Определение и общие сведения

ХГВ - хроническое некровоспалительное заболевание печени той или иной степени выраженности, развивающееся при инфекции HBV, длящейся более 6 мес.

ХГВ - это исход ОГВ, обусловленный персистенцией в организме HBV, который во многом определен взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса.

Хронический HBe-позитивный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный HBV-инфекцией, обусловленной диким типом вируса HBV, распространен в основном в Европе и Северной Америке, но также встречается в регионах с высоким уровнем носительства HBsAg. Характеризуется постоянно повышенной активностью печеночных трансфераз и высоким уровнем виремии. В зависимости от возраста на момент инфицирования этот вариант ХГВ протекает с различными исходами. В ряде случаев уже в детском возрасте развивается хронический HBeAg-позитивный ВГВ. У детей, инфицированных внутриутробно или перинатально, далее до 18-20-летнего возраста наблюдают фазу иммунной толерантности - нормальный уровень АЛТ, отсутствие клинических признаков болезни, минимальные гистологические изменения в печени, но наличие высокого уровня репликации ДНК HBV и циркуляцию HBeAg в крови.

Хронический HBeAg-негативный гепатит В

Хронический гепатит, вызванный мутантным вариантом HBV, характеризуется наличием в крови анти-НВе, отсутствием HBеAg и более низкой концентраций HBV по сравнению с HBеAg-позитивным ХГВ. Хронический HBeAg-негативный ВГВ - наиболее частая форма в Южной Европе и Азии, в Северной Европе и США он встречается у 10- 40% лиц с хронической HBV-инфекцией. Течение HBeAg-негативного ХГВ характеризуется или стойко повышенной активностью АСТ и АЛТ (трехили четырехкратным превышением нормы), что наблюдают у 3-40% пациентов, или флюктуирующей активностью АСТ и АЛТ (45- 65%) и редко встречающимися длительными спонтанными ремиссиями (6-15% случаев). Переход HBeAg-негативного ХГВ в неактивную фазу вирусоносительства или самопроизвольное выздоровление почти не встречается.

Клинические проявления

Как было отмечено выше, исследования по длительному наблюдению естественного течения ХГВ показали, что после установления диагноза ХГВ кумулятивная частота развития цирроза печени в течение ближайших 5 лет составляет от 8 до 20%, декомпенсации цирроза печени в последующие 5 лет - 20%. При этом вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет составляет около 80-86%. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14-35%. Ежегодная заболеваемость ГЦК у больных с установленным диагнозом цирроза печени в исходе ХГВ различается в географических регионах мира и составляет 2-5%. Независимыми факторами риска развития ГЦК у больных ХГВ являются мужской пол пациента, курение, злоупотребление алкоголем, наличие цирроза печени, повышенный уровень активности АЛТ, присутствие HBeAg, постоянно высокий уровень ДНК HBV (более 20 000 МЕ).

У больного на ранних этапах ХГВ может обнаруживаться как дикий тип HBV, так и HBeAg-негативный мутантный штамм. По мере увеличения длительности инфицирования под действием иммунной системы организма происходит эволюция дикого штамма вируса, и процентное содержание мутантных форм постепенно начинает преобладать, а впоследствии мутантный вариант может вытеснить дикий тип вируса.

В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции НВеAg и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBе), что принято называть сероконверсией по HBеAg.

Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве пациентов, она продолжается в среднем до 20-30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию HBV; как следствие, у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, уровни АЛТ и

АСТ находятся в пределах нормальных значений, определяется очень высокий уровень виремии - 108 МЕ/мл и выше.

Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клинико-лабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением уровня активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем виремии (106-108 МЕ/мл) на фоне сохраняющейся НВеAg-емии и отсутствием анти-HBe в крови. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных HBV. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что, в свою очередь, определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни.

Фаза иммунного контроля, или фаза неактивного носительства HBV, регистрируется у 25-50% пациентов в возрасте до 40 лет при спонтанной сероконверсии по НВеАg. У 10-30% инфицированных HBV после сероконверсии НВеAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 103-106 МЕ/мл и повышенная активность АЛТ, т.е. развивается хронический НВеAg-негативный гепатит. В условиях иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации HBV-инфекции, и в этом случае вновь будут выявляться признаки хронического НВеAg-негативного ХГВ с высоким уровнем виремии, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия анти-HBe/НВеAg, и диагноз больного будет вновь формулироваться как HBеAg-позитивный ВГВ.

Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента: Диагностика

Молекулярно-биологические методы, используемые при уточнении диагноза и значимые для выработки лечебной тактики больных хроническим гепатитом В

Определение ДНК HBV (качественное исследование) позволяет выявлять хроническую форму HBV-инфекции, скрытые (латентные) формы ВГВ и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное и количественное исследование на ДНК HBV проводят для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Для мониторинга противовирусной терапии необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл.

Качественное исследование на ДНК HBV проводят:

• контактным лицам в очаге ВГВ;

• донорам крови, органов и тканей;

• больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии;

• больным с подозрением на латентную форму ХГВ;

• лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg, перед проведением и в процессе иммуносупрессивной терапии (каждые 1-3 мес);

• больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.

Количественное определение ДНК HBV - уровень вирусной нагрузки измеряют в международных единицах на 1 мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее используемыми единицами (копиями) и МЕ в тестсистемах разных производителей может быть различным - от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т.е. 1 МЕ = 5 копиям). Большинство современных тестов для количественного определения ДНК HBV основано на ПЦР в реальном времени и имеет широкий линейный диапазон измерений - от 5-200 МЕ/мл до 108-109 МЕ/мл. Количественное определение ДНК HBV является принципиально важным условием обследования всех больных ХГВ. Этот анализ используется для уточнения фазы течения заболевания (ХГВ, неактивное носительство HBV), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения.

Определение генотипа HBV. Не только клиническое течение и исход ХГВ могут зависеть от генотипа HBV, генотип HBV является также фактором, от которого может зависеть эффективность противовирусного лечения. При лечении Пег-ИФН HBеAg-позитивного ХГВ наблюдается более высокая частота сероконверсии по HBеAg у пациентов с генотипом А, чем у пациентов с генотипами C и D. У HBеAgнегативных пациентов с генотипом D снижение концентрации ДНК HBV менее чем в 100 раз при отсутствии какого-либо снижения концентрации HBsAg на 12-й неделе лечения Пег-ИФН свидетельствует о низкой вероятности ответа на лечение. Выявлено, что генотип HBV не влияет на вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов.

Определение генотипа HBV пока не вошло в рутинную практику, однако становится все более доступным. В настоящее время в РФ уже имеются зарегистрированные диагностические тест-системы для генотипирования HBV на основе ПЦР в реальном времени. Учитывая имеющиеся данные, определение генотипа HBV может быть рекомендовано при планировании противовирусного лечения препаратами Пег-ИФН.

Определение мутаций устойчивости HBV к противовирусным препаратам. Лекарственная устойчивость (резистентность) - природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств.

Инструментальные методы, используемые при уточнении диагноза и значимые для выработки лечебной тактики у больных хроническим гепатитом В

Морфологическая диагностика поражения печени при хроническом гепатите В

Морфологическая оценка степени активности и стадии ХГВ проводится по результатам пункционной биопсии печени (ПБП). Являясь широкодоступным и в целом безопасным методом оценки морфологических изменений печени, ПБП позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса и некровоспалительных изменений органа. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП может выполняться в динамике болезни в целях определения прогрессирования поражения печени, кроме того, позволяет оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатита, гемохроматоза, аутоиммунного гепатита и т.д.) в патологический процесс и их влияние на течение болезни и эффективность лечения.

Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений, в частности имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические изменения; малый объем полученных образцов ткани печени снижает качество диагностики. Необходимо учитывать инвазивность процедуры и дискомфорт для пациентов, риск развития определенных осложнений.

Для интерпретации результатов ПБП используют полуколичественные шкалы определения активности патологического процесса в печени и фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) (см. приложения 5 и 6).

Показания к ПБП при хроническом вирусном гепатите: необходимость определения стадии заболевания и прогноза при отсутствии противовирусной терапии, решение вопроса о наличии строгих показаний к назначению противовирусной терапии.

ПБП как «золотой стандарт» диагностики хронических гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов.

В последние годы внедрены в клиническую практику неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего, эластометрия.

Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента: Лечение

Показания к противовирусному лечению для НВеAg-позитивных и НВеAg-негативных больных ХГВ одинаковы и основываются на анализе результатов определения уровня вирусной нагрузки, активности АЛТ и тяжести поражения печени, оцениваемой при морфологическом исследовании.

Лечение рекомендуется при повышении активности АЛТ, уровне виремии более 2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброза печени более 1 балла по шкале METAVIR. Если пациент соответствует критериям необходимости назначения лечения по уровню вирусной нагрузки и гистологической активности гепатита, противовирусная терапия может быть начата и при нормальном уровне активности АЛТ. На принятие решения о назначении противовирусной терапии также могут влиять такие факторы, как возраст пациента и его общее состояние, наследственность по ГЦК, внепеченочные проявления ХГВ.

У больных циррозом печени противовирусная терапия необходима при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АЛТ. У больных с уровнем виремии менее 2000 МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключать другую возможную причину поражения печени. Пациенты с декомпенсированным циррозом и определяемым уровнем ДНК HBV требуют незамедлительного начала лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Стойкое подавление репликации ДНК HBV у этой категории больных, как правило, ассоциируется со значительным улучшением клинического течения заболевания.

Для лечения ХГВ применяют препараты ИФН и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов.

Интерферон-α представляет собой семейство различных низкомолекулярных белков, которые синтезируются фибробластами, эпителиальными клетками, гепатоцитами, дендритными клетками, B-лимфоцитами, моноцитами в ответ на вирусную и антигенную стимуляцию. Интерферон-α связывается со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток и индуцирует продукцию большого числа белков (фермента 2'5'-олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы, белка Mx и некоторых других), оказывающих непосредственное ингибирующее влияние на репликацию вирусов. Препарат вводят подкожно. Интерферон-α характеризуется широким спектром нежелательных явлений, которые встречаются с различной частотой и, как правило, обратимы после прекращения лечения. Интерферон-α противопоказан при декомпенсированном циррозе печени (альбумин - менее 35 г/дл, билирубин - более 35 мкмоль/л, протромбиновый индекс - менее 70%), выраженных психических нарушениях, тяжелых заболеваниях сердца, неконтролируемой артериальной гипертензии, беременности.

Стандартный интерферон-а применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю.

Рекомендуемая продолжительность лечения при HBеAg-позитивном ХГВ составляет 16-24 нед, при HBеAg-негативном ХГВ - не менее 48 нед.

Пегилированный интерферон-α-2ар применяется в дозе 180 мкг, цепэгинтерферон-α-2b (пегилированный интерферон-α-2b*) дозируется по массе тела пациента - 1,5 мг/кг; инъекции выполняют один раз в неделю в течение 48 нед. Основные предикторы ответа на терапию интерфероном-α - исходно высокая активность АЛТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза.

Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на их структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты применяют внутрь по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Ламивудин (аналог цитидина) применяют в дозе 100 мг/сут. Для реализации противовирусного эффекта требуется внутриклеточное фосфорилирование неактивной формы ламивудина в трифосфат. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5-1,5 ч) и обладает хорошей биодоступностью (более 80%). Более 70% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функций почек необходима коррекция с учетом показателей клиренса креатинина согласно инструкции производителя лекарственного препарата.

Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистетностью к ламивудину и пациентов с декомпенсированным циррозом печени). Рекомендуют принимать препарат натощак, особенно больным с исходной резистентностью к ламивудину. Препарат выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, оцениваемой по клиренсу креатинина.

Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функций почек необходима коррекция дозы согласно инструкции производителя лекарственного препарата.

Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг/сут. У больных с нарушением функций почек необходима коррекция дозы. У всех больных до начала терапии и, если имеются клинические показания, во время лечения тенофовиром рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушений функций почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования таких препаратов. Безопасность и эффективность применения тенофовира у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии тенофовиром и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования тенофовира, требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функциями почек.

Прочее

Гепатит В у беременных

Обследование на ВГВ и ВГС беременных в I и во II триместре регламентировано санитарными правилами. Частота выявления ВГВ у беременных в 2-3 раза меньше частоты обнаружения антител к HCV. Тем не менее в РФ у 0,01-3% беременных (в зависимости от региона) выявляется HBsAg при обследовании во время беременности.

Существуют три возможных пути передачи HBV от инфицированной матери к ребенку: перинатально (внутриутробно или трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально (во время ухода за детьми или через грудное молоко). Общепризнанно, что наиболее часто передача вируса от матери к ребенку происходит во время или непосредственно перед родами, именно поэтому своевременно проведенная вакцинация новорожденных предотвращает заражение приблизительно в 80-95% случаев. Риск передачи HBV во время родов зависит от наличия НВеAg и уровня ДНК HBV в крови беременной перед родами.

Целесообразность и безопасность применения противовирусных препаратов во время беременности и обоснование применения пассивной и активной иммунизации для снижения риска перинатальной передачи инфекции, вызванной вирусом гепатита В

Во время беременности у HBsAg-позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровни активности печеночных ферментов часто нормализуются, если исходно они были повышены. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ во время беременности вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности. У ряда женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы после родов. Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных, по данным ВОЗ, позволила сократить передачу HBVинфекции на 5-10%. Тем не менее до 30% детей, рожденных от матерей - носителей ВГВ с наличием высокого уровня виремии, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике. Результаты исследований показали, что существует линейная корреляция между уровнем материнской ДНК HBV в крови и частотой неудач иммунопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200 000 МЕ/мл.

Согласно классификации лекарственных препаратов по риску воздействия на плод, предложенной Food and Drug Adminstration, ламивудин и энтекавир относятся к катергории С, телбивудин и тенофовир - к категории B.

Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно.

В существующих в настоящий момент рекомендациях по лечению ХГВ и тактике ведения беременных с ХГВ (EASL, 2012) указано, что для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи HBV ребенку при наличии высокого уровня виремии у беременной применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности в сочетании с пассивно-активной иммунизацией новорожденного безопасно и оправдано. Однако, по мнению экспертов ВОЗ (2015), несмотря на то что доказана безопасность применения нуклеозидных/ нуклеотидных аналогов во время беременности при лечении ХГВ у матери, применение этих препаратов для предотвращения инфицирования новорожденного даже в сочетании с Ig не имеет доказательств достаточной силы и требует дополнительного изучения.

Противовирусная терапия хронического гепатита В и грудное вскармливание

Несмотря на то что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи HBV-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связи между естественным вскармливанием младенцев ВГВ-позитивными матерями и развитием у них ХГВ. Таким образом, новорожденные, которым введен Ig и проведен первый этап вакцинации против ВГВ, могут находится на естественном вскармливании. В случае необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливание не рекомендовано изза отсутствия сведений о безопасности принимаемых препаратов на развитие новорожденного. Женщинам, которым назначена терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов, следует отказаться от кормления грудью.

Источники (ссылки)

1. Вакцинопрофилактика: Лекции для практических врачей / Под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб.: Литография, 2013. - С. 285. - № 17.

2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жербуна. - СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Л. Пастера, 2011. - Вып. 8. - 160 с.

3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. - М., 2012.

4. Ивашкин B.T., Павлов Ч.С. Фиброз печени: Монография. - M.: raOTAP- Медиа, 2011. - 168 с.

5. Инструкция по применению вакцины гепатита В рекомбинантной дрож жевой суспензии для внутримышечного введения вакцине «Комбиотех». Утверждено Главным государственным врачом Г.Г. Онищенко от 19.11.2009 № 01-11/175-09.

6. Инфекционные болезни: Национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 616-630.

7. Карандашова И.В., Чуланов В.П. Особенности лабораторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты. Гепатит В // Лабораторная диагностика инфекционных болезней: Справочник / Под ред. В.П. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. - М.: БИНОМ, 2013. - С. 62-74.

8. Лекции по инфекционным болезням / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: Медицина, 2007. - С. 592-608.

9. Методические указания МУ3.1.2792-10 «Эпидемиологический надзор за гепа- титом В». - М., 2011. - С. 48.

10. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А. и др. Генетическое разнообра- зие вируса гепатита В на территории Российской Федерации // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2010». - М., 2010. - Т. 1. - С. 269- 273.

11. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. и др. Распределение больных хроническим гепатитом В (ХГВ) в Российской Федерации по стадиям фиброза печени (данные эластометрии - пятилетнее мультицентровое исследование) // Материалы 18-й Российской гастроэнтерологической недели // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. 20,№ 5. - С. 95.

12. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // Клин. мед. - 2009. - Т. 87, №11. - С. 40-44.

13. Постановление от 11.03.2013 № 9 «О мероприятиях, направленных на стабилизацию заболеваемости парентеральным и вирусными гепатитами в Российской Федерации» Главного Государственного санитарного врача Российской Федерации.

14. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - № 6. - С. 4-60.

15. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В и С / Под ред. В.Т. Ивашкина и Н.Д. Ющука. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2015. - 143 с.

16. Российская Федерация. Министерство здравоохранения. О национальном календаре профилактических прививок и календаре профилактических прививок по эпидемическим показаниям. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 229, 27.06.2001.

17. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В». - М., 2008. - 20 с.

18. Brunetto M.R., Oliveri F., Colombatto P., Moriconi F., Ciccorossi P., Coco B. et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 139. - Р. 483-490.

Вирусные гепатиты : клиника, диагностика, лечение [Электронный ресурс] / Н. Д. Ющук [и др.] - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - (Серия "Библиотека врача-специалиста"). - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970435410.html

Действующие вещества

  • Адефовир
  • Интерферон альфа-2a
  • Ламивудин
  • Пэгинтерферон альфа-2a
  • Пэгинтерферон альфа-2b
  • Тенофовир
  • Энтекавир