Полицитемия истинная

Определение и общие сведения

Истинная полицитемия

Синонимы: ИП, первичная полицитемия, эритремия, болезнь Вакеза, болезнь Ослера-Вакеза

Истинная полицитемия - хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания, а в последующем - развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения (spent phase), а также значительной частотой развития вторичного ОЛ в финале заболевания. При ИП, помимо трансформированной стволовой гемопоэтической клетки, приводящей к заболеванию, сохраняется и нормальная гемопоэтическая стволовая клетка, а также способность клеток крови к дифференцировке и созреванию.

Эпидемиология

Истинная полицитемия является редким (орфанным) заболеванием; по данным Orphanet, ежегодная заболеваемость отмечается от 1 на 36 000 до 1 на 100 000 населения, распространенность - 1/3300. В США показатель заболеваемости составляет 0,6-1,6 на 1 млн населения. Низкий уровень заболеваемости отмечается в Японии и России (соответственно 2 и 0,4 на 1 000 000 населения в год). Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1,2:1). Средний возраст, в котором диагностируется заболевание, 60 лет, однако известны случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.

Этиология и патогенез

Симптомы связаны с гипервязкой кровью, которая ухудшает микроциркуляцию и вызвана заметным увеличением клеточных элементов крови. Это связано с наличием аномального расширения клональных стволовых клеток, которое препятствует или подавляет нормальный рост и созревание стволовых клеток. Точное происхождение этой трансформации стволовых клеток все еще дебатируется, однако соматическая мутация (JAK2-V617F) в экзоне 14 гена JAK2 (9p24) присутствует у подавляющего большинства пациентов, реже соматическая мутация в экзоне 12 JAK2.

Патогенез

К этиологическим факторам ИП относятся воздействие ионизирующей радиации и химические мутагены. Это подтверждается увеличением заболеваемости у жителей Японии после атомных бомбардировок, а также среди рабочих химических заводов и бензоколонок. В исходе заболевания может происходить трансформация ИП из эритремической фазы в постэритремический миелофиброз (постэритремическую миелоидную метаплазию). Вторичный миелофиброз у больных ИП носит реактивный характер и развивается на фоне опухолевого процесса. Патогенез фибробластической пролиферации при полицитемии, как и при других миелопролиферативных заболеваниях, является преимущественно цитокиновым и связан с высвобождением в первую очередь тромбоцитарного ростового фактора из мегакариоцитов или тромбоцитов. Также рассматривается концепция активизации процессов свободнорадикального окисления, которое принимает участие в развитии пост-эритремического миелофиброза. При этом установлено, что как дефицит, так и избыток железа сыворотки способствуют запуску перекисного окисления липидов. Большая патогенетическая роль в активизации перекисного окисления липидов отводится дефициту селена, что также может способствовать развитию постэритремического миелофиброза. По мере развития постэритремического миелофиброза повышается содержание CD34 в периферической крови.

Клинические проявления

Больные истинной полицитемией часто предъявляют много неспецифических жалоб (тяжесть в голове, головная боль, головокружение, слабость, кожный зуд, нарушения зрения, парестезии, боли в суставах).

В начальных стадиях заболевания его основные проявления обусловлены гиперпродукцией эритроцитов - плеторическим синдромом, что проявляется эритроцианотической окраской кожи лица, видимых слизистых, рук, ногтевых лож. Объективное обследование позволяет выявить у большинства больных артериальную гипертензию, а также спленомегалию (75%) и гепатомегалию (30%).

Генерализованный зуд, усиливающийся при умывании или приеме ванны, встречается у 50% больных истинной полицитемией. Зависимости между выраженностью зуда и тяжестью заболевания не отмечается (около 20% больных продолжают испытывать зуд после нормализации количества эритроцитов). Возможной причиной зуда при ИП считают повышенное выделение гистамина, повышенный ангиогенез, однако действительная причина окончательно еще не установлена.

Боли в животе - частый симптом у пациентов с истинной полицитемией. Одной из серьезных причин боли является грозное осложнение - синдром Бадда-Киари, который развивается вследствие тромбоза или обструкции печеночной или нижней полой вены и, несмотря на лечение, у большинства пациентов приводит к летальному исходу. Тромбоз мезентериальных вен также является частой причиной боли в животе у пациентов с истинной полицитемией.

Неврологические нарушения, обусловленные увеличением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции в сосудах ГМ, встречаются у 60-80% нелеченых больных с истинной полицитемией.

Около 30% больных истинной полицитемией имеют повышенный уровень мочевой кислоты в крови, что связано с усиленным синтезом и разрушением нуклеопротеидов. Гиперурикемия по мере увеличения длительности заболевания приводит к клиническим проявлениям подагры (у 10%), обычно это мужчины. При этом выявляются мочекаменная болезнь, подагрические поражения суставов. В семейном анамнезе таких пациентов подагра отмечается редко.

В фазе гематологических исходов ИП может развиваться постэритремический миелофиброз. Постэритремический миелофиброз встречается у 10-20% больных ИП. Эта стадия заболевания развивается в среднем через 10-15 лет после постановки диагноза ИП и характеризуется нарастающей спленомегалией, нормальным или сниженным количеством эритроцитов, лейкоэритробластической картиной крови и дакриоцитозом, а также выраженным миелофиброзом.

При ИП с трансформацией в ПМФ описано редкое проявление вторичного миелофиброза с развитием подкожного экстрамедуллярного гемопоэза с гистологически выявляемыми миелоидными и мегакариоцитарными предшественниками в подкожных узелках. После лечения гидроксимочевиной кожные повреждения почти полностью разрешились. В работе M. Randietal (1996) сообщается, что возможна также необычная трансформация ИП через несколько лет в ЭТ. У некоторых пациентов ИП встречалось редкое сочетание с множественной миеломой, в том числе и с остеосклерозирующей миеломой - синдромом, включающим полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, наличие моноклонального М-протеина и кожные изменения, как в конечной фазе ИП (spent phase), так и в дебюте.

У 20-40% больных истинной полицитемией в фазе гематологических исходов заболевания как продолжение естественной эволюции кМПЗ развивается вторичный ОЛ, резистентный к проводимой терапии. Другими причинами летального исхода при ИП являются инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов. Описана полиорганная недостаточность с летальным исходом у больного истинной полицитемией, при которой в динамике развился Т-клеточный лейкоз взрослых с быстрым появлением миелофиброза и клинических признаков гемофагоцитарного синдрома в терминальной стадии.

Полицитемия истинная: Диагностика

При подозрении на ИП необходимо выполнить клинический анализ крови (уровень гематокрита и гемоглобина), исследование крови на мочевую кислоту и витамин В12 (часто повышены), ПЦР лейкоцитов периферической крови (или КМ) для выявления мутации JAK2V617F, уровень сывороточного ЭПО (понижен у 90% больных ИП), выявление повышенного роста эндогенных эритроидных колоний in vitro. Для получения достоверного значения уровня сывороточного ЭПО анализ следует выполнять до начала процедуры кровопускания (флеботомия, гемоэксфузии). Из визуализирующих методик применяется МРТ (КТ, УЗИ) селезенки. Могут быть также измерены сатурация кислорода артериальной крови и уровень карбоксигемоглобина. Биопсия КМ, хотя и не всегда уже является обязательной для диагноза, позволяет более успешно провести дифференциальную диагностику. Для диагностики ИП применяются ВОЗ-критерии (2008), основанные на данных о мутации в тирозинкиназе JAK2, а также уровне гемоглобина и ЭПО крови, морфологических признаках трехлинейной пролиферации в костном мозге и выявлении роста эндогенных эритроидных колоний in vitro.

Выявление JAK2V617F совместно с первым большим ВОЗ-критерием позволяет диагностировать ИП без выполнения трепанобиопсии костного мозга.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика включает исключение Ph1-негативного миелопролиферативного заболевания, включающего эссенциальный тромбоцитоз и первичный миелофиброз. У пациентов с полиглобулией без мутации JAK2 следует учитывать возможность врожденного первичного эритроцитоза и вторичного эритроцитоза. У пациентов с истинной полицитемией, ассоциированной с негативным миелопролиферативным заболеванием в одной семье, необходимо учитывать диагноз семейной предрасположенности к НМЗ.

Полицитемия истинная: Лечение

Несмотря на открытие патогенетической мутации в тирозинкиназе JAK2 почти у всех пациентов с истинной полицитемией, возможности проводить целенаправленную терапию JAK2-ингибиторами продолжают изучаться в клинических исследованиях, окончательных рекомендаций об оптимальном режиме их применения еще не выработано.

В связи с относительно доброкачественным течением заболевания лечебные стратегии для пациентов с истинной полицитемией должны учитывать возможность длительной выживаемости, предупреждать возникновение тромбогеморрагических осложнений и, по возможности, проводить специфическую терапию противодействия трансформации в миелофиброз или лейкемической трансформации.

В 2013 г. были опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности терапии (CYTO-PV), которое было проведено на 365 взрослых JAK2-позитивных пациентах с ИП в Италии. При этом у пациентов, получавших традиционное лечение (включающее флеботомию, гидроксикарбамид, или и то, и другое), уровень гематокрита 45-50% был в 4 раза чаще ассоциирован с частотой смерти от сердечно-сосудистых причин или больших тромбозов, по сравнению с группой больных, у которых гематокрит поддерживался на уровне менее чем 45%. Поэтому значение гематокрита может также рассматриваться фактором риска.

Исторически в лечении ИП применяли селезеночный экстракт, периодическое откачивание желудочного сока или резекцию желудка, оксигенотерапию, кровопускания, препараты мышьяка, бензола, локальное облучение селезенки и желудка, радиоактивный фосфор 32Р, а с конца 40-х гг. ХХ в. - химио-терапевтические препараты: хлорэтиламины (эмбихин, новэмбихин, хлорамбуцил), этиленимины азиридинилметилтиазолидинилфосфиноксид (имифос для инъекции 50 мг), бусульфан. В настоящее время наряду с кровопусканием (флеботомией) наиболее эффективными и часто употребляемыми препаратами в контроле основных симптомов ИП являются гидроксикарбамид, а с недавних пор и новые эффективные средства - интерферон альфа и анагрелид.

В настоящее время лечебные рекомендации для пациентов с истинной полицитемией основаны на поддержании уровня гематокрита менее 45%. Для этого в начальной стадии заболевания всем больным без значительного тромбоцитоза (с низким риском) показаны гемоэксфузии. Они проводятся по 250-500 мл через день, 2-3 кровопускания в неделю, с гепаринизацией, а также возмещением изотоническим раствором натрия хлорида или декстраном [ср. мол. масса 35 000-45 000] (реополиглюкином) у пожилых пациентов. Возможность выполнять эритроцитаферез (1000-1200 мл эритроцитов) не приводит к гипопротеинемии, снижению объема циркулирующей крови и гиперкоагуляции. После достижение целевого уровня гематокрита (4045%) проводится наблюдение с анализом крови каждые 1-2 мес. Поскольку со временем у отдельных больных развивается выраженный дефицит железа с нарастающей слабостью, значительно ухудшающей качество жизни, необходимо в таких случаях проводить коррекцию препаратами железа. При изучении КМ у пациентов, которым в качестве лечения первой линии выполняли флеботомию, выявлено нарастание клеточности в динамике, увеличение количества и объема мегакариоцитов и содержания волокон фиброза.

Гидроксикарбамид, несмотря на возможный лейкозогенный эффект, остается высокоактивным препаратом, который традиционно рекомендуется в первой линии терапии в любой возрастной группе с высоким риском тромбозов, но требует осторожности у молодых пациентов (<40 лет). В связи с появлением новых препаратов, а также потенциальным лейкозогенным эффектом она все чаще рекомендуется для пожилых пациентов. В то же время при критических ситуациях, например при выраженных симптомах большой опухолевой массы и необходимости подготовки пациентов к операции, препарат может быстро улучшить картину крови и состояние пациента. Гидроксимочевину обычно назначают внутрь в дозе 1000-1500 мг/сут под контролем анализов периферической крови до достижения ответа c последующим приемом минимальной поддерживающей дозы. Гидроксикарбамид также может сочетаться с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Частота лейкозогенного эффекта гидроксимочевины нарастает с длительностью применения препарата у пациента - от 1-2% при длительности наблюдения до 5 лет и свыше 8% при длительности наблюдения свыше 12 лет, приближаясь к таковой при лечении радиоактивным фосфором и хлорамбуцилом. Из препаратов, применяемых ранее, сохраняет свое значение имифос для инъекций 50 мл (внутримышечно по 50 мг через день, средняя курсовая доза 500-600 мг), который является высокоэффективным средством, хорошо переносится больными и имеет относительно небольшой лейкозогенный потенциал. Бусульфан в настоящее время не применяется, а пипоброман может рассматриваться как препарат выбора у пожилых пациентов (старше 70 лет). При исследовании КМ у больных, которые получали бусульфан и гидроксимочевину плацдарм гемопоэза был существенно меньше по сравнению с пациентами, лечившимися интерфероном альфа, у которых клеточность КМ снижалась незначительно.

Для купирования выраженного зуда могут быть предложены JAK2-ингибиторы, интерферон альфа, а в отдельных случаях - фотохимиотерапия с псораленом и ультрафиолетом А.

Развитие миелофиброза требует назначения JAK2-ингибиторов в ранней префибротической стадии, до появления анемии и тромбоцитопении. На этом фоне отмечается улучшение у большинства пациентов с уменьшением конституциональных симптомов и размеров селезенки (более 50% исходного уровня). Гидроксикарбамид неэффективен, в дальнейшем показаны стероиды, даназол, иммуномодуляторы (талидомид и особенно помалидомид). В случае прогрессирования заболевания и развития вторичного ОЛ, особенно у молодых пациентов, остается принципиальная возможность проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток КМ/крови, при которой имеются хорошие отдаленные результаты.

Прогноз

Истинная полицитемия отличается от других кМПЗ относительно доброкачественным течением и большей выживаемостью, несмотря на высокую вероятность тромботических осложнений - инфаркт миокарда, инсульта, венозных тромбозов и, в меньшей степени, кровотечений.

У нелеченых пациентов истинной полицитемией прогноз определяется частотой сосудистых осложнений (в одинаковой степени артериальных и венозных), трансформацией в миелоидную метаплазию и миелофиброз и развитием вторичного ОЛ. Пятилетней общей выживаемости достигают 83% больных ИП.

Прочее

См. также вторичная полицетемия.

Источники (ссылки)

1. Barbui T., Barosi G., Birgegard G., et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - N. 6. - P. 761-70.

2. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R., et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - N. 10. - P. 2224-2232.

3. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera // N. Engl.J. Med. 2013. - Vol. 368. - N. 1. - P. 22-33.

4. Barosi G., Mesa R., Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and iWG-MRT consensus project // Blood. 2013. - Vol. 121. - N. 23. - P. 4778-4781.

5. Passamonti F. How I treat polycythemia vera //. Blood. 2012. - Vol. 120. - N. 2. - P. 275-284.

6. Hasselbalch H.C. Perspectives on chronic inflammation in essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelo-fibrosis: is chronic inflammation a trigger and driver of clonal evolution and development of accelerated atherosclerosis and second cancer? // Blood. 2012. - Vol. 119. - N. 14. - P. 3219-3225.

7. McMullin M.F. Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 629-635.

Гематология [Электронный ресурс] : национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970433270.html

http://www.orpha.net

Действующие вещества

• Прокарбазин
• Руксолитиниб