Генетические механизмы
Уже в начале 1990-х гг. получила распространение гипотеза, что синдром Ретта – нарушение, связанное с мутацией гена, лежащего в Х-хромосоме; обусловливаемый им признак является доминантным и у мальчиков не совместим с жизнью.
После рождения мальчиков в семьях, в которых уже был ребенок с синдромом Ретта, данная гипотеза была уточнена. Допускается возможность развития мальчиков с такого рода мутацией, которая у них приводит к тяжелой энцефолопатии новорожденных. Из-за того, что зарегистрировано всего несколько случаев появления синдрома Ретта в одной и той же семье, было весьма трудно выявить мутированный ген (современные методы генетического анализа основаны на сопоставлении генов, мутация которых рассматривается в качестве предполагаемой причины заболевания, у братьев и сестер, страдающих данным заболеванием). Наконец, в 1999 году была выявлена семья, в которой три ребенка страдали данным заболеванием, что позволило выявить мутированный ген – MECP2. С тех пор как появилось первое сообщение о выявлении мутации гена MECP2, этот участок X-хромосомы у пациентов с синдромом Ретта исследовался во многих лабораториях мира. Мутация MECP2-гена была обнаружена в 65– 100 % случаев классического синдрома Ретта. Такая вариативность отчасти объясняется тем, что исследователи пользовались различными диагностическими критериями. В среднем, в настоящее время мутация выявляется в 80% случаев классического синдрома Ретта. В случаях атипичного синдрома Ретта мутации MECP2-гена выявляются в различных исследованиях в 10–50 % случаев. Однако и при атипичных формах синдрома Ретта выявляются мутации, аналогичные тем, что выявляются в случаях классического синдрома. В случае же семейного синдрома Ретта (когда в семье рождается несколько детей с синдромом Ретта) мутацию удается выявить только в 20–29 % случаев.
Такая низкая частота выявленных мутаций остается непонятной. Существует предположение, что в случаях семейного синдрома действуют какие-то иные генетические механизмы. К настоящему времени описано около 200 видов мутации этого участка Х-хромосомы. Постоянно открываются новые мутации. В то же время данные о связи между типом мутации и клиническими проявлениями или тяжестью заболевания достаточно противоречивы. Установлено, что тяжесть заболевания связана с типом инактивации Х-хромосом. Известно, что в клетках женского организма содержится набор генов, включающий две Х-хромосомы (одна отцовская, другая материнская). Одна из этих хромосом находится в инактивированном состоянии. Факторы, влияющие на то, какая из двух хромосом – материнская или отцовская – будет активирована, пока до конца не ясны. Синдром Ретта развивается в тех случаях, когда инактивация носит случайный характер (упрощенно – в одной клетке активна отцовская Х-хромосома, в другой – материнская). Когда же, в силу каких-то причин, происходит асимметричная активация, при которой в инактивированном состоянии находятся преимущественно Х-хромосомы, несущие мутированный ген, заболевание протекает в стертой форме или вообще имеет место наличие мутированного гена без клинических проявлений.
Надо отметить, что передача мутированного гена от матери-носительницы происходит довольно редко. В подавляющем большинстве случаев эта мутация «de novo», то есть мутация гена происходит в момент деления клеток во время образования сперматозоида или яйцеклетки. В настоящее время многие ученые считают, что эта мутация гораздо чаще возникает при образовании сперматозоида, то есть мутированный ген находится в отцовской Х-хромосоме. Возможно, у отца существует предрасположенность к такой мутации. Надо отметить, что в случае синдрома Ретта, в отличие от многих других генетических заболеваний, проявление этой предрасположенности никак не связано с возрастом отца. Предположение о передаче мутированного гена с отцовской Х-хромосомой подтверждается тем, что синдром Ретта крайне редко встречается у мальчиков – ведь от отца мальчики получают Y-хромосому, возможно, именно поэтому в случаях семейного синдрома Ретта мальчики, рождающиеся в таких семьях, практически всегда оказываются здоровыми.
Сейчас уже ясно, что MECP2-ген является регуляторным: его мутация приводит к тому, что определенные гены в определенных клетках оказываются активными в тот момент, когда их активность должна быть уже подавлена.
