Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточненной части

Определение и общие сведения

Рак мочевого пузыря (РМП) - тяжёлое инвалидизирующее заболевание, для которого не разработано системы активного выявления, требующее тщательной дифференциальной диагностики, имеющее большую склонность к рецидивированию и прогрессированию.

Эпидемиология

РМП - наиболее часто встречаемая злокачественная опухоль мочевыводящих путей; по распространённости занимает 7-е место в структуре онкопатологии у мужчин и 17-е место у женщин. В структуре онкологической заболеваемости населения России РМП занимает 8-е место среди мужчин и 18-е - среди женщин. В России на I-II стадию приходилось 57,4% пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом, 26,8% - приходилось на I-II стадию, 11,4% - на IV стадию . По возрастному составу преобладают пациенты старше 60 лет, в России они составляют 78,4%. Средний возраст заболевших в России мужчин - 65,7 года, женщин - 69,2 года.

В США в структуре онкологической заболеваемости РМП составляет 6% у мужчин и 2% у женщин, всего в год заболевают 56,9 тыс. человек. Смертность составляет 12 600 человек в год (8600 мужчин и 4000 женщин).

В зависимости от географического положения уровень заболеваемости РМП в разных странах отличается примерно в десятки раз. Так, в Западной Европе и США она выше, чем в Восточной Европе и в странах Азии.

РМП встречается у мужчин чаще, чем у женщин (соотношение 5:1), что связано с большим распространением среди мужчин курения и профессий, связанных с канцерогенными веществами, увеличивающими риск развития заболевания.

Имеются расовые различия в заболеваемости РМП. Так, в США среди чернокожих мужчин и американских индейцев она соответственно в 2 и 8 раз ниже, а в азиатских поселениях на 60% ниже, чем среди белых американцев.

Классификация

А. Используют классификацию по TNM.

Б. Гистологическая классификация рака мочевого пузыря:

1. Переходно-клеточный рак:

- с плоскоклеточной метаплазией;

- с железистой метаплазией;

- с плоскоклеточной и железистой метаплазией.

2. Плоскоклеточный рак.

3. Аденокарцинома.

4. Недифференцированный рак.

В. В 1998 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международным обществом по урологической патоморфологии была предложена, а в 2004 г. опубликована новая классификация неинвазивных уротелиальных опухолей (классификация WHO/ISUP 1998). Основная ценность этой классификации заключается в детальном определении различных степеней анаплазии на основании определённых цитологических и гистологических критериев. Для более точного применения данной классификации был разработан веб-сайт (www.pathology.jhu.edu/bladder), где приведены примеры изображений опухолей с различной степенью анаплазии

Этиология и патогенез

РМП - полиэтиологическое заболевание. Значительное число случаев РМП связано с влиянием канцерогенных веществ, выделяемых с мочой, на уротелий.

Профессиональные вредности

Взаимосвязь профессиональных вредностей с РМП известна более 100 лет. Было продемонстрировано, что у рабочих красильных и резиновых предприятий смертность от РМП в 30 раз выше, чем в популяции. Большинство канцерогенов - ароматические амины и их производные. В настоящее время установлено около 40 потенциально опасных производств: красильные, резиновые, каучуковые, нефтяные, алюминиевые, текстильные, с использованием смол и пластмасс и т.д

Лекарственные вещества

На возникновение РМП способны влиять следующие лекарственные вещества.

- Фенацетинсодержащие анальгетики - было проведено несколько исследований, показывающих повышение в 2,0-6,5 раза риска заболевания РМП при их постоянном применении.

- Циклофосфамид - алкалоидное средство, применявшееся для лечения злокачественных опухолей. Результаты проведённых международных исследований (145 больных с гранулёматозом Вегенера, 6000 больных с неходжкинской лимфомой) продемонстрировали увеличение риска развития РМП более чем в 4,5 раза при его применении.

Курение

Риск развития РМП у курящих в 2-3 раза выше, чем у некурящих.

Радиация

Увеличивает риск развития РМП. У больных, перенёсших облучение области таза по поводу рака цервикального канала, яичников, предстательной железы, риск возникновения РМП повышался в 1,5-4 раза и был пропорционален величине дозы облучения. Наибольший риск развития заболевания выявлен у больных, перенёсших облучение 5-10 лет назад. Для них характерно развитие высокодифференцированного инвазивного рака.

Отмечено повышение в 3 раза риска развития РМП у больных, перенёсших терапию радиоактивным йодом по поводу рака щитовидной железы.

Шистосоматоз

Эндемичные районы: Ближний Восток, Юго-Восточная Азия, Северная Африка. Среди заболевших шистосоматозом РМП развивается чаще, чем в популяции. У мужчин риск развития заболевания повышается в 3,9 раза, у женщин - в 5,7 раз. Характерно развитие плоскоклеточного рака.

Хронический цистит

Риск развития РМП повышается у больных хроническим циститом, с камнями мочевого пузыря, явлениями уростаза. Для больных с длительно стоящими в мочевом пузыре катетерами характерно повышение риска развития аденокарциномы мочевого пузыря

Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточненной части: Диагностика

Клинические проявления заболевания зависят от стадии РМП. Начальные стадии заболевания чаще всего протекают бессимптомно либо сходны с симптомами других заболеваний мочевыделительной системы, такими, как инфекции мочевыделительной системы, простатит, мочекаменная болезнь и т.д.

- Гематурия - ведущий симптом РМПА. Частота бессимптомной микрогематурии в популяции может достигать от 2,5 до 13%. РМП проявляется как однократным эпизодом гематурии или микрогематурией, так и тотальной макрогематурией, приводящей к тампонаде мочевого пузыря. Степень гематурии не отражает размеры опухоли и стадии заболевания. При начальных стадиях заболевания однократный (или редко - повторяющиеся) эпизод гематурии может быть единственным проявлением болезни, что приводит к позднему обращению больного за медицинской помощью и дезориентирует врача.

- Дизурия - учащённое и болезненное мочеиспускание с наличием императивных позывов. Патогенез дизурии при разных формах и стадиях болезни различен. Так, у больных c T in situ дизурия вероятнее всего обусловлена изменением порога чувствительности рецепторного аппарата в структурах, формирующих позыв на мочеиспускание. При инфильтрирующих формах рака учащение мочеиспускания связано с ригидностью стенок и уменьшением ёмкости мочевого пузыря вследствие обширного поражения опухолью .

- Боль над лоном первоначально связана с актом мочеиспускания, в дальнейшем становится постоянной. Возникает боль в промежности, области крестца. Эти симптомы свидетельствуют о местнораспространённом опухолевом процессе. Появление боли в поясничной области связано с блоком устьев мочеточника опухолью и развитием гидронефроза. Боль в костях часто возникает при метастатическом поражении скелета.

-Симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса: слабость, быстрая утомляемость, резкая потеря массы тела, анорексия.

Физикальное обследование

При осмотре важно оценить общее состояние больного. При массивной гематурии имеются проявления анемии: бледность кожных покровов, слабость, вялость. При тампонаде мочевого пузыря, острой задержке мочи больного беспокоят постоянные позывы на мочеиспускание, ощущение распирания в проекции мочевого пузыря, боль в надлобковой области. В данной ситуации переполненный мочевой пузырь пальпируется над лоном. При увеличении объёма опухоли снижается ёмкость мочевого пузыря, нарушается его резервуарная функция, что проявляется постоянными позывами на мочеиспускание с небольшим количеством выделяемой мочи, частичным недержанием. При блоке опухолью устья мочеточника и развитии гидронефроза положителен симптом поколачивания, пальпируется увеличенная почка. Кроме того, необходимы тщательный осмотр и пальпация зон возможного лимфогенного метастазирования. При местнораспространённом процессе информативна бимануальная пальпация мочевого пузыря, которая позволяет оценить размеры, подвижность опухоли, наличие инфильтрации окружающих тканей.

Лабораторные исследования

Микрогематурия - показание для исследования мочевой системы с целью исключения конкрементов и опухоли слизистой оболочки верхних мочевых путей и мочевого пузыря. Трёхстаканная проба и состояние эритроцитов в моче позволяют локализовать уровень микрогематурии. При локализации опухоли в области верхушки мочевого пузыря микрогематурия выявляется во всех пробах.

Материал для цитологического исследования - осадок мочи. Чувствительность метода различна для опухолей разной дифференцировки.

- При высокодифференцированных опухолях, по разным данным, чувствительность составляет от 20 до 40%.

- При умеренно дифференцированных опухолях - от 20 до 50%.

- При низкодифференцированных и недифференцированных - от 60 до 90%.

Инструментальные методы исследования

1. Уретроцистоскопия c биопсией

Основной и обязательный метод обследования. При осмотре мочевого пузыря обращают внимание на количество новообразований, их расположение, размеры, характер роста (экзофитный, эндофитный, смешанный). Оценивают состояние не вовлечённой в процесс слизистой оболочки. Осматривают также слизистую оболочку мочеиспускательного канала: её состояние важно для выработки тактики лечения больного. Выполняют биопсию выявленных опухолевых образований или участка изменённой слизистой оболочки. Гистологическое подтверждение наличия опухоли необходимо для постановки диагноза РМП, выработки плана лечения больного. Во время цистоскопического исследования проводится фотодинамическая диагностика. При флюоресцентной цистоскопии материал забирают из всех светящихся участков; при цистоскопии в обычном свете мочевой пузырь делится на условные секторы, из каждого берётся материал, но не менее чем из шести точек (случайная или рандомная биопсия). Чувствительность флюоресцентной диагностики составляет 80-96%, специфичность - 65-70%. Разработанный в МНИОИ им. П.А. Герцена метод комплексной флюоресцентной диагностики очагов поверхностного рака мочевого пузыря, включающий цистоскопию в белом свете, флюоресцентную цистоскопию и локальную флюоресцентную спектроскопию с препаратом аласенс, позволяет повысить специфичность метода флюоресцентной диагностики до 85%.

Более информативным вариантом биопсии является проведение ТУР-биопсии. Больному проводится трансуретральное удаление опухоли мочевого пузыря с подлежащим мышечным слоем в случае отсутствия верификации процесса при наличии опухоли по данным осмотра и лучевых методов диагностики, оценка степени инвазии опухоли.

2. Ультразвуковое исследование

- Трансабдоминальное.

- Трансректальное (у женщин трансвагинальное).

- Трансуретральное (инвазивный метод обследования, выполняют редко).

УЗИ проводят при наполненном мочевом пузыре. Оно даёт возможность оценить расположение, размеры, структуру, характер роста, распространённость опухоли. Оценивают ёмкость мочевого пузыря, деформацию стенок, характер роста опухоли, выход за пределы органа. Осматривают зоны регионарного метастазирования, верхние мочевыводящие пути, наличие или отсутствие гидронефроза. Необходимо выполнять УЗИ печени. Информативность метода резко снижается при опухолях размером менее 5 мм. При выявлении увеличенных или изменённых лимфатических узлов необходимо выполнять пункцию под контролем УЗИ с последующим цитологическим исследованием.

3. Компьютерная томография. Магнитно-резонансная томография

Исследование наиболее информативно при местнораспространённых опухолях (Т3, Т4), для оценки экстравезикальной распространённости опухоли, состояния регионарных лимфатических узлов и верхних мочевыводящих путей [36, 70].

4. Экскреторная урография

Метод позволяет полностью визуализировать мочевыводящий тракт, выявить новообразования как в верхних мочевыводящих путях, так и в мочевом пузыре, оценить проходимость мочеточников. В 3-10% случаев рак мочевого пузыря ассоциируется с опухолью лоханки или мочеточника.

5. Динамическая нефросцинтиграфия

Выполняют для оценки паренхиматозно-выделительной функции почек (это имеет значение для оценки функционального нарушения субренальной обструкции, при проведении химиотерапии, выполнении отведения мочи).

6. Рентгенография лёгких

Необходимо выполнять всем больным для оценки состояния лёгочной ткани. При подозрении на наличие метастатического поражения лёгких выполняют КТ грудной клетки.

7. Сканирование костей скелета

Показано при подозрении на их метастатическое поражение.

8. Цистоскопия

Диагностика РМП зависит от цистоскопического исследования МП и гистологической оценки удалённой ткани. РМП диагностируется посредством комплексного обследования: цистоскопии, цитологического исследования мочи и гистологической оценки биоптатов, взятых с разных участков МП.

Первоначально цистоскопия проводится в стационаре. С помощью гибкого цистоскопа с трансуретральным введением местного анестетика достигается лучшая переносимость, особенно у мужчин. Для предупреждения пропуска опухоли должен быть выполнен тщательный осмотр всего эпителия, выстилающего полость МП. Если опухоль МП обнаружена при ранее выполненных визуальных методах исследования, диагностическую цистоскопию можно не выполнять, так как этим пациентам будет выполнена ТУР. Необходимо тщательное описание полученных данных, описание локализации, размеров, количества, внешнего вида (папиллярная или солидная) опухолей, состояния слизистой оболочки.

9. Трансуретральная резекция Та, Т1 опухолей МП.

Цель ТУР при опухолях Та, Т1 МП - поставить правильный диагноз и удалить все видимые участки поражения. Является одной из самых важных процедур в диагностике и лечении РМП. ТУР должна быть выполнена следующим образом:

- процедура начинается с тщательной (осторожной) бимануальной пальпации под общей или спинномозговой анестезией;

- введение резектоскопа, у мужчин под визуальным контролем с осмотром всей уретры;

- осмотр всего эпителия, выстилающего полость МП;

- биопсия из простатической части уретры (при необходимости осмотр нижележащих отделов);

- «холодная» биопсия МП (при необходимости осмотр нижележащих отделов);

- удаление опухоли.

Объём резекции зависит от размера поражения. Малые опухоли (<1 см) могут быть резецированы единым блоком, который включает всю опухоль и часть подлежащей стенки МП. Большие опухоли должны быть резецированы отдельными фракциями, включающими экзофитную часть опухоли, часть подлежащей стенки МП с детрузором и края резецируемой области. Такой подход обеспечивает определение вертикальных и горизонтальных размеров опухоли и помогает повысить эффективность резекции (УД: 3). Нет необходимости в глубокой резекции небольших низкодифференцированных поражений с наличием в анамнезе предшествующей низкодифференцируемой опухоли. Образцы различных биоптатов и удалённых фракций должны быть направлены на исследование патоморфологу в отдельных контейнерах и отдельно промаркированными. Для предотвращения деструкции ткани следует избегать прижигания при проведении ТУР. Полная и правильно проведённая ТУР необходима для достижения благоприятного прогноза у пациента. Доказано, что отсутствие детрузора в препарате связано с достоверно высоким риском развития остаточной опухоли или раннего рецидива (УД: 2b).

10. Биопсия мочевого пузыря и простатической части уретры.

РМП представляет собой красноватые, бархатистые образования, которые ничем не отличаются от участков воспаления или могут быть и вовсе не видны. Когда видны аномальные участки уротелия, рекомендуется применять «холодную» биопсию или биопсию резекционной петлей.

Биопсия внешне нормальных участков слизистой оболочки называется случайной (произвольной) биопсией. Её следует выполнять в качестве дополнения к диагностическому исследованию РМП у пациентов с положительными результатами ЦИ мочи и отсутствием видимой опухоли МП. Рекомендуется брать биоптаты из области треугольника, дна МП, из правой, левой, передней, задней стенок МП. У пациентов с опухолями Та, Т1 обычно не рекомендуется выполнение случайной биопсии. Вероятность выявления РМП, особенно при низкодифференцируемых опухолях, чрезвычайно мала (2%) (УД: 2a). Материал, полученный с помощью произвольной или целенаправленной биопсии, должен быть отправлен на морфологическое исследование в отдельных контейнерах, как описывалось ранее.

11. Новые методы трансуретральной резекции.

По сравнению с монополярной резекцией система биполярной электрорезекции может снизить риск развития осложнений (перфорация МП, обусловленная раздражением запирательного нерва) (УД: 3). Однако это преимущество должно быть подтверждено проспективным исследованием.

12. Новые методы визуализации опухоли.

При проведении стандартной процедуры цистоскопии и ТУР используется белый свет. Однако использование белого света может привести к пропуску поражения, которое имеется, но не визуализируется, поэтому в настоящее время разрабатываются новые технологии.

Фотодинамическое исследование (флюоресцентная цистоскопия)

Фотодинамическое исследование (ФДИ) выполняется с использованием фиолетового света после внутрипузырного введения 5-аминолевуленовой (АЛК) и гексаминолевуленовой кислот (ГАЛК). Доказано, что флюоресцент-опосредованная биопсия и резекция более чувствительны к выявлению злокачественных опухолей, особенно РМП, чем стандартные манипуляции.

Узкоспектральная цистоскопия

В узком диапазоне наблюдения контраст между нормальным уротелием и гиперваскуляризированной опухолевой тканью усиливается путём фильтрации белого света на две широких полосы 415 и 540 нм, которые поглощаются гемоглобином. Пилотные исследования показали, что биопсия и резекция при узкоспектральной цистоскопии увеличивают шансы обнаружения рака (УД: 3). Эти данные должны быть подтверждены большими многоцентровыми исследованиями.

Дифференциальный диагноз

- Воспалительные заболевания мочевыводящих путей.

- Нефрогенная метаплазия.

- Аномалии развития мочевыделительного тракта.

- Плоскоклеточная метаплазия уротелия.

- Доброкачественные эпителиальные образования мочевого пузыря.

- Туберкулёз.

- Сифилис.

- Эндометриоз.

- Хронический цистит.

- Метастазирование в мочевой пузырь меланомы, рака желудка и др. (крайне редко).

Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточненной части: Лечение

1.Поверхностный рак мочевого

Среди больных с впервые выявленным РМП у 70% имеется поверхностная опухоль. У 30% больных отмечается мультифокальное поражение слизистой оболочки мочевого пузыря. В 40-80% случаев после трансуретральной резекции (ТУР) в течение 6-12 мес развивается рецидив, а у 10-25% больных - инвазивный рак. Лечение поверхностного РМП начинают с ТУР мочевого пузыря (за исключением больных с тотальным поражением мочевого пузыря, им показана цистэктомия). При ТУР удаляют все видимые опухоли. Отдельно удаляют экзофитный компонент и основание опухоли. Это необходимо для правильного установления стадии заболевания (рТ), так как в зависимости от результатов вырабатывают дальнейшую тактику лечения больного.

Резекция мочевого пузыря

Значение открытой резекции при поверхностном РМП. Может выполняться больным при больших размерах опухоли, расположенной вне шейки мочевого пузыря.

Внутрипузырная иммунотерапия

Внутрипузырная БЦЖ-терапия

Вакцина БЦЖ - наиболее эффективный препарат, применение которого после ТУР приводит к снижению частоты возникновения рецидивов, по разным данным, в 32-68% случаев.Хотя БЦЖ-терапия является очень эффективным методом лечения, есть мнение, что в связи с риском развития токсического эффекта не всем пациентам с РМП без инвазии в мышечный слой следует проводить лечение с использованием БЦЖ. В конечном счёте выбор метода лечения зависит от риска развития рецидива и прогрессирования у каждого конкретного больного.

Внутрипузырная химиотерапия

Хотя внедрённая в практику ТУР сама по себе может привести к полному удалению опухолей Ta, T1, они часто рецидивируют и могут прогрессировать в инвазивные формы. Высокая вероятность развития рецидива в первые 3 мес показывает, что ТУР является недостаточной или провоцирует рецидивы у значительного числа пациентов. Поэтому необходимо рассматривать назначение адъювантной терапии всем пациентам. Применяют внутрипузырные инстилляции таких препаратов, как доксорубицин, эпирубицин, тиотепа, гемцитабин, митомицин С. Применение внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению рецидивов, увеличению продолжительности безрецидивного течения, однако не сказывается на частоте прогрессирования процесса и выживаемости.

Показано, что ранняя послеоперационная однократная инстилляция способствует разрушению циркулирующих опухолевых клеток, образовавшихся в результате ТУР, оказывает абляционный эффект (химиорезекция) на остаточные опухолевые клетки в области резекции и на небольшие, упущенные из виду опухоли.

Метаанализ данных 1476 пациентов показал, что одна немедленная послеоперационная инстилляция химиопрепаратов после ТУР достоверно снижает развитие рецидивов на 11,7% по сравнению с проведением только ТУР. У большинства пациентов (>80%), вошедших в метаанализ, была единичная опухоль. Аналогичные данные представлены в двух более поздних исследованиях с подгрупповым анализом, согласно которому ранняя послеоперационная инстилляция является наиболее эффективной при опухолях с наиболее низкой тенденцией к рецидивированию, т.е. при единичной первичной или небольших опухолях. Митомицин C, эпирубицин, доксорубицин оказывают положительный эффект при отсутствии сравнений эффективности между препаратами.

Лучевая терапия

Неэффективна при поверхностном раке МП.

Радикальная цистэктомия

Если цистэктомия показана до гистологического подтверждения перехода в инвазивную опухоль, радикальная цистэктомия может быть разделена на срочную (незамедлительную - сразу после установления диагноза РМП без инвазии в мышечный слой) и раннюю (после неэффективной БЦЖ-терапии).

2. Инвазивный рак мочевого пузыря

Оперативное лечение

Ведущее значение в лечении больных инвазивным раком мочевого пузыря имеет оперативное лечение. Стандартный хирургический подход к лечению этих больных - радикальная цистэктомия. Несмотря на лучшие онкологические результаты радикальной цистэктомии, актуальными остаются органосохраняющие операции (ТУР, резекция мочевого пузыря).

Радикальная цистэктомия

У мужчин стандартный объём радикальной цистэктомии - удаление единым блоком мочевого пузыря с покрывающей его брюшиной и паравезикальной клетчаткой, предстательной железы с семенными пузырьками, двусторонняя тазовая (подвздошно-обтураторная) лимфаденэктомия. При опухолевом поражении простатической части уретры выполняют уретерэктомию.

Наиболее типичные операции

Реконструктивно-пластические операции - неотъемлемый компонент лечения РМП во всех случаях, когда страдает резервуарная функция. Необходимо, чтобы выбранный способ деривации мочи обеспечивал больному высокий уровень качества жизни, наименьшее количество послеоперационных осложнений.

Адъювантная химиотерапия

Проводят после радикальной операции и получения результатов гистологического исследования. Лечению подлежат больные со стадией pT2b-N0-1M0, соматически сохранные, способные перенести не менее четырёх курсов химиотерапии.

Самостоятельная лучевая терапия

Проводят у больных инвазивным переходно-клеточным РМП, которым по местной распространённости процесса, соматическому состоянию или вследствие отказа не выполнялась радикальная цистэктомия.

Схемы химиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря

- MVAC (метотрексат 30 мг/м2 в 1, 15, 22-й день, винбластин 3 мг/м2 во 2, 15, 22-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 70 мг/м2 во 2-й день). Наиболее распространённая схема, описанная von der Maase [74]. Средняя продолжительность жизни составляет 12-13 мес. Положительный эффект наблюдался у 65-72% больных.

- СМV (цисплатин 100 мг/м2 во 2-й день, метотрексат 30 мг/м2 в 1, 8-й и винбластин 3 мг/м2 в 1, 8-й день).

- CISCA (цисплатин 70 мг/м2, доксорубицин 40 мг/м2 и циклофосфамид 400 мг/м2 в 1-й день).

- Гемцитабин (1250 мг/м2 в 1, 8 и 15-й день) + цисплатин (75 мг/м2 в 1-й день). Средняя продолжительность жизни составляет 12-14 мес. Положительный эффект отмечен у 41-57% больных [40, 52, 74].

Профилактика

Направлена на устранение воздействующих на уротелий канцерогенных веществ, предотвращение и лечение хронических инфекций мочевыводящих путей, снижение количества курящих среди населения.

Источники (ссылки)

Урология. Российские клинические рекомендации [Электронный ресурс] / под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970431269.html

Действующие вещества

• Авелумаб
• Атезолизумаб
• Дурвалумаб
• Энфортумаб ведотин
• Эрдафитиниб