого 6,1.
Влияние эстрогенного дефицита на сексуальную активность женщин в постменопаузе
Сексуальная функция представляет собой комбинацию различных биологических, межперсональных и социально-культурных факторов. До наступления менопаузы у большинства людей устанавливается структура сексуального поведения, в котором сбалансированы сексуальные желания, активность и ответ. Происходящие в перименопаузе физиологические изменения часто снижают сексуальную активность женщины из-за диспареунии, недержания мочи, отсутствия сексуального желания и оргазма. В результате этой сексуальной дисфункции в последней трети жизни могут развиваться психологические расстройства, депрессии, приводящие к семейным конфликтам.
Яичниковые гормоны — эстрогены, прогестерон, андрогены играют интегральную роль в сексуальном желании, поведении и физиологии. Сексуальное значение эстрогенов у женщин заключается в предотвращении атрофических процессов во влагалище, усилении кровообращения в вульве и влагалище, поддерживании периферического сенсорного восприятия, а также благотворного влияния на ЦНС.
Причины изменений сексуальной активности в постменопаузе:
снижение кровоснабжения вульвы и влагалища;
потеря тонуса уретрой;
недостаток увеличения размеров молочных желез во время сексуальной стимуляции;
отставание по времени клиторической реакции;
уменьшение или отсутствие секреции больших вестибулярных желез;
уменьшение влагалищного транссудата;
атрофические изменения во влагалище и развитие диспареунии.
