Интенсивная терапия сепсиса
В настоящее время сепсис продолжает оставаться одной из наиболее важных общебиологических проблем. Сформировавшееся еще в начале прошлого столетия представление о сепсисе в последние два десятилетия претерпело серьезные изменения. На сегодняшний день сепсис определяют как системную реакцию на инфекцию. В центре внимания врача находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином избыточная воспалительная реакция организма. В связи с этим принципиально изменился и подход к лечению сепсиса. В Германии смертность от сепсиса за год составляет свыше 75 000 случаев (равна таковой от инфаркта миокарда). В целом в Европе ежегодно регистрируется до 500 000 случаев сепсиса – один на тысячу госпитализируемых. Примерно такие же ситуации в США. Летальность при сепсисе остается очень высокой, достигая 50% случаев. Смертность у больных грамотрицательным сепсисом в два раза выше летальности больных сепсисом, вызванным грамположительной флорой. Наиболее высокая летальность, достигающая 80–90%, описывается в группах пациентов с полиорганной недостаточностью. После проведения многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования включившего 14 364 пациента в 28 ОРИТ Европы, Израиля и Канады выяснено, что на пациентов с сепсисом приходится 17,4% от группы больных прошедших этап интенсивного лечения причем 63,2% из них явилось осложнением госпитальной инфекции. В результате тщательных эпидемиологических исследований завершенных в 2003 году в странах Европы (EPISEPSIS) и Австралии (ANZICS), эксперты пришли к заключению, что частота сепсиса в индустриально развитых странах составляет 50–100 случаев на 100 000 населения.
Доказано, что в группе микробиологически верифицированных инфекций самая высокая летальность обусловлена грамотрицательными бактериями и грибами. Однако, микробиологическое подтверждение возможно менее чем в половине случаев сепсиса, а установление спектра возбудителей и их резистентности невозможно совсем или растянуто по времени. Поэтому, лечебная тактика инфекционных поражений, особенно в начале лечения, основывается на клинически проявляющихся синдромах.
Проблема заключается еще и в том, что вплоть до сегодняшнего дня отсутствует единое определение сепсиса. Общим является только наличие очага инфекции. Понятия септицемии, бактериемии и сепсиса нередко используют как взаимозаменяемые. Бактериемию часто путают с септицемией, т. е. обнаружение возбудителей в гемокультуре одновременно с симптомами сепсиса. В результате подобного некритического использования понятий возможна недооценка частоты возникновения сепсиса, так как более чем в половине всех случаев сепсиса возбудители в крови вообще не обнаруживают.
Даже микробиологический спектр сепсиса изучен недостаточно. Недостаточно эффективна также терапия сепсиса, сопровождающаяся летальностью более 40 %. Высокая летальность зависит, по крайней мере частично, от микробиологических триггеров, таких как эндотоксины грамотрицательных бактерий, вызывающих активацию каскада цитокинов с повреждающим функциональным действием. Увеличилось количество случаев сепсиса возникающего в результате активации «оппортунистической» микрофлоры. Стало очевидным, что проблема лечения сепсиса не решается только с помощью антибактериальной терапии. Поэтому в связи с таким представлением о патогенезе сепсиса возник вопрос: может ли нейтрализация токсинов и/или модуляция воспалительных реакций, антицитокиновыми препаратами или с помощью иммуноглобулинов, по возможности снизить летальность при сепсисе.
Произошедшее в последние годы существенное изменение трактовки этиопатогенеза сепсиса, господствующее с начала XX века до недавнего времени, затронуло также и его терапию.
Понятие сепсиса
Классическое определение сепсиса было разработано еще в начале хх века. Тогда сепсис представляли как наличие в организме очага инфекции, из которого в кровяное русло попадают патогенные возбудители. В результате этого вторжения и возникают проявления болезни. Это классическое определение сепсиса, от которого отдельные исследователи не отказались и сегодня, оказалось малополезным для эффективного клинического применения.
Пытаясь максимально минимизировать существующие противоречия в понимании патогенеза сепсиса, обозначить различающиеся по тяжести клинического течения его формы, консенсусная конференция общества критической медицины и торакальных врачей (США) предложила схему, представленную в табл. 1. Согласно решению конференции, определение сепсиса основывается только на клинических критериях и не требует обязательного обнаружения возбудителей в гемокультуре. Сепсис воспринимается как системная реакция на инфекцию. Он выражается в виде тахикардии, тахипноэ, изменения температуры и лейкоцитоза или лейкоцитопении. Тяжелый сепсис (или септический синдром) имеется тогда, когда сепсис отягощается признаками дисфункции органов, такими как лактат-ацидоз, олигурия, гипоксемия или изменение сознания. Септический шок определяют как тяжелый сепсис, сочетающийся с рефрактерной к инфузионной терапии гипотонией.
Напоминающая бактериальный сепсис картина может возникнуть и без наличия первичной микробной инфекции. В этих случаях возникает идентичная картина болезни и ее течения как вследствие микробной инфекции, так и в результате первично- неинфекционных причин, таких как травма,ожоги, панкреатит или интоксикация. Если в определении иметь в виду неинфекционные причины, то этот синдром предлагается обозначить как синдром системного воспалительного ответа (SIRS) (см. таблицу 1). В качестве связующего звена между микробным сепсисом и немикробным SIRS, (systemic inflammatory response syndrome) предположительно может явиться феномен транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника вследствие ишемии кишечника в ходе общего воспалительного процесса. Каждое определение сепсиса только весьма ограниченно отражает многообразие клинической реальности. Поэтому и предлагаемое американскими врачами определение сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока не может полностью охватить широкий спектр всех клинических симптомов и всех изменений лабораторных показателей при сепсисе. Но все же это важный шаг к общему клиническому пониманию сепсиса, дающий нам возможность двигаться дальше в сторону решения этой важной проблемы в практическом и теоретическом направлениях.
Таблица 1. Определение сепсиса согласно конференции по консенсусу ACCP/SCCM
Инфекция - микробный феномен, характеризуется воспалительной ре-акцией на наличие микроорганизмов или на проникновение этих организмов в обычно стерильную ткань.
Бактериемия - наличие живых бактерий в крови.
Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) - системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелых клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей, травма, ишемия, экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как а – ФНО). Реакция манифестирует в виде возникновения двух или более признаков: температура выше 38° С или гипотермия ниже 36° С; тахикардия (ЧСС более 90 в минуту); тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или раСО2 менее 32 мм рт. ст.); лейкоциты более 12 000 в 1 мкл, или менее 4000 в 1 мкл, или незрелые формы более 10 %.
Сепсис - системная реакция на инфекцию. Реакция манифестирует в виде двух или более признаков: темп. выше 38°С или гипотермия ниже 36°С; тахикардия (ЧСС более 90 в минуту); тахипноэ (ЧД более 20 в минуту или раСО2 менее 32 мм рт.ст.); лейкоциты более 12 000 в 1 мкл, или менее 4000 в 1 мкл или незрелые формы более 10 %.
Тяжелый сепсис - сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией; нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничиваются перечисленными; гипотония определяется как систолическое кровяное давление менее 90 мм. рт. ст. или снижение систолического давления более 40 мм. рт . ст. при отсутствии других причин гипотонии.
Септический шок - сепсис с гипотонией (см. выше), несмотря на адекватное возмещение объема вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат-ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничиваются эти-ми. Пациенты при терапии сосудосуживающими или ноотропными агентами могут также не быть гипотоническими, если имеются нарушения перфузии.
Синдром полиорганной дисфункции - измененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что без вмешательства гемостаз поддерживаться не может.
Патофизиология сепсиса
Таким образом, в основе понимания патофизиологии сепсиса сегодня находится не возбудитель, а вызванная бактериальным токсином чрезмерная воспалительная реакция организма. В настоящее время полагают, что именно гипервоспалительная реакция иммунной системы способствует развитию септического шока и поражению органов (легкие, печень, почки, сердце).
Как правило, инфекция может проявляться тогда, когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма, как кожа или слизистые оболочки. Токсические бактериальные продукты попадают в циркуляцию, после чего активируют системные защитные механизмы, к которым относятся система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты крови: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К таким медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли – ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1. и др., кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота (табл. 2). Гипервоспалительная реакция организма (SIRS) может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток, нарушению перфузии и в итоге к шоку, полиорганной недостаточности и смерти. Провоспалительные цитокины играют защитную роль, поскольку обеспечивают рекрутирование в очаг инфекции дополнительное количество эффекторных клеток (нейтрофилов, макрофагов), стимулируют их фагоцитарную, бактерицидную активность и индуцируют запуск антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогена. Эффективность этого процесса определяется его адекватностью.
Следует отметить, что защитная роль провоспалительных цитокинов рационально проявляется тогда, когда эти медиаторы работают локально, в очаге воспаления, однако их системная продукция вовсе не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию бактериально-токсического шока и органных дисфункций, что может явиться причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса (табл.3).
Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. Для обозначения данного состояния R. Bone в 1996 г. предложил использовать акроним CARS, или синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti-inflammatory response syndrome) (рис. 1).C A R S
При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. При чрезмерной выраженности или пролонгированном течении CARS вызывает развитие глубокой иммунодепрессии, что обычно клинически проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокомиальной микрофлоры, нарушением процессов репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход.
Основой патогенеза сепсиса является запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой – противовоспалительные медиаторы. Баланс между этими двумя разнонаправленными по действию группами во многом определяет характер течения и исход сепсиса. В связи с этим управление цитокиновым балансом можно рассматривать в настоящее время как новую мишень терапевтических воздействий при лечении гнойно – септических заболеваний. Совершенно очевидно, что противовоспалительная, например, антицитокиновая терапия оправдана только в случае крайней выраженности системного воспалительного ответа, а при несбалансированном течении CARS показано применение препаратов с противоспалительной активностью, среди которых наиболее перспективным представляется использование Th 1 – цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-12, или ИЛ-2, ИФН-гамма). Как известно, цитокины этой группы, наряду с усилением неспецифических механизмов про- тивоинфекционной защиты, эффективно стимулируют развитие специфического иммунного ответа и активируют репаративные процессы в поврежденных тканях. Кроме того, являясь функционально активными иммунорегуляторными факторами, цитокины не требуют значительного интервала времени для реализации своего эффекта, что чрезвычайно важно при оказании неотложной медицинской помощи.
Значение эндотоксина при сепсисе
Примерно почти в половине случаев, в которых удается микро-биологически выделить возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы оказываются грамотрицательными бактериями. Чаще всего это E. Coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Seratia spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp.
При грамотрицательном возбудителе сепсиса центральную патогенетическую роль триггера играет бактериальный эндотоксин (липополисахарид – ЛПС).
Бактериальный эндотоксин является компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерий, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру: антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который и обладает собственно повреждающим действием. Общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой. Распознавание антигена является одновременно также фактором запуска каскада медиаторов и высвобождения проявляющих повреждающее действие цитокинов.
Эндотоксин высвобождается в процессе гибели микроорганизмов, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом. В эксперименте на морских свинках было показано, что индуцированное гентамицином высвобождение эндотоксина отрицательным образом сказывается на сердечном выбросе и давлении в легочной артерии. Аналогичным образом терапия антибиотиками индуцировала в модели на кроликах при: грамотрицательном менингите – подъем эндотоксина в ликворе и ассоциативное увеличение церебрального отека.
Таблица 2.
1. Инфекционный очаг (Абсцесс, пневмония, перитонит, пиелонефрит)
2. Внедрение микроорганизмов и токсинов
3. Микроорганизмы
• Грамотрицательные бактерии
• Грамположительные бактерии грибы
4. Токсины
Эндотоксины, экзотоксины, Teichoic-acid-антиген (антиген тейхоевых кислот)
5. Активация иммунной системы
• Гуморальная система: система комплемента, система свертывания, брадикинин
• Клеточная система: макрофаги, моноциты, гранулоциты, клетки эндотелия
6. Высвобождение медиаторов
• Цитокины, (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.)
• Комплемент (С3а, С5а)
• Фактор свертывания (фактор Хагемана)
• кинины (брадикинин)
• липидные метаболиты (лейкотриены, простагландины)
• протеазы (эластаза, коллагеназа)
• токсические кислородные продукты (супероксиды Н2О2, ОН)
• оксид азота (NO)
• протеины адгезии (селектины, ICAMs, CD 11/18)
7. Повреждение клеток и нарушение перфузии
8. Шок и полиорганная недостаточность
Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник. Пред-полагается, что разрушение барьера слизистой желудочно-кишечного тракта может без бактериемии привести к эндотоксинемии.
В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокацией бактерий кишечника. Правда, в на-стоящее время этот процесс не представляется таким однозначным и требует дальнейшего изучения.
Эндотоксинемия и грамотрицательная бактериемия осложняют течение основного заболевания, усиливают эффекты экзотоксинов, обусловливают полиорганную недостаточность. Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина с CD14 рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов, являясь триггером ответственной реакции хозяина на нагрузку эндотоксином. От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм-хозяин, вплоть до формирования полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис.
Возможности диагностики.
Совершенно очевидно, что определение в крови эндотоксина может свидетельствовать о генерализации инфекционного процесса. Используемый для этого самый чувствительный метод – лимулюс амебоцитный лизатный тест (ЛАЛ – тест). Он основывается на открытии того, что у рачка Limulus polyphemus инъекция грамотрицательных бактерий ведет к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию. Исследования показали, что свертывание гемолимфы обусловливает один компонент бактерии – эндотоксин. Чтобы вызвать этот эффект, достаточно 1 пг очищенного эндотоксина. Нужные для активации процессов свертывания факторы можно найти в гранулах, имеющихся в специализированных кровяных клетках рачка Limulus polyphemus – амебоцитах. С применением лизата этих клеток разработан простой тест свертывания для измерения количества эндотоксина. Присутствие эндотоксина вызывает каскадную реакцию в клетках, в которой участвуют три протеазы. Эта реакция активизирует энзим, который расщепляет клеточный протеин на 3 полипептидные цепочки, 2 из этих цепочек отвечают за гелирование лимфы. Этот процесс полностью аналогичен человеческому каскаду свертывания. В лаборатории содержание эндотоксина определяется фотометрически, путем добавления к энзиму хромогенного субстрата, в качестве которого используют связанный с дипептидом n-нитроанилин. Цветная реакция происходит, если энзим отщепляет фрагмент n-нитроанилина.
Показано, что определяемые очень низкие концентрации эндотоксина порядка 10 пг/мл в плазме могут свидетельствовать о грамотрицательном сепсисе. Результаты исследований показали, что наличие и уровень эндотоксинемии коррелируют с клиническим исходом. Исследователи полагают, что этот тест можно использовать при сепсисе для оценки прогноза. Выявлено, что начальные концентрации в плазме ‹ 25, 25 – 700, 700 – 10 000 пг/мл и › 10 000 пг/мл кореллируют, соответственно, с летальностью 0, 14, 27 и 86 %. При этом титр эндотоксина более 700 пг/мл статистически достоверно соответствует развитию шока.
Однако ряд фактов осложняет интерпретацию концентрации эндотоксина в плазме. Различные грамотрицательные бактерии имеют неодинаковое количество ЛПС и высвобождают различные количества эндотоксина в результате отторжения фрагментов клеточной мембраны во время фазы роста. Последняя особенность четко обозначена у менингококковых штаммов. Кроме того, эндотоксины различных грамотрицательных бактерий имеют различную активность по отношению к тесту, что не всегда коррелирует с биологическим действием. Это означает, что абсолютные концентрации не всегда точно отражают степени тяжести грамотрицательного сепсиса. Обнаружение концентраций эндотоксина в плазме может быть использовано для ранней индикации развития сепсиса. Отрицательный результат не исключает, что эндотоксины и медиаторы уже оказали свое действие и в крови больше не обнаруживаются. Часто эндотоксин при самом тяжелом сепсисе обнаруживается в циркуляторном русле только в течение короткого времени.
Несмотря на это, при обнаружении эндотоксина в человеческой плазме хромогенный ЛАЛ-тест оказывается единственным клинически практикуемым методом индикации и количественной оценки эндотоксина в плазме.
В клинической практике для оценки эндотоксикоза применяется целый ряд методов, позволяющих косвенно судить о его тяжести. Существуют специальные методы индикации токсичных веществ, определяющих степень эндотоксикоза. К ним относят биотестирование на мышах, резистентность у которых снижается предварительной блокадой ретикулоэндотелиальной системы; метод гемокультуры, основанный на изменении свойств лейкоцитов под действием токсина; метод определения токсичности плазмы с помощью реакции, которая основана на гибели парамеций (простейших класса инфузорий) под влиянием токсического фактора; лейкоцитарный индекс интоксикации; метод определения уровня средних молекул. Им придается определяющая роль в формировании эндотоксемии и сепсиса. В последние годы для диагностики сепсиса и эндотоксикоза предлагается определение уровня прокальцитонина. Однако, к сожалению, все предлагаемые методы носят только вспомогательный характер и не имеют самостоятельного значения для диагностики сепсиса.
Эндотоксин – центральный инициатор сепсиса
Постулирование центральной роли эндотоксина при сепсисе возможно только при следующих условиях:
1. Уровень эндотоксина должен быть определяем при сепсисе.
2. Введение эндотоксина экспериментальным животным должно вызвать развитие состояния, подобное сепсису.
3. Нейтрализация эндотоксина должна положительным образом воздействовать на течение сепсиса и его исходы.
Имеющиеся в литературе исследования свидетельствуют о наличии эндотоксинов в крови у значительного числа септических пациентов, причем, эндотоксинемия коррелирует с развитием почечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома. Однако эндотоксин не всегда имеется в циркуляторном русле при сепсисе, но уровень его в случаях обнаружения всегда коррелирует с тяжестью клинической манифестации и проявлением полиорганной недоста-точности.
Все это дает возможность предположить, что эндотоксин, вероятно, не один инициатор сепсиса. Хорошо известно, что грамположительные и грибковые инфекции клинически могут протекать как грамотрицательный сепсис. Поэтому логично предположить, что в развитии сепсиса в роли триггера выступает множество других факторов, причем, эндотоксин является важнейшим. Таким образом, если эндотоксин является центральным триггером сепсиса, то введение его должно вызвать сходный с сепсисом синдром. После введения эндотоксина экспериментальным животным получены тяжелые патофизиологические изменения. Причем, они зависит от вида бактерий, дозы, способа введения, источника, из которого получен эндотоксин. Характерной реакцией являются вазодилатация, снижение сердечного выброса и развитие гипотензии.
Определяющим доказательством для выяснения непосредствен-ной роли эндотоксина могла бы явиться демонстрация клинического улучшения при нейтрализации или элиминация эндотоксина при клиническом сепсисе. Логичное решение задачи – пассивная иммунизация антителами против эндотоксина. Однако применение моноклональных антител против липида А не привело к клиническому результату. Применяемые в этих исследованиях антиэндоксинные антитела HA-IA и Е5 не нейтрализовали его эффекты.
По-видимому, эндотоксин является достаточным, но не единственным фактором инициирования сепсиса, а его роль должна быть уточнена.
Терапия сепсиса
Концептуальная смена патофизиологического понимания септического синдрома находит свое отражение также в изменении терапевтического подхода, который теперь, помимо антимикробных мер, включает иммунную модуляцию разрегулированных защитных реакций.
К стандартной стратегии терапии сепсиса относятся раннее введение антибиотиков, хирургическое вмешательство для санирования очага инфекции, ранняя инфузионная и детоксикационная терапия (диализ, плазмаферез, гемосорбция, механическая вентиляция) и использование вазоактивных медикаментов.
Повышенная частота возникновения сепсиса и высокая летальность привели к интенсивному поиску новых методов лечения. Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывалась частично на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может остановить септический процесс или, по крайней мере, замедлить его (табл. 3). Эти новые виды терапии направлены против различных элементов гипервоспалительного каскада, таких как ФНО и ИЛ- 1,оказались неэффективными. По крайней мере, на данном этапе изучения разработки клиническое его преломление не принесло позитивных результатов.
Европейские Рекомендации для Управления Тяжелым Сепсисом и Септическим Шоком
30 марта 2004г.
Компания по Выживанию при Сепсисе (The Surviving Sepsis Cam-paign – SSC) рада обеспечить Вас этой копией Рекомендаций. Эти рекомендации появятся в мартовском выпуске журнала Критической Медицины (March issue of Critical Care).
Диагностика
Соответствующие образцы крови всегда должны быть получены прежде, чем начата антимикробная терапия. Чтобы оптимизировать идентификацию болезнетворных микроорганизмов, по крайней мере, два образца крови для микробиологического исследования должны быть получены. Один из них, по крайней мере, следует получить при чрезкожной пункции сосуда (вены) и второй – через каждый сосудистый катетер, за исключением тех, которые были недавно (‹ 48 часов) установлены. Образцы из других местообитаний, типа мочи, цереброспинальной жидкости, раны, секреции из дыхательных путей или других жидкостей организма должны быть получены прежде, чем начата терапия антибактериальными препаратами, которые диктует клиническая ситуация. Антимикробный режим должен всегда пере-оцениваться после 48 до 72 часов на основе микробиологических и клинических данных с целью использования узко – спектрального антибиотика, чтобы предотвратить развитие устойчивости, уменьшить плотность токсичности, и уменьшить затраты. Как только причинный патогенетический микроорганизм идентифицирован, не имеется ни-каких доказательств, что комбинированная терапия является более эффективной, чем монотерапия. Продолжительность терапии должна обычно быть от 7 до 10 дней и управляться клиническим ответом.
Начальное восстановление
Восстановление пациента при тяжелом сепсисе или индуцированной сепсисом недостаточной перфузии ткани (гипотензия или лактат – ацидоз) должно начаться немедленно, как только синдром диагностирован, и не должно быть отсрочено, ожидая поступления в ОИТР. Повышенный плазменный уровень лактата идентифицирует недостаточную перфузию ткани у пациента высокого риска, который еще не гипотензивен.
В течение первых 6 часов восстановления целями реставрации индуцированной сепсисом недостаточной перфузии тканей должны быть все следующие параметры, как единая часть лечебного протокола:
1. Центральное венозное давление (ЦВД, CVP) 8–12 mmHg
2. Среднее артериальное давление (САД, МАР) › 65 mmHg
3. Диурез › 0.5 мл / кг час-1 Управление очагом инфекции
Каждый пациент с тяжелым сепсисом, септическим шоком дол-жен быть оценен на присутствие фокуса инфекции, подлежащей специальным мероприятиям санации очага (дренированию абсцесса или локального фокуса инфекции, хирургической обработке инфицированной раны, некротической ткани, удаление потенциально инфици-рованного устройства или оперативное определение источника, продолжающего бактериальное обсеменение.
Жидкостная терапия
Жидкостное возмещение при восстановлении пациента может состоять из естественных или искусственных коллоидов или кристаллоидов. Не имеется никакой доказательно – обоснованной поддержки для одного типа жидкости в противовес другому.
Хотя только предполагаемых (prospective) изучений выбора режима жидкостного возмещения при восстановлении у пациентов с септическим шоком недостаточно, мета-анализ клинических изучений, сравнивающий кристаллоиды и коллоиды при восстановлении в общих и хирургических популяциях пациентов, не указывает на какую – либо клиническую разность результата между коллоидами и кристаллоидами и, кажется, могли бы быть распространены на всю септическую популяцию. Поскольку объем распространения кристаллоидов намного больший, чем для коллоидов, восстановление с кристаллоидами требует большего количества жидкости, чтобы достичь тех же конечных результатов и приводит к большему количеству отеков.
Введение большого количества жидкости, способствующей восстановлению выделения (fluid challenge) у пациентов с подозрением на гиповолемию (подозрением на неадекватную артериальную циркуляцию) можно осуществлять со скоростью (темпом) 500–1000 мл кристаллоидов или 300–500 мл коллоидов в течение 30 минут и повторить, основываясь на ответе организма (увеличение кровяного давления и диуреза) и толерантности (доказательства внутрисосудистой перегрузки объемом).
Vasopressors
Когда соответствующее жидкостное возмещение при восстановлении (fluid challenge) недостаточно для восстановления адекватного кровяного давления и органной перфузии, терапия с вазопрессорными средствами должна быть начата. Вазопрессорная терапия может также потребоваться срочно, чтобы удержать жизнь и поддерживать перфузию на фоне жизнеугрожающей гипотензии (life- threatening hypotension), даже когда соответствующее жидкостное возмещение продолжается и гиповолемия еще не до конца скорректирована.
Dobutamine – инотропный препарат первого выбора (first-choice inotrope) для пациентов с измеренным или подозреваемым низким сердечным выбросом в присутствии адекватного левожелудочкового давления наполнения (или клинической оценки адекватности жидкостного возмещения при восстановлении) и адекватного среднего артериального давления. При отсутствии измерений сердечного выброса гипотензивные пациенты с тяжелым сепсисом могут иметь низкий, нормальный или увеличенный сердечный выброс. Поэтому рекомендуется лечение смешанным inotrope/vasopressor типа norepinephrine или dopamine. Когда существует возможность для мониторинга (контроля) сердечного выброса в дополнение к кровяному давлению, вазопрессор типа norepinephrine и inotrope, типа dobutamine, могут ис-пользоваться раздельно, достигая определенных целей по уровням среднего артериального давления и сердечного выброса.
Стратегия увеличивающегося сердечного индекса, чтобы достичь произвольно предопределенного повышенного уровня, не рекомендуется.
Стероиды
Внутривенные кортикостероиды (гидрокортизон 200–300 мг / день, в течение 7 дней в дозах, разделенных на 3 или 4 приема или в виде непрерывной инфузии) рекомендуются для пациентов с септическим шоком которые, несмотря на адекватное жидкостное возмещение при восстановлении, требуют, чтобы вазопрессорная терапия поддержала адекватное кровяное давление.
Одно мультицентровое, рандомизированное, контролируемое испытание (randomized, controlled trial -RCT) пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком показало существенное влияние на обратное развитие шока и снижение смертности у пациентов с относительной надпочечниковой недостаточностью (определенной как пост – ACTH Cortisol повышение ‹ 9^g/dl) [39]. Два дополнительных меньших RCTS показали существенное влияние на обратное развитие шока (significant effects on shock reversal)]. В первом изучении пациенты имели более тяжелый септический шок (систолическое кровяное давление [SBP] ‹ 90 mmHg, несмотря на vasopressors), чем в последних двух изучениях (SBP › 90 mmHg с vasopressors).
Некоторые эксперты использовали 250 ^g ACTH для стимуляции, чтобы определить ответ организма (› 9 ^g /dl) на повышение cortisol 30–60 мин спустя после введения ACTH) и прекращать терапию у этих пациентов. Клиницисты не должны ждать результаты стимуляции адренокортикотропным гормоном, чтобы вводить кортикостероид. Одно изучение продемонстрировало, что постепенно возрастающее увеличение › 9 ^g /dl после 250 ^g ACTH стимулирующего теста (отвечающие организмы) идентифицирует оставшихся в живых пациентов с тяжелым сепсисом, или септическим шоком. Последующее испытание продемонстрировало, что стресс – доза стероидов улучшает выживание тех пациентов, которые не сумели показать повышение cortisol после стимуляции адренокортикотропным гормоном (неотвечающие организмы). Лечение кортикостероидами было неэффективно у отвечающих организмов. Рекомендации для идентификации относительной надпочечниковой недостаточности изменяются, основываясь на различных прерывистых, случайных уровнях cortisol, пиках cortisol после стимуляции, постепенно возрастающем увеличении cortisol после стимуляции, и комбинаций этих критериев. У пациентов с септическим шоком клиницисты должны рассмотреть введение дозы dexamethasone до того времени, как ACTH стимулирующий тест может быть проведен, потому что dexamethasone, в отличие от гидрокортизона, не требует количественного анализа cortisol. Дозы кортикостероидов выше чем ›300 мг гидрокортизона, ежедневно не должны использоваться при тяжелом сепсисе, или септическом шоке с целью их лечения. При отсутствии шока кортикостероиды не должны использоваться для лечения сепсиса.
Рекомбинантный активировнный белок C (Recombinant activated protein C – rhAPC). RhAPC рекомендуется пациентам с высокой степени риска смерти (APACHE II › 25, сепсис – индуцированная полиорганная недостаточность, септический шок или сепсис – индуцированный ARDS) и нет абсолютных противопоказаний (риск кровотечения) или относительных противопоказаний, которые бы перевешивали потенциальный успех (пользу) rhAPC (см. приложение B для абсолютных противопоказаний). Воспалительный ответ при тяжелом сепсисе интегрально связан с прокоагулянтной активностью и эндотелиальной активизацией. Воспалительный ответ при сепсисе является прокоагулянтным на ранних стадиях. RhAPC, эндогенное противосвертывающее средство с противовоспалительными свойствами, показал в большом, мультицентровом, рандомизированном, контролированном испытании улучшение выживания у пациентов с сепсис – индуцированной органной дисфункцией.
Введение препаратов крови. Как только гипоперфузия тканей устранена и при отсутствии отягощающих обстоятельств, типа существенной болезни коронарной артерии, острого кровоизлияния или молочно-кислого ацидоза (см. рекомендации по начальному восстановлению), переливание эритроцитов должно быть выполнено только тогда, когда гемоглобин уменьшен до ‹ 7.0 g/dl (‹ 70 g/1), добиваясь увеличения гемоглобина до 7.0–9.0 g/dl (70–90 g/1). Хотя оптимальный гемоглобин для пациентов с тяжелым сепсисом не был специально исследован, требования к Переливаниям в Критической Медицине (Transfusion Requirements in Critical Care – TRICC) диктуют гемоглобин 7–9 г/дл (70–90 г/л), по-скольку он адекватен для большинства критических пациентов. Трансфузионный порог 7.0 g/dl (70 g/1. не был связан с увеличением смертности. Переливание эритроцитов у септических пациентов увеличивает доставку кислорода, но обычно не увеличивает его потребление [51, 52, 53]. Этот трансфузионный порог контрастирует с целевым гематокритом 30 % у пациентов с низким центральным венозным O2 – насыщением в течение первых 6 часов восстановления при септическом шоке.
Эритропоэтин (Erythropoietin) не рекомендуется, как определенное лечение анемии, связанной с тяжелым сепсисом, но может использоваться, когда септические пациенты имеют другие объективные причины для введения эритропоэтина, типа почечной недостаточности индуцирующей (вызывающей) компрометацию продукции эритроцитов.
Место иммунотерапии сепсиса
Разработка новых агентов для терапии сепсиса основывается на положении, что нейтрализация бактериальных токсинов или потенциально повреждающих медиаторов иммунной системы может излечить септический процесс или, по крайней мере, замедлить его. Эти новые терапевтические стратегии направлены против различных элементов гипервоспалительного каскада, к которому относятся бактериальные токсины, такие как эндотоксин или следующие за ним медиаторы (ФНО и ИЛ-1). Для этого в экспериментах на животных и в клинических исследованиях использовали в качестве терапевтических средств моноклональные или поликлональные антитела против токсинов, моноклональные антитела против медиаторов, антагонисты медиаторов или иммуноглобулины. В Европе и СНГ (1998 г.) для клинического испытания был допущен моноклональный специфический антилипид А- IgM, антитела HA-IA. Полученные негативные данные заставили изъять препараты из употребления. Несмотря на разочаровывающие результаты, это не значит, что эндотоксин не является подходящей целью для терапии сепсиса. Тем не менее, остается недоказанной гипотеза, что антитела против ядра эндотоксина являются защитными.
Терапия иммуноглобулинами
С начала нынешнего столетия для профилактики и терапии различных инфекционных болезней успешно применяют различные иммуноглобулиновые препараты.
Постулируется, что в/в иммуноглобулины эффективны, благодаря связыванию и нейтрализации микробных антигенов, нейтрализации токсинов, благодаря блокаде связывания вирусов и бактерий с целевой клеткой и в результате их активности как опсонинов, инициирующих схватывание и деградацию патогенов фагоцитирующими клетками. Иммуноглобулиновые препараты содержат также нейтрализующие антитела против суперантигенов, таких как стафилококковые токсины, которые, как полагают, играют важную роль при дисрегуляции иммунитета.
Важным для клинической практики представляется тот факт, что при тяжелых инфекциях уровень всех иммуноглобулинов, в том числе и IgM, может быть сильно снижен.
Пациенты с низкими титрами антител более часто демонстрируют эпизоды с лихорадкой и повышенную летальность грамотрицательного и эндотоксинположительного септического шока.
Терапия пентаглобином, благодаря повышенной концентрации IgM- и IgG-антител против ядра эндотоксина, обеспечивает высокое защитное действие. Так как пентаглобин получают из пула человеческой плазмы, он содержит также большие количества антител против иммунодоминантных видоспецифических боковых цепочек эндотоксина, которые должны защищать от гомологичных бактерий. Из всех имеющихся иммуноглобулинов доказанной считается только эффективность пентаглобина.
Многие пациенты с сепсисом иммунокомпетентны. Они хорошо реагируют на стандартные антибиотики и кардиоваскулярную поддержку. Они дают адекватную воспалительную реакцию, которая контролирует инфекцию и элиминирует бактериальные токсины (табл. 4). Неадекватный воспалительный ответ на инфекцию может развиться у других пациентов с подавленными в результате терапии стероидами, с нейтропенией, политравмами иммунитета, генетическим или приобретенным иммунодефицитом. У этих пациентов усиление защитных механизмов может поддержать клиренс бактерий и их токсинов и снизить повреждение тканей.
Длительный опыт применения внутривенных иммуноглобулинов класса IgM и IgG позволяет оценить эффективность препаратов. Показания и дозировки претерпели за эти годы изменения. Пассивная иммунизация наряду с активной прочно заняла свое место. Является неоспоримым, что применение иммуноглобулинов при правильном показании, достаточной дозировке и в верно выбранный момент времени может спасти жизнь пациента.
Однако антитоксическая и антивоспалительная иммунная терапия сепсиса оказалась труднее, чем думали вначале. Причина этого заключается, наверняка, в том, что мы пока находимся «в эмбриональной фазе патофизиологического понимания сепсиса». Кроме того, клинический опыт показывает, что при сепсисе далеко не всегда имеются нарушения гуморального звена иммунитета, а изменения иммунного гомеостаза носят гораздо более сложный характер. По-этому применение заместительной иммунотерапии даже пентоглобином не может принципиально повлиять на результаты лечения сепсиса.
Наш опыт лечения сепсиса
Мы располагаем опытом лечения свыше 2000 больных сепсисом, причем, основная масса (больше 60%) больных поступала в тяжелом состоянии (20–25 баллов и выше по шкале APACHE II).
В основу лечения положена традиционная санация возможных очагов инфекции и антибактериальная терапия.
Особое внимание уделяется ранней диагностике и санации возможных очагов инфекции, сепсиса, т.к. при невыполнении этого первого и главнейшего требования эффект от лечения будет отсутствовать. Локализация этих очагов может быть самой различной: хронические инфекции ротоглотки, дыхательных путей, абсцессы брюшной полости, постинъекционные абсцессы, дисбиоз кишечника, инфекции мочеполового тракта, внутривенные и уретральные катетеры, повязки, тампоны и т. д.
Антибактериальную терапию условно разделяют на эмпирическую (предположительную) и точную.
Эмпирическая терапия
Эмпирическая терапия предусматривает введение антибиотиков при явных признаках инфекции еще до идентификации возбудителя. Она основана на чувствительности вероятного возбудителя, вызвавшего инфекционный процесс. Ценную информацию дает бактериоскопическое исследование биологического материала, получаемого из инфекционных очагов при их санации с обязательной окраской по Грамму. Результаты данного исследования можно получить уже через 30 минут после забора материала и на их основе назначить эмпирическую терапию. В качестве эмпирической терапии, как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия.
Точная терапия
Точная терапия направлена на один или более микроорганизм, чья роль у пациентов определена (выделение возбудителя из крови и подтверждение с помощью реакции агглютинации с выделенным возбудителем). Выбирается наиболее специфичный и наименее токсичный препарат. Положительные результаты посевов из крови получались нами примерно в 30 % случаев, что соответствует данным, имеющимся в литературе.
Однако в последние годы отмечено резкое снижение частоты положительных результатов посевов (20,1%), что объясняется, воз-можно, мощной антибактериальной терапией, которая проводилась больным до поступления в наш стационар. В связи с этим, нами про-водится тщательный анализ результатов посевов на гемокультуру у больных, поступивших в противосептический центр. Посевы выполняются в первые сутки пребывания больных в стационаре. Выделение и идентификация микроорганизмов проводится системой Bactek-Phoenix. Начало точной терапии было возможным не ранее чем через 72 часа. Еще 5–7 лет назад преобладала Грам+ флора (73,6 %), чувствительность которой к тиенаму составила 98,8 %, к цефалотину – 96 %, к нетромицину – 79,7 %. грамм – флора составила 26,4 %, причем, она была чувствительной практически только к тиенаму. Из 209 посевов крови в течение 2006 года положительный результат получен в 42 случаях, что составляет 20,1%. Ведущими в качестве микробного этиологического фактора сепсиса служат грампозитивные микроорганизмы (59%), такие как представители рода Staphylococcus: St. aureus, St. haemolyticus, St. hominis, St. Epidermidis. Процент грамне- гативных организмов составил 31% и они были представлены семейством Enterobacteriaceae, родов Es^en^ia (E. Coli), Proteus, Morganella, а так же Pseudomonas aeruginosa На грамположительные микроорганизмы, представленные родом Staphylococcus, действовали ванкомицин, линезолид и рифампицин в 100%, в 60% – макролиды. На грамотрицательные бактерии наиболее эффективно воздействовали карбопенемы, новейшие аминогликозиды, фторхинолоны, монобактамы, III поколение цефалоспоринов и защищенные пенициллины. Полученные данные позволяют оптимизировать антибиотикотерапию.
Еще одним немаловажным моментом является то, что эндотоксин выделяется при гибели микроорганизмов под действием антибиотиков. Причем, степень выделения эндотоксина неодинакова. Токсинообразование увеличивается в следующем порядке: тиенам – аминогликозиды – фторхинолоны – цефалоспорины (более всего). Исходя из этого, при назначении антибиотика септическому больному следует учитывать степень имеющегося у него эндотоксикоза, а также возможное его усугубление в результате действия данного препарата.
В основном мы придерживались эмпирической антибактериальной терапии, применяя антибиотики широкого спектра действия с учетом их влияния на токсинообразование.
Детоксикационная терапия
У тяжелых больных с выраженной эндотоксемией считаем обязательным применение методов экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемоперфузия, гемодиафильтрация). Выбор метода и частота применения экстракорпоральной детоксикации зависели от тяжести состояния и характера развития полиорганной дисфункции. Наиболее продуктивным способом прерывания цитокинового каскада является плазмаферез. В нашей клинике проводится непрерывный плазмаферез с использованием аппарата фирмы «Фрезениус» или плазмофильтрация с помощью плазмофильтров этой же фирмы. При выраженной ферментемии и протеолизе (перитонит, панкреатит и др.) методом выбора становится многократная перфузия крови через «Овосорб». Полиорганная дисфункция с нарушением функции почек требует применения гемодиафильтрации с использованием мембран повышенной проницаемости. Экстракорпоральная детоксикация практически всегда приводила к улучшению общего состояния больных и существенно влияла на исход заболевания. Раннее применение экстракорпоральной детоксикации существенно усиливает медикаментозную терапию и, прежде всего, антибактериальную терапию, так как меняет степень блокирования всех систем жизнеобеспечения токсинами.
Применение ингибиторов TNF и нестероидных противовоспалительных препаратов, по нашему мнению, не влияло на течение сепсиса и исход.
Иммунотерапия
В последние десять лет в нашей клинике применяется дозированная цитокиновая терапия ронколейкином (рекомбинатный интер-лейкин-2 человека). Применение ИЛ-2 с целью коррекции иммунодепрессии при тяжелых и генерализованных формах хирургической инфекции впервые было предложено и запатентовано в 1989 году в Германии. В России препарат рекомбинантного ИЛ-2 появился в 1995 году. Это практически принципиально новое направление – цитокиновая иммунокоррекция при сепсисе. Это направление в на-стоящее время активно разрабатывается в России и Беларуси.
В результате включения ронколейкина в комплексную терапию сепсиса у больных на 2–3 день уменьшается температура тела, снижается тахикардия, улучшается общее состояние, появляется аппетит и нормализуется сон. Со стороны гнойных ран происходит скорейшее их очищение и образование грануляций.
В итоге следует отметить, что использование препарата приводит к снижению интегрального показателя тяжести состояния по APACHE II и снижению летальности.
Однако, наряду с достоинствами препарата, следует указать на реакции и осложнения, возникшие у пациентов, получавших его. Самой частой из них была лихорадка, наблюдаемая нами на первое введение ронколейкина у 85 % больных. Повторные введения препарата вызы-вали данную реакцию практически у 100 % пациентов.
Известно, что лихорадку вызывают пирогенные пептиды, со-держащиеся в слабоочищенных белковых препаратах. Лихорадка повышает содержание в крови кортикостероидов, т. е. гормонов иммуносупрессоров. Возможно, предотвратив развитие этого осложнения, можно было бы повысить антилетальный эффект ронколейкина. Такой метод разработан в нашей клинике и запатентован. Около 25 лет в комплексной терапии сепсиса нами применяются методы экстра-корпоральной детоксикации, такие как плазмаферез и гемосорбция. Особенно высока антицитокиновая направленность плазмафереза, применение которого в последние годы ограничивает широкое распространение СПИДа.
Сепсис – это системное заболевание с множественными дефектами гомеостаза и, прежде всего, в гуморальном звене его регуляции. Здесь на первый план выдвигаются взаимоотношения между гормональной и иммунной системами, которые в аспекте сепсиса в литературе фактически не анализируются и не учитываются в клинической практике, что, безусловно, снижает эффективность лечения. Традиционная интенсивная терапия сепсиса (радикальная санация очагов, антибиотики, экстракорпоральная детоксикация, иммунозаместительная терапия) не устраняет исходный иммунодефицит и не снижает летальность. Более того, по имеющимся в литературе данным, указанные мероприятия даже способны его усугубить.
Особенно тяжелую стрессорную реакцию надпочечников вызывают методы экстракорпоральной детоксикации.
Почему это происходит, можно показать на примере гемосорбции. Гемосорбция (ГС), позволяющая элиминировать из крови вещества молекулярной массой от 500 до 5000 дальтон, так называемые средние молекулы, в том числе, пептиды, с накоплением которых связывают развитие эндотоксикоза и иммуносупрессии, является на сегодняшний день одним из методов в комплексной схеме интенсивного лечения сепсиса. Тем не менее, ГС не только не компенсирует имеющуюся при сепсисе недостаточность Т и В-звеньев иммунитета, но обусловливает некоторую тенденцию к ее углублению в результате стимуляции стероидогенеза. Активация надпочечников фиксируется уже после первой процедуры и сохраняется на протяжении всего времени применения экстракорпоральной детоксикации, формируя состояние устойчивого гиперкортицизма.
Элиминация глюкокортикостероидов из крови при проведении ГС приводит к суперкомпенсации потерь за счет растормаживания гипофиза (устранение отрицательной обратной связи) и развития обычной стрессорной реакции.
Известно, что кортикостероиды ингибируют миграцию стволовых и В-клеток из костного мозга, кооперацию Т и В-клеток, вызывают транзиторную лимфопению. При стрессе изменяется не только спектр лимфоцитов, но и общая масса лимфоидной ткани в организме (атрофия тимуса, инволюция селезенки и т. д.), что является морфологической основой развития иммунодефицита.
Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе – это в значительной мере проблема оптимизации стресса, которая в практическом плане связана с решением следующих вопросов: снижение биосинтеза стероидов; снижение рецепции стероидов; ативация ката-болизма стероидов; снятие иммунодепрессантного действия стероидов. Исходя из концепции витаминно-гормональных связей и имеющихся данных, что: 1. Витамин В1 является антистрессором, активирует инсулярный аппарат поджелудочной железы, нормализует углеводный обмен; 2. Витамин В6 блокирует стероидные рецепторы, и, следовательно биологическое действие гормонов; 3. Витамин В12 активирует катаболизм стероидов и является метаболическим антагонистом стероидных гормонов, нормализует белковый и жировой обмен; 4. Т-активин обладает реципрокным по отношению к глюкокор-тикостероидам иммуномодулирующим действием – предполагалось, что данная комбинация (В1+В6+В12+Т-активин) может дать при сепсисе антистрессорный иммунокорригирующий эффект.
Клинические испытания подтвердили это предположение. Ис-следования были проведены на больных сепсисом, в лечении которых широко использовали детоксикационную гемосорбцию. Применение антистрессорных средств здесь регламентируется тем, что сама патология (сепсис) и лечение (мощная антибактериальная терапия, хирур-гическая санация очагов, использование различных видов экстракорпоральной детоксикации) являются большой, а в сочетании, возможно, чрезмерной стрессорной нагрузкой на надпочечники (активация стероидогенеза), что, в свою очередь, уже имеющуюся при сепсисе иммуносупрессию. Причинами снижения функциональной активности лимфоцитов при стрессе являются транзиторная лимфопения, вызывающая обеднение внутрисосудистого пула лимфоцитов, благодаря избирательной иммиграции рециркулирующих клеток, а также прямое угнетение глюкокортикостероидами пролиферации отдельных субпопуляций лимфоцитов.
Применение комплекса витаминов группы В с иммуномодулятором вызывает выраженный антистрессорный эффект (снижение функционального ответа надпочечников) и устранение исходного иммунодефицита (достоверное повышение содержания в крови им- мунокомпетентных клеток). Четкая зеркальность сдвигов указывает на их взаимную обусловленность. Хорошо известно, что биологическое действие гормонов тимуса резко усиливается на фоне гипокортицизма и зачастую достаточно даже кратковременного снижения уровня глюкокортикостероидов в крови для создания условий, обеспечивающих длительный стимулирующий систему клеточного имму-нитета эффект тимозина. Полученные нами данные показывают, что вызванные комплексом витаминов группы В и Т-активином или ронколейкином иммуномодуляция и нивелирование гормональнообусловленной иммуносупрессии позволяют достоверно снизить уровень летальности у больных в условиях проведения интенсивного ком-плексного лечения сепсиса. В связи с этим хочется привлечь внимание к следующей проблеме. Начиная с 1986 года, поступление в реанимационное отделение областной больницы г. Гродно септических больных неуклонно возрастает. Если 20 лет назад эта величина составляла 4–5 больных в год, то сейчас в 3 раза больше больных по-ступает за месяц, т. е. на лицо рост иммунодефицита у населения.
Причиной столь значительного роста числа септических больных может быть не только лучевая нагрузка на гемопоэтическую ткань в результате аварии на Чернобыльской АЭС, но и стрессорная нагрузка на лимфоидную ткань. Позитивный опыт использования комплекса витаминов группы В в комбинации с иммуномодуляторами при сепсисе указывает не только на пути коррекции стрессобусловленного иммунодефицита, но и способы его профилактики.
Описанный подход к лечению сепсиса и широкое применение методов экстракорпоральной детоксикации позволили снизить летальность с 36 до 18–22 % и в течение многих лет удерживать ее на этом уровне.
Анализ результатов лечения сепсиса позволяет сделать вывод о том, что терапия этой тяжелой патологии должна быть комплексной. В самом начале заболевания принципиальное значение имеет ликвидация первичного очага инфекции и антибактериальная терапия с использованием антибиотиков широкого спектра действия. В наших условиях оправдала себя монотерапия тиенамом в первые 4–5 суток. В дальнейшем на первый план выступает необходимость проведения иммунокоррекции, а также интенсивного лечения, направленного на восстановление нарушенного гомеостаза организма. Подводя итог вышесказанному, необходимо отметить, что комплекс витаминов (В1+В6+В12) в комбинации с медикаментозной или немедикаментозной иммуностимулирующей терапией, по нашему мнению, является базисным назначением при лечении септических больных. При раз-витии септического шока и РДСВ в клинике разработаны и запатентованы в ЕАПО методы лечения с применением экстракорпоральной магнитной обработки крови.
Сущность методов лечения излагается в других разделах (лечение септического шока и РДСВ).
Сложность рассматриваемой проблемы определяется ее многофакторностью и неизученностью патофизиологических процессов, развивающихся при сепсисе.
Наша концепция лечения сепсиса
Сепсис – генерализация инфекции, всегда имеет место на фоне несостоятельности гомеостаза и, особенно, его иммунного компонента. В литературе уже давно имеются указания к применению особенно щадящей тактики в отношении лимфоидной системы (Голиков П. П., 1988г.; Гурвич П. С. и соавт., 1989г и др.), так как основой патогенеза сепсиса является ее генерализованная декомпенсация.
В этой связи опасным представляется увеличение уровня глюкокортикоидов в крови больных сепсисом, ибо их наиболее ранний метаболический эффект обнаруживается именно в лимфоидной ткани и выражается в ее лизисе (Голиков П. П., 1988 г.). Поэтому особенно перспективно применение препаратов и методов, способствующих предотвращению глюкокортикоидного эффекта для восстановления высокой функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета.
В докторской диссертации, защищенной в 1990 г., нами впервые в клинике рассмотрены во взаимосвязи взаимозависимые функциональные системы – гормональная и иммунная, имеющие важное значение для обеспечения гомеостаза организма больных сепсисом. Показано, что на всех этапах лечения уровень стероидов (свободных и связанных) в крови больных сепсисом достоверно выше нормы и имеются значительные нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Выявлена четкая зависимость между уровнем глюкокортикоидных гормонов больных и динамикой ряда показателей, характеризующих иммунный статус организма больного сепсисом. Доказана необходимость тщательной подготовки больных к детоксикационной терапии в плане профилактики возможности развития стресса, а у больных с нарушенным исходным стероидогенезом – надпочечниковой недостаточности. Разработан метод оптимизации стероидогенных реакций надпочечников с помощью тактивина и комплекса витаминов группы В (В1, В6, В12). Предложено использование данного метода, предотвращающего глюкокортикоидный эффект для сохранения высокой функциональной активности клеточного и гуморального иммунитета в процессе лечения больных сепсисом. Разработаны биохимические и биофизический методы оценки тяжести эндотоксикоза у больных сепсисом. Широко внедрены в практику лечения сепсиса методы экстракорпоральной детоксикации. Лечение сепсиса начинается с инфузионной терапии и раннего применения методов экстракорпоральной детоксикации. Удаление токсинов из организма создает предпосылки для восстановления функционирования собственных систем жизнеобеспечения (иммунной, детоксикационной, эндокринной, окислительно-восстановительных процессов ит. д.).
Таким образом, проблема иммунокоррекции при сепсисе – это в значительной мере проблема оптимизации стресса и нивелирования глюкокортикоидного эффекта, который провоцирует углубление уже имеющейся при сепсисе иммуносупрессии.
В дальнейшем в качестве иммуномодулятора стали широко использовать ронколейкин.
Принципиально в качестве препаратов, снижающих уровень стероидов в крови, кроме витаминов могут быть использованы нейролептики, атарактики, антиоксиданты или другие методы, нормализующие уровень стероидов в крови. Для улучшения функционирования иммунной системы также могут быть применены различные препараты. Важно, чтобы нормализация уровня стероидов и воздействие на иммунную систему осуществлялось одновременно, что значительно усиливает иммунокоррегирующий эффект.
За последнее десятилетие опубликовано ряд работ и защищено несколько диссертаций по данной теме (см. лит.). В 2002 г. защищена диссертация аспиранта Виноградова С. В. по теме: «Оптимизация ин-тенсивной терапии сепсиса», в которой дано объяснение механизма иммунотропной активности антистрессорного действия витаминов группы В, доказано их гормональное опосредование через изменение в крови уровня гормональных индукторов – кортикостероидов и инсулина. С 1982 г. по 2007 г. накопился огромный клинический мате-риал, свыше 2000 больных сепсисом, которым в комплексной терапии сепсиса применялись витамины группы В в сочетании с различными иммуномодуляторами. Летальность при сепсисе удалось снизить с 37,4 до 20% и стабильно удерживать ее на уровне этого показателя в течение последних 15 лет.
Полученный нами антистрессорный эффект за счет введения ви-таминов группы В активно усиливается добавлением иммуномодулятора (тактивина, ронколейкина). Подтверждается взаимосвязь: уменьшение стероидогенеза – усиление иммуногенеза, усиление иммуногенеза – уменьшение (оптимизация) стероидогенеза. Исходя из этого, при лечении сепсиса необходимо проводить комплексную терапию с учетом взаимосвязанных функциональных систем организма, играющих основную роль в патогенезе данного заболевания. Такими функциональными системами при сепсисе являются иммунная и эндокринная системы, вступающие в тесное взаимодействие и образующие единую систему, которая, в свою очередь, обладает определяющим значением в изменениях гомеостаза. Почти у всех наших больных лечение начиналось с проведения глобального воздействия на гомеостаз, заключающегося в элиминации целого ряда токсических метаболитов и биологически активных субстанций, что, несомненно, изменило эффективность проводимой терапии и способствовало снижению летальности. Применялись гемодиализ, гемодиа-фильтрация, гемосорбция, плазмоферез и плазмофильтрация.
Выводы
1. Лечение сепсиса не представляется эффективным без сана-ции первичного очага инфекции.
2. Основой лечения сепсиса является комплексная терапия, причем, антибактериальный ее компонент должен быть ведущим только в период развития заболеваний.
3. Главное в лечении сепсиса – восстановление нарушенного гомеостаза организма и, прежде, всего его иммунного компонента.
4. Раннее применение экстракорпоральной детоксикации снижает количество случаев развития септического шока и летальность.
Примечание
1. Несмотря на современные достижения в антибиотикотерапии, сепсис по-прежнему занимает значительное место в клинической практике.
2. Примерно в 40 % случаев сепсис осложняется септическим шоком.
3. Причиной септического шока чаще всего являются грамотрицательные бактерии, несколько реже – грамположительные бактерии и анаэробы.
4. Эндотоксины являются внутриклеточными, связанными с оболочкой токсическими компонентами грамотрицательных бактерий.
5. По химической структуре эндотоксины являются липополисахаридами (ЛПС).
6. Токсический эффект эндотоксинов обусловлен входящим в их состав соединением – Липид – А .
7. Выделение эндотоксинов происходит только в период клеточного роста или гибели клетки (например, в результате действия антибиотиков).
8. Цефтазидим и другие цефалоспорины в низких концентрациях имеют высокое сродство к пенициллин-связывающему белку -3 (ПСБ-3). Это вызывает угнетение рассоединения поделившихся бактериальных клеток, в результате чего образуются длинные нитевидные структуры (филаменты), увеличивается биомасса и продукция эндотоксина.
9. Антибиотики, подобные имипенему, обладающие сродством к пенициллинсвязывающему белку – 2, вызывают превращение бактерий в шаровидные клетки (сферопласты), что не сопровождается значительным разрушением клеточной стенки.
