Конституциональная апластическая анемия

Определение и общие сведения

Анемия Фанкони

Синонимы: панцитопения Фанкони

Анемия Фанкони — является наследственным нарушением репарации ДНК, характеризуется прогрессирующей панцитопенией с недостаточностью костного мозга, разнообразными врожденными пороками развития и предрасположенность к развитию гематологических или солидных опухолей.

Последние определение несущей частоты дали оценку более чем 1/200, с ожидаемой распространенности при рождении, по крайней мере, 1 / 160,000. В некоторых популяциях, несущая частота значительно выше, из-за мутации-основателей. Более 2000 случаев заболевания сообщались в литературе.

Анемия Фанкони, как правило, аутосомно-рецессивное заболевание, но может произойти и Х-сцепленная передача.

Этиология и патогенез

Анемия Фанкони происходит из-за мутаций в генах, участвующих в репарации ДНК и геномной стабильности. Пятнадцать генов, представляющих 15 комплементационных групп были идентифицированы на сегодняшний день.

Клинические проявления

У 2/3 больных, первые признаки анемии Фанкони - врожденные пороки развития, которые могут затрагивать скелет, кожу, мочеполовую и сердечно-легочную сферу, желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему. Аномалии конечностей могут быть односторонними или двусторонними, причем в последнем случае часто асимметричными. Также могут присутствовать низкий рост и вес, микроцефалия и/или микрофтальм. Нередки пигментация кожи и гипоплазия основания большого пальца (возвышения тенара). Почти 20% пациентов имеют пороки развития уха с или без потери слуха. Врожденные пороки развития могут варьироваться в семье. Если врожденные пороки развития не манифестированы, постановка диагноза может быть отложена до наступления отказа костного мозга (BMF), которое происходит в среднем возрасте до 7 лет. Гематологические нарушения могут возникать в более молодом возрасте, реже у взрослых, при этом 90% пациентов отказ костного мозга развивается в возрасте до 40 лет. У пациентов может развиться острый миелоидный лейкоз, которому часто предшествует миелодиспластический синдром. Пациенты также высоко предрасположены к образованию солидных опухолей головы, шеи и аногенитальной области. Маленький рост часто обусловлен гормональными дефектами. Фертильность полность нарушена у мужчин и сильно нарушается у половине женщин. Беременность часто осложняется.

Конституциональная апластическая анемия: Диагностика

Анемию Фанкони можно заподозрить при панцитопении и характерных фенотипических проявлениях. Прогрессирующая апластическая анемия обычно развивается в возрасте старше 1 года, в среднем — в возрасте 7 лет. Макроцитоз наблюдается еще до возникновения цитопении. При подозрении на анемию Фанкони необходим поиск сопутствующих аномалий развития. Диагноз подтверждают усиленным разрушением хромосом под действием диэпоксибутана, митомицина С или других веществ, повреждающих ДНК. Возможна пренатальная диагностика.

Дифференциальный диагноз

Клинические проявления анемии Фальконе совпадают со многими нарушениями мальформации (Дубовица, Секеля, Холта-Орама, Баллера-Герольда, тромбоцитопения с отсутствуем радиальной кости, синдром неймегеновского повреждения, VACTERL ассоциация, врожденный дискератоз.

Диагностика анемии Фальконе более очевидна когда у пациента развивается отказ костного мозга или злокачественные опухоли. Анемию Фальконе следует рассматривать в дифференциальной диагностике всех молодых пациентов с отказом костного мозга неизвестной этиологии.

Следует также рассмотреть другие синдромы с предрасположенностью к новообразованиям (синдром Блума, Ротмунда-Томсона или синдром Вернера) или синдромы, сопровождающиеся панцитопенией (анемия Блекфана-Даймонда, иммунная панцитопения, синдром Пирсона или синдром Швахмана-Даймонда).

Конституциональная апластическая анемия: Лечение

Поддерживающая терапия включает в себя переливание эритроцитов или очищенных тромбоцитов. Единственным средством для лечения гематологических проявлений является пересадка гемопоэтических стволовых клеток. Тем не менее, этот подход несет тенденцию к увеличению риска солидных опухолей. Симптоматическое лечение включает в себя пероральное введение андрогенов, что улучшает показатели крови у некоторых пациентов, в частности, кол-во эритроцитов. Назначение факторов роста кроветворения может быть рассмотрено после проведения аспирации и биопсии костного мозга, которые должны выполняться регулярно во время лечения.

Прогноз

Отказ костного мозга и злокачественные опухоли ухудшают прогноз, сокращая продолжительность жизни.

Прочее

Анемия Блекфена-Даймонда

Синонимы: синдром Аазе, врожденная аплазия эритроцитов, врожденная эритроцитарная аплазия, врожденная гипоплатическая анемия типа Блекфена-Даймонда

Определение и общие сведения

Анемия Блекфена-Даймонда является врожденной арегенеративной и часто макроцитарной анемией с эритробластопенией.

Ежегодная заболеваемость в Европе по оценкам составляет около 1 / 150,000. Оба пола в равной степени подвержены заболеванию и ни в одной этнической группе не было выявлено предрасположенности к врожденной гипопластической анемии.

Анемия Блекфена-Даймонда наследуется как аутосомно-доминантный признак с переменной пенетрацией.

Этиология и патогенез

В настоящее время, вызывающие болезнь мутации выявляются у 40-45% пациентов. Все вовлеченные в патогенез анемии Блекфена-Даймонда гены кодируют белки рибосом, среди них есть как небольшие субъединицы (RPS7, RPS17, RPS19, RPS24 ), так и крупные (RPL5, RPL11, RPL35a). Мутации в RPS19, RPL5 и RPL11 наблюдаются у 25%, 9% и 6,5% пациентов соответственно, в то время как другие гены, отвественны за 1-3% случаев. Единственная очевидная корреляция генотип/фенотип - частые краниофациальные аномалии у носителей мутации RPL5 и RPL11 и наоборот эти аномалии редки у носителей мутации RPS19.

Клинические проявления

Анемия Блекфена-Даймонда обнаруживается в раннем возрасте, как правило, в течение первых 2-х лет жизни, возникновение анемии после 4-х лет очень маловероятно. Первые признаки заболевания - бледность и одышка, особенно во время кормления или во время сосания. Бледность, без органомегалии - признака, указывающего на гемолиз или вовлечением других гемопоэтических клеточных линий. Более половины всех пациентов демонстрируют низкий рост и врожденные аномалии, наиболее часто черепно-лицевые (синдром Пьера-Робина и расщепление нёба), большого пальца и урогенитального тракта. Беременность у женщин-носителей признака несет высокий риск, как для матери, так и для ребенка. Пациенты с анемией Блекфена-Даймонда также имеют более высокий риск лейкемии и новообразований.

Диагностика

У ребенка с анемией и эритробластопенией диагноз может быть поддержан семейной историей (10-20% случаев), сопутствующими пороками развития (40% случаев), а также повышенным уровнем эритроцитарной аденозиндезаминазой, который является частым, но неспецифическим признаком, поскольку также может быть повышена у родственников при отсутствии других симптомов заболевания. Обнаружение болезнетворной мутации имеет диагностическое значение.

Генетическое консультирование и пренатальная диагностика затруднена из-за изменчивости клинических проявлений и того факт, что только 40-45% пациентов имеют мутации в пределах гена RP. В семейных случаях, риск рецидива составляет 50%. Проводить ультразвуковое наблюдение во время беременности рекомендуется во всех случаях.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз должен включать в себя транзиторную эритробластопению, хронические инфекции парвовируса В19 и другие врожденные анемии.

Лечение

Регулярные переливания крови и долгосрочная терапия кортикостероидами. Лечение должно быть адаптировано к каждому случаю и в зависимости от возраста пациента. Стероиды не следует вводить в течение первого года жизни. Низкий рост, как в рамках синдрома так и из-за связанных с лечением осложнений (стероиды, гемохроматоз), является серьезной проблемой для таких пациентов. Аллогенная трансплантация костного мозга должны быть рассмотрена при резистентности к кортикостероидам, если доступен здоровый и HLA-идентичный сиб.

Прогноз

Прогноз, как правило, хороший. Тем не менее, осложнения лечения и более высокий уровень заболеваемости раком может привести к снижению продолжительности жизни. Тяжесть заболевания зависит от качества и реакции на лечение. Для пациентов, проходящих регулярные переливания, качество жизни явно не страдает.

Синдром Швахмана-Даймонда

Синонимы: недостаточность поджелудочной железы и дисфункция костного мозга, синдром Швахмана, синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда

Определение и общие сведения

Синдром Швахмана-Даймонда является редким мультисистемным синдромом, который характеризуется хронической и обычно легкой нейтропенией, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы со стеатореей, скелетной дисплазией с низким ростом и повышенным риском развития аплазии костного мозга или лейкозной трансформации.

Во всем мире распространенность оценивается примерно 1/350000 и распространенности при рождении на уровне около 1 / 200.000 живорожденных. Передача аутосомно-рецессивная.

Этиология и патогенез

Синдром Швахмана-Даймонда в 95% случаев вызывается мутаций гена SBDS (7q11.22), кодирующим белок рибосом, участвующий в биогенезе рибосом и других клеточных процессах.

Клинические проявления

Синдром Швахмана-Даймонда имеет переменную клиническую картину, даже внутри одной семьи. Как правило, он проявляется в младенчестве или раннем детстве. Наиболее распространенный симптом - интерметтирующая умеренная нейтропения, сопровождаемая развитием рецидивирующих инфекций. Умеренная анемия и тромбоцитопения также могут наблюдаться у пациентов. Экзокринная недостаточность панкреатической железы приводит к снижению прибавки массы тела, замедлении роста и хронической стеаторее. Участие со строны костной ткани характеризуется замедленным созреванием костей, дисплазией метафизов, впалой грудной клеткой и генерализованной остеопенией. Другие симптомы включают в себя экзему или ихтиоз кожи, аномалии зубнов и психомоторную заторможенность. Умеренный или тяжелый интеллектуальный дефицит (50% пациентов) вызывает трудности в обучении. Гематологические проявления могут быть осложнены аплазией костного мозга, острым миелолейкозом и миелодиспластическим синдромом. В неонатальном периоде патология обычно не наблюдается, но в некоторых случаях сообщалось о панцитопении, респираторным дистрессе и тяжелой спондилометафизарной дисплазии.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических, лабораторных и рентгенологических исследованиях. Анализ крови демонстрирует наличие нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1500 / мл), которая может сопровождаться от легкой до умеренной тромбоцитопенией, умеренной анемией и повышением фетального гемоглобина. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы проявляется низкими уровнями поджелудочной изоамилазы и/или трипсиногена, низким уровнем фекальной эластазы в анализе кала, жировой дистрофией на МРТ (МРТ картина может быть нормальной до возраста 5 лет). Рентгенография позволяет обнаружить, как правило в возрасте после 5 лет, - аномалии метафизов и пластин роста. Мазок костного мозга выявляют различную степень с дисгранулопоэза или дисэритропоэза. Диагноз подтверждается с помощью генетического тестирования.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз включает муковисцидоз, синдром Пирсона, анемию Фанкони, синдром Йохансона-Близзарда, анемию Блекфана-Даймонда, целиакию и аутосомно-рецессивную тяжелую врожденную нейтропению вследствие дефицита G6PC3.

Лечение

Недостаточность поджелудочной железы требует назначения панкреатических ферментов и адаптированной диеты. Антибиотикопрофилактика терапия может быть достаточной, чтобы избежать инфекций; в противном случае, может быть предложен гранулоцитов колониестимулирующий фактор. Тяжелые гематологические осложнения требуют трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Хирургическое вмешательство может быть предложено для скелетных аномалий. Пациенты с трудностями в обучении требуют специальной образовательной поддержки.

Прогноз

Прогноз является переменным. Опасная для жизни осложнения включают аплазию костного мозга и лейкозную трансформацию, а иногда и вирусные инфекции. Около 1/3 пациентов имеют данные осложнение, некоторые из них могут быть успешно купированы трансплантацией костного мозга.

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения

Синонимы: врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопеническая пурпура

Определение и общие сведения

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения является редким наследственным синдромом недостаточности костного мозга, характеризуется изолированным тяжелым уменьшением количества тромбоцитов и мегакариоцитов в первые годы жизни ребенка, которое позже развивается в недостаточность костного мозга с панцитопенией.

Точная распространенность неизвестна, менее чем 100 случаев описано в литературе. Кроме того, заболеваемость может быть недооценена из-за трудной диагностики заболевания. Наследование аутосомно-рецессивное.

Этиология и патогенез

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения происходит из-за мутаций в гене MPL (1p34), кодирующем рецептор (с-MPL) тромбопоэтина, экспрессирущий в плюрипотентных гемопоэтических стволовых клетках и в мегакариоцитах. Различные типы мутаций связаны с различными фенотипами патологии. Нонсенс-мутации приводят к полной потере функции рецептора тромбопоэтина - I тип, миссенс мутации ведут к остаточной функции рецептора - тип II. Случаи, без каких-либо дефектов в гене MPL рассматриваются как тип III.

Делеции 21q22 приводят к RUNX1 гаплонедостаточности - развивается вариант амегакариоцитарной тромбоцитопении с различными аномалиями: задержка роста, дефицит слуха, грыжи и трудности кормления.

Клинические проявления

Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения проявляется с рождения, часто в первый день или, по крайней мере, в течение первого месяца жизни петехиями, пурпурой, желудочно-кишечными или внутричерепными кровоизлияниями, кровоизлияними в легких вследствие наличия изолированной тромбоцитопении и почти полным отсутствием мегакариоцитов в костном мозге. Тип I является тяжелой формой заболевания и характеризуется постоянно низким количеством тромбоцитов и раннем прогрессированием (как правило, в возрасте до 2-х лет) аплазии костного мозга, сопровождаемой панцитопенией. Тип II является более мягкой формой, которая проявляется транзиторным увеличением количества тромбоцитов, более 50x10⁹/л, в течение первого года жизни или позже в возрасте 3-6 лет и не сопровождается развитием панцитопении. Есть сообщения о случаях сопутствующих дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, гипоплазии головного мозга и мозжечка, а также замедления психомоторного развития.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических признаках, тромбоцитопении (количество тромбоцитов ниже 50x10⁹/л) с нормальным средним объемом тромбоцитов, значательном повышении уровня тромбопоэтина в сыворотке и отсутствии или малом количестве мегакариоцитов в аспирате костного мозга. Генетическое тестирование может подтвердить диагноз.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводят с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, на поздней стадии с апластической анемией, а также с анемией Фанкони, тромбоцитопенией с отсутствием лучевой кости и синдромом Вискота-Олдрича.

Лечение

Лечение поддерживающее, показаны переливания тромбоцитов. Трансплантация кроветворных стволовых клеток является единственной эффективной лечебной стратегией.

Прогноз

Прогноз неблагоприятный, трилинейная аплазия костного мозга происходит в течение первых лет жизни.

WT конечностно-кровяной синдром

Характеризуется гематологическими аномалиями (анемия Фанкони, лейкоз и лимфомы), которые часто обнаруживаются в детстве. Также присутствуют аномалии развития конечностей и кистей рук: расщепление или гипоплазия большого пальца, кожная синдактилия, дефекты локтевой и лучевой костей. Синдром был описан в нескольких семьях. Передача аутосомно-доминантная.

Синдром атаксии с панцитопенией

Синонимы: атаксия-панцитопения синдром, миелоцеребеллярный синдром

Синдром атаксии с панцитопенией характеризуется мозжечковой атаксией, различной гематологической цитопенией и предрасположенностью к недостаточности костного мозга и миелоидному лейкозу, иногда связан с моносомией 7 пары.

Вызвается миссенс мутацией гена SAMD9L. Наследование аутосомно-доминантное.

Источники (ссылки)

http://www.orpha.net

Am J Hum Genet. 2016 Jun 2; 98(6): 1146–1158.

Действующие вещества

• Гидрокортизон
• Дексаметазон
• Метилпреднизолон
• Преднизолон