Определение и общие сведения

Рак эндометрия или рак тела матки занимает 1-е место в структуре злокачественных новообразований женских половых органов и составляет в Российской Федерации 40,3%. За последнее десятилетие значительно расширились представления о клинических и биологических свойствах рака эндометрия и закономерностях его метастазирования. Широкое использование в онкологической практике морфологической, эндоскопической, лучевой (УЗИ, КТ) диагностики значительно расширило возможности визуализации границ распространённости опухолевого процесса и обусловило дифференциальный подход к радикальному планированию лечения больных раком тела матки.

Эпидемиология

В России в 1970 г. заболеваемость раком тела матки составила 6,4 на 100 000 женского населения, а в 1980 г. - 9,8, т.е. за 10 лет заболеваемость раком тела матки возросла на 53%. Ещё в 1988 г. В.Т. Ткешелашвили и соавт. на основании математических расчётов пришли к выводу, что к 2000 г. показатель заболеваемости раком эндометрия должен вырасти по сравнению с серединой 80х гг. ХХ в. на 25%. Реальный прирост заболеваемости превзошёл все прогнозы. В настоящее время этот показатель составляет 19,5 на 100 000 женского населения, т.е. за последние 30 лет заболеваемость раком тела матки возросла в 3 раза. В CША рак эндометрия занимает 1-е место среди онкологических заболеваний женской половой сферы. В 2004 г. там было зарегистрировано 40 320 новых случаев болезни и 7090 смертельных исходов от неё. Из них 1/6 часть погибает в год обнаружения болезни. В нашей стране рак эндометрия занимает 2-е место среди онкологических болезней женщин, уступая лишь раку молочной железы, и 1-е место среди опухолей женской половой сферы. Наблюдается неуклонное увеличение удельного веса женщин молодого возраста среди заболевших раком эндометрия. Доля заболевших раком эндометрия в репродуктивном и в перименопаузальном возрасте составляет почти 40% общего числа больных. Анализ повозрастных показателей при раке эндометрия возможен лишь с 1989 г., так как ранее эта нозологическая форма не была включена в отчётные материалы официальной онкологической статистики. Значительные темпы прироста заболеваемости раком эндометрия отмечены в группах 40-49 лет (29,24%) и 50-59 лет (34,9%). В последние годы наибольший прирост заболеваемости отмечен среди женщин моложе 29 лет (за 10 лет на 50%). Тенденция увеличения заболеваемости может быть объяснима увеличением средней продолжительности жизни, нарастанием в популяции женщин таких "болезней цивилизации", как ановуляция, хроническая гиперэстрогения, бесплодие, миома матки и генитальный эндометриоз. Сочетание их с эндокриннообменными нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гиперинсулинемия, гиперлипидемия) по существу приводит к синдрому нарушений в репродуктивной, обменной и адаптационных системах.

Классификация

В настоящее время в онкологии широко применяют две классификации: FIGO и TNM, в которых распространённость поражения регистрируют на основании клинического исследования, включающего все виды диагностики.

Этиология и патогенез

Рак эндометрия, будучи гормональнозависимой опухолью, служит органом мишенью для половых стероидных гормонов, обеспечивающих в норме фазовые изменения слизистой оболочки тела матки. Нарушения гормонального гомеостаза, возникающие в результате функциональных и анатомических изменений в гипоталамогипофизарнояичниковой системе, приводят к пролиферативным процессам в эндометрии и в дальнейшем развитию в нём гиперпластических процессов, создающих фон для развития злокачественной неоплазии. Однако причина возникновения предрака и рака на этом фоне остаётся и до настоящего времени не совсем ясной.

Основные этапы развития злокачественной опухоли

- 1-й этап: функциональные нарушения (ановуляция, гиперэстрогения).

- 2-й этап: формирование фоновых морфологических изменений (железистокистозная гиперплазия эндометрия, полипы).

- 3-й этап: формирование предраковых морфологических изменений (атипическая гиперплазия с дисплазией эпителия III степени).

- 4-й этап: развитие злокачественной неоплазии:

1. фаза преинвазивного рака;

2. рак с минимальной инвазией в миометрий;

3. выраженные формы рака эндометрия

Патогенез

Предложено три гипотезы возникновения и развития рака эндометрия. Первая из них - эстрогенная. Гиперэстрогения встречается у 70% больных и сочетается с эндокринными обменными нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь).

Гиперэстрогения проявляется:

- ановуляторными маточными кровотечениями, бесплодием, поздним наступлением менопаузы;

- гиперпластическими процессами в яичниках (текаматоз, стромальная гиперплазия, фолликулярные кисты с гиперплазией тека или гранулёзных клеток);

- ожирением и повышением уровня "неклассических фенолстероидов". В жировой ткани происходит конверсия андрогенов в эстрогены, увеличивая "эстрогенный пул" в организме;

- неадекватной терапией эстрогенами, гиперплазией или аденомой надпочечников, изменениями в метаболизме половых гормонов при заболеваниях печени (при циррозе уменьшается нейтрализация эстрогенов).

Как правило, выявляют опухоли с высокой степенью дифференцировки, медленным темпом прогрессии и метастазирования. Клиническое течение заболевания более благоприятно. Опухоль высокочувствительна к гестагенам. Отмечают высокую частоту синхронных и метахронных первичномножественных опухолей, локализующихся чаще всего в молочной железе, толстой кишке, яичниках.

Вторая - эстрогеннезависимая теория. У 30% больных эндокриннообменных расстройств и нарушений овуляции не выявляют. Отмечают меньшую концентрацию рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии. Опухоль развивается на фоне атрофичного эндометрия, обладает большей автономностью в развитии, низкой степенью дифференцировки, высоким потенциалом к метастазированию, нечувствительностью к гестагенам. Клиническое течение заболевания менее благоприятно. Эффективность лечения ниже, чем при I патогенетическом варианте. В свете последних открытий в генетике рака пристального внимания заслуживает третья - генетическая теория развития неоплазии.

Клинические проявления

На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно. Основные клинические симптомы рака тела матки - кровянистые выделения из половых путей, бели и боли. Наиболее часто встречающийся симптом - атипическое маточное кровотечение - не патогномоничен для рака эндометрия, поскольку характерен для многих гинекологических заболеваний (миома матки, аденомиоз и другие), особенно у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста. Больные детородного возраста чаще обращаются за помощью в женскую консультацию и длительное время наблюдаются и лечатся у гинеколога по поводу дисфункциональных нарушений в гипоталамогипофизарнояичниковой системе - частая ошибка в диагностике рака эндометрия у молодых в виду отсутствия онкологической настороженности врачей поликлинического звена. Основные клинические симптомы, приводящие молодых женщин к врачу: первичное бесплодие, ациклические маточные кровотечения, дисфункция яичников.

Только для женщин постменопаузального периода кровотечение - "классический" симптом, который заставляет пациенток быстро обращаться к врачу для целенаправленного обследования.

Появление обильных серозных белей у женщин пожилого возраста без сопутствующих воспалительных заболеваний матки, влагалища, шейки матки характерно для рака тела матки. Развитие заболевания может сопровождаться обильными водянистыми выделениями - лейкореей (симптом характерен для рака маточной трубы).

Боли - поздний симптом заболевания. Чаще локализуются внизу живота и поясничнокрестцовой области, носят схваткообразный или постоянный характер. Значительная часть больных обращается к врачу с опозданием, когда уже имеются признаки распространённости опухолевого процесса (нарушение функции мочевого пузыря, кишечника), что связано с низким уровнем медикопросветительной работы и отсутствием профилактических осмотров, проводимых среди населения.

Злокачественное новообразование эндометрия: Диагностика

Диагностический этап - ведущий и ответственный момент, позволяющий клиницисту выбрать наиболее правильную тактику в лечении, ориентируясь на возраст больной, распространённость (стадию) процесса (локализация неоплазии, её инвазия в миометрий), морфологическую структуру опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, потенциальную чувствительность данного вида опухоли к гормонотерапии или лучевой терапии, выраженность экстрагенитальной патологии, служащей противопоказанием к проведению того или иного метода лечения.

Цитологический метод

Цитологический метод широко применяют в клинической практике благодаря доступности и возможности многократного исследования в поликлинических условиях. Аспирацию осуществляют шприцем Брауна без предварительного расширения канала шейки матки. Информативность аспирационной биопсии эндометрия при распространённых формах рака достигает более чем 90%, а при начальных - не превышает 36,1%. Поскольку изза наличия сопутствующих изменений в слизистой оболочке (например, полипоз), ограниченного поражения не удаётся получить достаточно материала для исследования, а при этом клеточный и ядерный полиморфизм выражен слабо, существуют трудности в правильной цитологической оценке патологии. Кратность исследования увеличивает ценность метода до 54%, что, конечно, не может удовлетворять требованиям скринингтеста.

Ультразвуковое исследование

Сегодня ведущим диагностическим скринингтестом при массовых обследованиях населения считают ультразвуковое сканирование, позволяющее визуализировать патологические изменения в эндометрии у лиц любой возрастной категории. При подозрении на рак матки особое значение придают размерам срединного маточного эха (Мэхо), учитывая наибольшую прогностическую ценность данного критерия при патологической трансформации эндометрия. Для различных возрастных групп величина Мэхо различна. В репродуктивном периоде максимальное значение переднезаднего размера неизменённого Мэхо варьирует в пределах 10-16 мм, а в постменопаузе не должно превышать 5 мм. Увеличение переднезаднего размера Мэхо свыше указанных значений необходимо рассматривать как возможное проявление онкологического процесса, что во многом и определяет дальнейший диагностический поиск, выглядящий в настоящее время следующим образом:

- Мэхо более 12 мм - аспирационная биопсия эндометрия;

- Мэхо менее 12 мм - гистероскопия с прицельной биопсией эндометрия;

- Мэхо менее 4 мм - динамическое наблюдение.

При выявлении признаков рака эндометрия по данным УЗИ необходимо решить следующие задачи: измерить размеры матки, описать её контуры (чёткие, нечёткие, ровные, неровные), структуру миометрия (гомогенная, гетерогенная), эхогенность миометрия и эндометрия; определить точную локализацию опухоли в полости матки и характер роста опухоли (экзофитный, эндофитный, смешанный); выяснить глубину инвазивного роста опухоли в миометрий; уточнить, есть ли поражение внутреннего маточного зева, метастатическое поражение яичников и лимфатических узлов малого таза.

Следует помнить об объективных трудностях и возможных ошибках, связанных с трактовкой глубины инвазии опухоли в миометрий. В настоящее время применение цветового допплеровского картирования (ЦДК) позволяет визуализировать патологические очаги неоваскуляризации и с большей достоверностью по сравнению с режимом "серой шкалы" исключить или подтвердить инвазивный рост опухоли в мышечную стенку матки. До сих пор слабым местом в диагностике остаётся визуализация лимфатических узлов малого таза, являющихся 1м этапом лимфогенного метастазирования, оценка состояния которых имеет важнейшее значение в прогнозе заболевания и выборе адекватного объёма хирургического лечения. Следует отметить, что при УЗИ особые трудности вызывает диагностика лимфатических узлов обтураторных областей. В отличие от УЗИ, применение МРТ увеличивает вероятность их выявления до 82%.

Цервикогистероскопия

Ведущее место в диагностике занимает эндоскопический метод. Гистероскопия позволяет не только судить о выраженности и распространённости неопластического процесса, но и производить прицельную биопсию с патологически изменённого эпителия, а также оценивать качество раздельного лечебнодиагностического выскабливания и целесообразность его выполнения. Во всех случаях при подозрении на рак эндометрия необходимо производить раздельное выскабливание цервикального канала и полости матки. Эффективность выскабливания во многом зависит от того, насколько тщательно оно выполнено. Частая ошибка - нарушение его поэтапного выполнения. В связи с этим не происходит дифференцированной оценки слизистой эндоцервикса, что принципиально важно при планировании лечения. Идёт активный научный поиск, направленный на разработку методик, способных помочь в диагностике заболевания и оценке его распространённости.

Флюоресцентная диагностика

К новым и перспективным методам эндоскопической диагностики рака эндометрия относят флюоресцентное исследование с опухолевотропными фотосенсибилизаторами и их метаболитами (фотогем, фотосенс, 5АЛК). Принцип действия метода основан на выявлении злокачественных новообразований малых размеров (до 1 мм) за счёт избирательного накопления в них заранее вводимого в организм фотосенсибилизатора (фотосенс, 5АЛК) с последующей регистрацией флюоресценции (собственной и индуцированной) на экране видеосистемы при воздействии лазерного излучения в ультрафиолетовом спектре. Применение флюоресцентной диагностики позволяет визуализировать невидимые глазом микроскопические опухолевые очаги на, казалось бы, неизменённой слизистой, уточнять их топографию, истинные границы поражения, а, следовательно, более точно выполнять биопсию светящихся участков для последующего гистологического исследования. Чувствительность данного метода существенно выше других современных методов уточняющей диагностики. Информативность метода при начальной стадии рака эндометрия достигает 80%.

Гистологическое исследование

Заключительным и решающим методом диагностики рака эндометрия считают гистологическое исследование полного его соскоба, позволяющее определить характер морфоструктурных изменений. Отсутствие морфологической верификации не исключает наличия неоплазии. Информативность первичного выскабливания при начальных стадиях рака, когда отмечают ограниченное поражение, локализованное преимущественно в верхнем сегменте матки (дно, трубные углы) составляет 78%, а при распространённом опухолевом процессе достигает 100%.

Все вышеперечисленные методы необходимо применять в комплексе. Последовательность их применения зависит от информативности предыдущего.

Таким образом, оптимальным сочетанием необходимых диагностических мероприятий при раке эндометрия считают: ультразвуковое сканирование с ЦДК, аспирационную биопсию эндометрия, цервикогистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием и ФДД, морфологическую верификацию соскобов из цервикального канала, полости матки; для более точной оценки распространённости опухолевого процесса - КТ и МРТ.

Злокачественное новообразование эндометрия: Лечение

В настоящее время в России основной метод лечения рака эндометрия - комплексный (от 60 до 73%), включающий хирургический, лучевой и лекарственный компоненты. Последовательность и интенсивность каждого из них определяются степенью распространения заболевания и биологическими особенностями опухолевого процесса. Известны преимущества хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака тела матки, при которых достигают высоких показателей 5летней выживаемости (80-90%), что на 20-25% выше, чем при лучевой терапии. Прогностические факторы определяют индивидуальность лечения. Выраженность неблагоприятных факторов требует более агрессивной терапии.

Хирургический метод

Хирургический метод - ведущий в комплексном и комбинированном лечении. Объём лапаротомии зависит от наличия определённых клиникоморфологических параметров первичной опухоли (локализации опухоли, глубины инвазии, морфологической структуры и степени дифференцировки опухолевых клеток, лимфоваскулярной инвазии) и планируется заранее на основании данных диагностического поиска. Сегодня при благоприятных факторах прогноза выполняют экстирпацию матки с придатками, а при неблагоприятных - расширенную экстирпацию матки с придатками, однако при наличии у больной тяжёлой экстрагенитальной патологии (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия) ограничиваются выполнением простой экстирпации матки и придатками с тазовой лимфаденэктомией. При этом общие и наружные подвздошные, запирательные и внутренние подвздошные узлы иссекают единым блоком. Дискутабельным остаётся вопрос о проведении парааортальной лимфаденэктомии, не входящей в стандартный объём лечения при раке эндометрия. В случае обнаружения при ревизии увеличенных парааортальных лимфатических узлов их следует пунктировать. И только при получении данных срочного цитологического исследования с указанием на поражение последних удалять их.

Наличие у значительной части больных выраженной экстрагенитальной патологии - противопоказание для выполнения экстирпации матки с придатками и проведения длительной гормонотерапии. С развитием эндоскопической хирургии появилась возможность удаления патологически изменённого эндометрия под визуальным контролем. Внедрение широко и эффективно применяемой в гинекологической практике для лечения доброкачественных заболеваний эндометрия (миома матки, полипы, гиперплазия эндометрия) гистерорезектоскопической абляции позволило применить метод у данного контингента больных в лечении начального рака эндометрия. Под термином "aбляция" подразумевают любой вид деструкции эндометрия с полным уничтожением его базального слоя с подлежащим миометрием на глубину 3-4 мм и более. Учитывая высокую ответственность за жизнь и здоровье пациентки, органосохраняющее и функционально щадящее лечение больных с начальной стадией рака эндометрия необходимо выполнять в специализированных онкологических учреждениях и обеспечивать строгое динамическое наблюдение.

Лучевая терапия

Второй компонент комбинированного лечения при распространённых формах рака тела матки - лучевая терапия. Большинство эпителиальных опухолей высокочувствительны к воздействиям ионизирующего излучения. Лучевая терапия предусматривает обработку области малого таза, влагалищной трубки и зон регионарного метастазирования после лапаротомии и зависит от прогностических факторов.

Химиотерапия

При раке эндометрия показания к использованию лекарственных противоопухолевых препаратов достаточно ограничены, служат лишь компонентом комплексного лечения. Наиболее распространённая схема химиотерапии для лечения рака тела матки - САР (цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид).

Гормонотерапия

Самостоятельную гормонотерапию можно проводить гестагенами, антиэстрогенами, их сочетанием, а также, на определённых этапах, - комбинированными эстрогенгестагенными препаратами, включая коррекцию существующих метаболических нарушений.

На 1-м этапе больным молодого возраста с АГЭ вводят 12,5% раствор гидроксипрогестерона капроната по 500 мг внутримышечно 3 раза в нед в течение 2 мес (так называемая доза достижения эффекта - (ДДЭ) - 14-15 г препарата. Затем производят забор материала эндометрия во время гистероскопии для оценки чувствительности опухоли по степени гормонального патоморфоза (полученный биоптат сравнивают с исходным до лечения). Если степень патоморфоза достаточно выражена, считают, что опухоль гормоночувствительна и лечение прогностически эффективно. Следующие 2 мес больная получает по 500 мг 12,5% раствора гидроксипрогестерона капроната внутримышечно 2 раза в неделю. Данный этап лечения завершают последующим ещё 2-х месячным введением 12,5% раствора гидроксипрогестерона капроната по 500 мг внутримышечно уже 1 раз в неделю. Всего на курс лечения больная получает 23-28 г гидроксипрогестерона капроната (с учётом ДДЭ).

Схема лечения больных начальными формами рака эндометрия отличается более интенсивным режимом. Первый этап лечения длится около года. Больные ежедневно в течение 2 мес получают по 500 мг 12,5% раствора гидроксипрогестерона капроната внутримышечно (ДДЭ - 25-30 г), после чего оценивают чувствительность опухоли по морфологическим критериям и определяют прогноз гормонального лечения. Затем лечение продолжают по 500 мг внутримышечно через день в течение 2 мес до достижения суммарной дозы 40-45 г (с учётом ранее полученной ДДЭ). После этого интенсивность гормонотерапии постепенно снижают таким образом, чтобы курсовая доза за год лечения составила 60-70 г. В качестве лекарственных препаратов могут быть использованы не только 12,5% раствор гидроксипрогестерона капроната, но и следующие гормональные средства: медроксипрогестерон (провера, депо-провера). Наиболее удобны в применении таблетированные формы провера. Одна таблетка содержит 500 мг медроксипрогестерона ацетата, таким образом дозы в схемах лечения остаются теми же.

Первый этап лечения заканчивается излечением онкологического заболевания, что должно быть подтверждено эндоскопически и морфологически (заключение о достижении атрофии эндометрия).

Второй этап направлен на восстановление нормальных овуляторных менструальных циклов. В течение 6 мес искусственно создают менструальный цикл при помощи комбинированных гормональных препаратов I и II поколения, что позволяет восстановить функциональную активность эндометрия. В дальнейшем возможно осуществление реабилитации яичниковой функции по индивидуальной программе.

У ряда больных овуляторные менструальные циклы восстанавливаются без медикаментозной терапии, иногда необходима индукция овуляции. При наличии синдрома склерокистозных яичников, подтверждённого эндоскопически, выполняют оперативное лечение в объёме клиновидной резекции яичников (лапаротомическим или лапароскопическим доступом).

Органосохраняющее лечение опухолей любой локализации необходимо обеспечить тщательным динамическим наблюдением. Пациенткам, которые закончили оба этапа лечения по поводу АГЭ или начального рака эндометрия, необходимо быть под постоянным наблюдением лечащего врача онкологического учреждения совместно с гинекологомэндокринологом. Полноценность гормональной реабилитации подтверждают у таких больных восстановлением фертильности или наступлением овуляторных менструальных циклов. Ведение беременности и родов обеспечивают акушеры-гинекологи в соответствии с акушерской ситуацией.

Дальнейшее ведение

При отсутствии специфических симптомов рецидива показано общее и гинекологическое обследование. Достаточно тщательным считают обследование один раз в 4 мес в течение 1-го года, 2-й год - 1 раз в 6 мес, последующие годы - 1 раз в год (стандарт). Рентгенологический контроль органов грудной клетки следует проводить не реже 1 раза в год. В качестве рутинного метода обследования определение СА 125 не рекомендуют.

Рецидивы

Эффективность лечебных мероприятий оценивают по количеству случаев рецидивирования и прогрессирования заболевания. Наиболее часто рецидивы рака эндометрия выявляют в течение первых 3 лет после окончания первичного лечения (75% больных). В более поздние сроки частота их резко снижается (10-15%). Рецидивы преимущественно локализуются во влагалище (42%), лимфатических узлах таза (30%), отдалённых органах (28%).

Результаты лечения

Пятилетняя выживаемость больных раком тела матки после комбинированного лечения достигает высоких цифр, что связано с совершенствованием методов терапии, соблюдением принципов дифференциального подхода к выбору данного лечения. Степень распространённости опухолевого процесса и его дифференцировка - основные прогностические факторы. Улучшение результатов лечения достигают в основном за счёт увеличения продолжительности жизни больных раком I и II стадий, в то время как данный показатель при III и IV стадии остаётся стабильным. Пятилетняя выживаемость больных раком тела матки I стадии составляет 86-98%, II стадии - 70-71%, III стадии - 32,1% и при IV стадии - 5,3%.

Прочее

Пути метастазирование рака эндометрия

Выделяют три основных пути метастазирования рака тела матки: лимфогенный, гематогенный и имплантационный.

Наиболее часто встречающийся лимфогенный путь метастазирования включает лимфатические узлы таза (наружные, общие, внутренние подвздошные и обтураторные) и зависит от распространённости первичного очага (какой сегмент матки поражён; есть ли переход на цервикальный канал), дифференцировки опухоли, глубины инвазии.

Вероятность возникновения лимфогенных метастазов при расположении первичного очага в верхней трети матки во многом определена глубиной инвазии опухоли и её степенью дифференцировки. Если опухоль располагается в дне, в пределах слизистой оболочки матки и по структуре соответствует G1 или G2, то частота метастазирования соответствует 0-1%. Если есть поверхностная инвазия (менее 1/3 мышечной стенки матки) и по структуре G1 или G2, частота метастазирования составляет 4,5-6,0%. Если же опухоль занимает большую площадь поражения с глубиной инвазии более 1/3 мышечной стенки или переходит на цервикальный канал, то процент метастазирования резко увеличивается до 15-25%, а по некоторым данным, до 30%. Наибольшая частота метастатического поражения тазовых лимфатических узлов характерна при переходе опухоли на канал шейки матки. Подвздошные лимфатические узлы чаще поражаются при локализации опухоли в нижнем сегменте матки, а парааортальные - при локализации процесса в дне и в средневерхнем сегменте матки. При распространённости опухоли на шейку матки вступают в силу закономерности лимфогенного метастазирования, характерные для рака шейки матки.

Гематогенный путь чаще всего сочетается с поражением лимфатических узлов. Метастазирование происходит в лёгкие, печень, кости.

Имплантационный путь вовлекает в процесс париетальную и висцеральную брюшину при прорастании опухолью миометрия, параметрия и серозной оболочки матки; при прохождении клеток опухоли через маточные трубы в брюшную полость происходит поражение маточных труб и яичников, что часто ведёт к метастазированию в большой сальник, особенно при низкодифференцированных опухолях.

Источники (ссылки)

Онкология [Электронный ресурс] / Под ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970423684.html

Действующие вещества

  • Доксорубицин
  • Достарлимаб
  • Ифосфамид
  • Линэстренол
  • Мегестрол
  • Митомицин
  • Тамоксифен