Определение и общие сведения
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом
Синонимы: дистония 12 типа
Дистония-паркинсонизм с с быстрым началом - это крайне редкое двигательное расстройство, которое характеризуется стремительным развитием паркинсонизма и дистонии. Провоцирующим фактором часто является физическое напряжение или стресс.
Распространенность неизвестна. Во всем мире на сегодня описано менее 100 больных.
Наследуется аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью, однако известны также случаи возникновения мутаций de novo.
Этиология и патогенез
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом обусловлена рядом миссенс-мутаций гена ATP1A3 (19q13.2), кодирующего α-3 субъединицу Na+,K+-АТФазы, которая играет важную роль в поддержании электрохимического градиента натрия и калия через плазматическую мембрану. Считается, что эти мутации приводят к нарушению функции нейронов. В патогенез заболевания могут быть вовлечены также другие, пока не выявленные гены.
Клинические проявления
Дистония-паркинсонизм с быстрым началом обычно развивается у детей или подроксток (однако возраст дебюта заболевания может колебаться от 4 до 55 лет). Характерно быстрое развитие дистонии в сочетании с паркинсонизмом (брадикинезия и постуральная неустойчивость) с ростро-каудальным градиентом и выраженными бульбарными симптомами (дизатртрия, дисфагия), при котором неэффективны дофаминергические средства. Период нарастания симптомов может составлять от нескольких минут до 30 дней, после чего состояние больного стабилизируется. Часто дебют заболевания провоцируется физической нагрузкой, страхом, очень сильной жарой, родами, употреблением большого количества алкоголя, эмоциональным стрессом. У некоторых больных перед появлением симптомов заболевания наблюдаются умеренная дистония рук (особенно кистей) и болезненные мышечные судороги. В большинстве случаев состояние больного стабилизируется, но описаны несколько случаев, когда через 1-9 лет после манифестации заболевания наблюдался новый эпизод дальнейшего ухудшения состояния. В редких случаях возможны эпилептические припадки, тревожность и депрессия. Недавно описан вариант фенотипа, наблюдающийся у детей младшего возраста (<4 лет), для которого характерны эпизодическая мышечная гипотония, нарушения походки, задержка двигательного развития и затруднения глотания.
Идиопатическая семейная дистония: Диагностика
Диагноз основывается на внезапном появлении симптомов паркинсонизма и дистонии, на выявлении низкого уровня гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости на фоне нормальных результатов нейровизуалиции головного мозга и на неэффективности леводопы. Позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) не выявляют отклонений в обратном захвате дофамина переносчиками дофамина. Подтверждением диагноза может служить обнаружение мутации гена ATP1A3.
В семьях, где выявлена вызывающая заболевание мутация гена ATP1A3, возможно проведение пренатальной диагностики.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с другими формами дистонии-паркинсонизма, такими как паркинсонизм с ранним началом, допа-зависимая дистония, дистония 16 (дистония-паркинсонизм с ранним началом) и X-сцепленная дистония-паркинсонизм (синдром Любага). В отличие от синдрома Любага и других форм паркинсонизма с ранним началом, дистония-паркинсонизм с быстрым началом не является нейродегенеративным заболеванием.
Идиопатическая семейная дистония: Лечение
Эффективного лечения ДПСР в настоящее время не существует. Леводопа неэффективна. Стимуляция глубинных структур головного мозга (бледного шара) дает в лучшем случае незначительные результаты. При наличии эпилептических припадков, тревожности и депрессии назначают стандартное лечение. Для частичного облегчения симптомов можно назначить бензодиазепины в высоких дозах и другие миорелаксанты. Следует избегать всех известных провоцирующих факторов патологии. Рекомендуется физиотерапия.
Прогноз
Заболевание не влияет на продолжительность жизни, но ее качество может сильно страдать.
Профилактика
Генетическое консультирование возможно, и проведение его рекомендуется.
Прочее
Аутосомно-рецессивная допа-зависимая дистония
Синонимы: дефицит тирозингидроксилазы, аутосомно-рецессивный синдром Сегавы
Определение и общие сведения
Аутосомно-рецессивная допа-зависимая дистония - это очень редкое нейрометаболическое заболевание, которое характеризуется разнообразием симптомов, начиная от типичных для допа-зависимых дистоний симптомов до прогрессирующей младенческой энцефалопатии.
Распространенность допа-зависимых дистоний в Европе, согласно оценкам, колеблется от 1:1 000 000 до 1:200 000. Аутосомно-рецессивная допа-зависимая дистония встречается гораздо реже, чем аутосомно-доминантная, во всем мире на сегодняшний день описано менее 50 больных.
Этиология и патогенез
Аутосомно-рецессивная допа-зависимая дистония обусловлена мутациями гена TH (11p15.5), кодирующего тирозингидрксилазу, катализирующую превращение L-тирозина в леводопу, предшественника дофамина. Для двух наиболее частых миссенс-мутаций (698G>A и 707T>C) и для гетерозиготных мутаций по типу делеций - корреляций между генотипом и фенотипом не выявлено, но мутации в промоторной зоне гена приводят к развитию менее тяжелого фенотипа.
Клинические проявления
Заболевание дебютирует в раннем детском возрасте (чаще всего в первый год жизни) прогрессирующим гипокинетико-ригидным синдромом с генерализованной дистонией, непроизвольными судорожными движениями, постуральным тремором и нарушениями походки. Выраженность этих симптомов может зависеть от времени суток, и в большинстве случаев (> 80%) они полностью или в значительной степени купируются леводопой. Иногда могут наблюдаться вращательные движения глазных яблок и/или небольшое, не прогрессирующее снижение интеллекта. Реже отмечается более тяжелое течение заболевания: еще до достижения ребенком 6 месяцев жизни, развивается тяжелая энцефалопатия с выраженной гипокинезией и прогрессирующей гипотонией мышц туловища в сочетании с фокальной или генерализованной дистонией, иногда с дистоническими кризами, длящимися несколько дней, и судорожными движениями (часто очень сильными), напоминающими миоклонус и тремором, выраженность которого не зависит от времени суток. Часто отмечаются вегетативные расстройства, например избыточное слюноотделение и потоотделение, сонливость, запор, плохое сосание и «лихорадка неясного происхождения». Часто также присутствуют снижение интеллекта, задержка двигательного развития, двусторонний птоз и окулогирные кризы.
Диагностика
Диагноз ставится на основании характерных симптомов и роложительной реакции на леводопу. Подтверждается выявлением гомозиготных мутаций гена TH. У больных с дефицитом тирозингидроксилазы в спинномозговой жидкости снижены уровни гомованилиновой кислоты (метаболита дофамина), 5-гидроксииндолуксусной кислоты и 3-метокси-4-гидроксифентилэтиленгликоля. Концентрация гомованилиновой кислоты и соотношение между уровнями гомованилиновой и 5-гидроксииндолуксусной кислот в спинномозговой жидкости коррелируют с возрастом дебюта заболевания и его тяжестью.
В семьях с установленной мутацией гена TH возможно проведение пренатальной диагностики.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с различными формами допа-зависимых дистоний (например, аутосомно- доминантной), торсионной дистонией с ранним началом, миоклонической дистонией и другими формами паркинсонизма с ранним началом. Заболевание может быть также ошибочно принято за детский церебральный паралич или спастическую параплегию. При более тяжелом течении заболевания (с энцефалопатией) дифференциальный диагноз проводят также с фебрильными припадками на фоне инфекции, гипоксическим и ишемическим поражением головного мозга новорожденных, другими формами недостаточности ферментов, связанных с путем биосинтеза тетрагидробиоптерина, и митохондриальными болезнями.
Лечение
Препаратом выбора является леводопа, обычно в сочетании с карбидопой. При менее тяжелом течении заболевания, как правило, отмечается выраженный и быстрый положительный результат, но при более тяжелом фенотипе часто наблюдается повышенная чувствительность к леводопе с умеренной эффективностью лечения или вовсе без эффекта, даже при длительном лечении и тщательном подборе дозы; в этих случаях чаще развиваются побочные эффекты. Нужно следить за возможным развитием побочных эффектов, при необходимости снижая дозу. Вместо леводопы или в дополнение к ней можно назначить также ингибиторы метаболизма дофамина (например, селегилин), но в клинической практике они применяются редко.
Прогноз зависит от тяжести заболевания и от того, проводится ли лечение и насколько своевременно оно начато.
Торсионная дистония с ранним началом
Синонимы: Dystonia musculorum deformans, генерализованная торсионная дистония с ранним началом, первичная дистония с ранним началом, первичная торсионная дистония с ранним началом, идиопатическая дистония, идиопатическая торсионная дистония, дистония Оппенгейма
Определение и общие сведения
Торсионная дистония с ранним началом - это редкое нарушение движения, характеризующееся непроизвольными, повторяющимися, продолжительными мышечными сокращениями или позами, затрагивающее одно или несколько участков тела.
Исследование, проведенное в США, оценивает распространенность дистонии Оппенгейма примерно 1/30 000 человек. Распространенность среди европейской популяции, по-видимому, ниже: от 1 / 330 000 до 1 /200 000 человек, хотя в настоящее время точных данных нет. Предполагаемая распространенность среди евреев-ашкенази примерно в пять-десять раз выше, из-за мутации основателя.
Этиология и патогенез
Большинство случаев заболевания в разных этнических группах вызвано аутосомно-доминантной делецией 3 bp (GAG) в гене DYT1 (9q34). Этот ген кодирует белок торсин А, который, как предполагается, действует как шапероновый белок, связанный с эндоплазматическим ретикулумом и ядерной оболочкой. Торсин А может взаимодействовать с транспортером допамина и участвовать во внутриклеточном обороте, хотя его точную функцию внутри клетки еще предстоит определить.
Клинические проявления
Симптомы торсионной дистонии с ранним началом обычно развиваются сначала в руке или ноге в среднем млм позднем детском возрасте. Примерно у 30% пациентов болезнь прогрессирует и затрагивает другие области тела (генерализованная дистония) в течение примерно пяти лет. Распространение и тяжесть симптомов широко варьируются между пациентами.
Генетическое консультирование
Молекулярное тестирование и генетическое консультирование рекомендуется для лиц с возрастом начала заболевания менее 26 лет и может также рассматриваться для пациентов с началом после 26 лет, у которых есть родственник с ранней дистонией.
Лечение
Варианты лечения включают инъекции ботулинического токсина для фокальных симптомов, фармакологическую терапию, такую как антихолинергические средства (чаще всего тригексифенидил) для генерализованной дистонии и хирургические методы, такие как глубокое стимулирование мозга области внутреннего globus pallidus или применение интратекального баклофена в тяжелых случаях.
Прогноз
Все пациенты имеют нормальные когнитивные функции. 75% пациентов могут иметь относительно хорошее качество жизни.
Синдром миоклонус-дистония
Синонимы: миоклоническая дистония, алкоголь-восприимчивая дистония, наследственный эссенциальный миоклонус
Определение и общие сведения
Синдром миоклонус-дистония - редкое двигательное расстройство, для которого характерна легкая или умеренная дистония в сочетании с быстрыми, «молниеносными» миоклоническими подергиваниями.
По оценкам, распространенность синдрома миоклонус-дистония в Европе составляет 1:500 000.
Этиология и патогенез
Единственный известный казуативный ген SGCE (7q21.3) кодирует трансмембранный белок эпсилон-саркогликан, который является частью дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса, содержащегося в скелетных мышцах и миокарде. Эпсилон-саркогликан в значительных количествах содержится также в моноаминергических нейронах, клетках Пуркинье мозжечка, в коре головного мозга и гиппокампе. Описана семья с синдромом миоклонус-дистония, для которой выявлено сцепление с хромосомой 18p (DYT15), но соответствующий ген еще не был идентифицирован.
Синдром миоклонус-дистония наследуется по аутосомно-доминантному типу. Однако для гена SGCE характерно наличие материнского импринтинга, поэтому в 95% случаев ребенок, унаследовавший мутацию от матери, остается здоровым и лишь у ребенка, которые унаследовал ее от отца, развивается синдром миоклонус-дистония. Известны также случаи мутаций de novo.
Клинические проявления
Синдром миоклонус-дистония обычно манифестирует на первом или втором десятилетии жизни. Первым симптомом обычно является миоклонус, который описывают как быстрые, «молниеносные» подергивания мышц, редко проявляющиеся в покое и обычно провоцируемые действиями, требующими участия сложной моторики, например, рисование или письмо. Эти движения захватывают главным образом шею, руки и туловище, но в редких случаях также нижние конечности или гортань. В двух третях случаев наблюдается фокальная или цервикальная дистония, которая часто протекает в легкой форме и с течением времени не прогрессирует. Описаны случаи постурального тремора и других видов тремора. Синдром миоклонус-дистония часто сопровождается депрессией, тревожностью, паническими атаками, обсессивно-компульсивным поведением, изменениями личности и злоупотреблением алкоголем. Крайне редко миоклоническая дистония проявляется лишь изолированной кривошеей.
Диагностика
Диагноз основывается на характерных симптомах. Методы нейровизуализации патологии не выявляют. Для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое выявление мутаций в гене SGCE.
Пренатальная диагностика возможна в семьях, где выявлена вызывающая заболевание мутация.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз проводят с цервикальной дистонией, допа-зависимой дистонией, синдромом Жиль де ла Туретта, семейный кортикальный миоклонус, болезнью Вильсона, спиномозжечковой атаксией типа 3 и спиномозжечковой атаксией типа 14, атаксией при авитаминозе E, наследственными заболеваниями, при которых миоклонус является одной из основных составляющих (например, болезнь Унферрихта-Лундборга, болезнь Лафора) и другие вторичные формы дистонии.
Лечение
План лечения составляется индивидуально, в зависимости от имеющихся у больного симптомов. Миоклонус и тремор хорошо купируются бензодиазепинами (клоназепам) и противосудорожными средствами (вальпроаты, леветирацетам), но при их назначении за больными нужно внимательно наблюдать. Временное ослабление симптомов часто наблюдается после приема алкоголя, но длительно употреблять алкоголь не рекомендуется. Для устранения фокальной дистонии и спастической кривошеи назначают инъекции ботулотоксина.
Если эти методы не дают результата или недостаточно эффективны, на длительный срок ослабить симптомы как миоклонии, так и дистонии помогает двусторонняя стимуляция глубинных структур головного мозга (внутренней части бледного шара и центрального промежуточного ядра таламуса). Часто достаточно стимуляции внутренней части бледного шара, которая предпочтительнее, стимуляции центрального промежуточного ядра таламуса, которая очень слабо влияет на дистонию. В отдельных случаях в ходе многоэтапного хирургического вмешательства возможно проведение четырехчастной стимуляции (и бледного шара, и промежуточного ядра таламуса).
Прогноз
Продолжительность жизни при миоклонической дистонии не снижена, но качество ее может сильно страдать.
Источники (ссылки)
http://www.orpha.net
Дополнительная литература (рекомендуемая)
1. The Parkinsonian Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression of disability in early Parkinson's disease. N. Engl. J. Med. 328:178, 1993.
