Острый миелоидный лейкоз

Определение и общие сведения

Острый миелоидный лейкоз

Синонимы: острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

Гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови, характеризуемая повышенным уровнем предшественников миелоидных, моноцитарных, эритроидных или мегакариоцитарных клеток в костном мозге.

Эпидемиология

ОМЛ в детском возрасте встречают в 15-20% случаев среди всех лейкозов, заболеваемость составляет 5,6 случаев на 1 млн детского населения в год.

Этиология и патогенез

Известны довольно частые случаи развития ОМЛ и хронического миелолейкоза (ХМЛ) у людей, перенёсших атомную бомбардировку Хиросимы. У этой группы больных было выявлено достоверно более высокое содержание субклонов с моносомией 7 и делецией 20q13.3 участка. Среди популяции, проживавшей около Чернобыля во время аварии на атомной станции, чаще стали диагностировать FAB M4 и M5 варианты. Исследуют влияние длительного воздействия пестицидов, принимаемых с пищей, прием алкоголя и ингибиторов топоизомеразы II во время беременности матери, развитие у детей вторичного лейкоза или миелодиспластического синдрома (МДС) при лечении другой опухоли вследствие приема алкилирующих агентов или ингибиторов топоизомеразыII. Риск развития ОМЛ связан также со спленомегалией, суммарной дозой алкилирующих агентов, дозой и объёмом лечебного облучения и возрастом. Дети, получавшие химиотерапию во время лечения другой опухоли, рискуют заболеть вторичным ОМЛ в большей степени, чем другие дети. Наибольший риск (23%) развития вторичных лейкозов отмечен у больных с метастатической саркомой Юинга, подвергнутых интенсивному лечению с использованием ифосфамида, циклофосфамида и радиотерапии.

Патогенез

ОМЛ возникает при трансформации гемопоэтической клетки - родоначальницы клональной популяции опухолевых клеток, которая замещает при этом нормальные клетки костного мозга, а также может поражать экстрамедуллярные ткани. Точное количество генных мутаций, участвующих в возникновении и патогенезе ОМЛ, до сих пор не известно. Несмотря на расширение знаний о природе человека, точные цели этих мутаций не вполне ясны. В большинстве случаев ОМЛ нельзя определить клеткуродоначальницу опухолевого клона.

В настоящее время известны, как минимум, три потенциальные механизма, посредством которых лейкозные клетки могут аккумулироваться в костном мозге. Один из них способствует более быстрой пролиферации опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками костного мозга. Другой потенциальный механизм клеточной трансформации - выход из нормального пути апоптоза. Третий механизм развития ОМЛ состоит в блокировке нормальной дифференцировки клеток - предшественников гемопоэза.

Молекулярный механизм до сих пор ясно не представлен.

Одним из его примеров служит острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), при котором в результате транслокации t(15;17) возникает аномальный ген PML/RARα и клетка начинает синтез аномального белка PML/RARα, который блокирует клеточную дифференцировку путем ингибирования рецептора к ретиноидам. Лейкозные клетки нормально дифференцируются до промиелоцитов, после чего возникает полный блок дифференцировки клеточной линии. Этот блок может быть преодолен назначением полностью - трансретиноевой кислоты (ATRA). Такой пример иллюстрирует возможность лечения ОМЛ посредством агентов клеточной дифференцировки.

Клинические проявления

Клиническая картина ОМЛ выражена следующими синдромами: анемическим, геморрагическим, токсическим, которые отражают снижение продукции эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов. Первыми симптомами ОМЛ у детей могут быть лейкозные экстрамедуллярные поражения. Повышенная утомляемость, бледность кожных покровов, выраженная слабость, головокружение, головная боль, одышка, тахикардия - проявления анемии, которая обычно бывает нормохромной. Уровень гемоглобина в периферической крови в пределах 27-140 г/л, в среднем составляет 70 г/л. Часто родители не обращают внимания на повышенную утомляемость, бледность кожных покровов, объясняя эти симптомы большими нагрузками в школе и недостаточным нахождением ребёнка на свежем воздухе. Тромбоцитопения обычно вызывает развитие геморрагического синдрома, который может быть представлен как кожными проявлениями (петехии, пурпура, экхимозы, гематомы), так и различными кровотечениями (носовыми, кишечными, из полости матки, из слизистой дёсен и полости рта). На момент диагностики уровень тромбоцитов, по данным анализов периферической крови, составляет не более 50x109/л приблизительно у 50% детей, больных ОМЛ. Кроме того, геморрагический синдром часто бывает проявлением синдрома диссеменированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС), который может возникнуть при любом варианте ОМЛ, но особенно характерен для ОПЛ. Активированный тромбопластин из гранул опухолевых промиелоцитов выходит в сосудистое русло при их лизисе, который происходит под воздействием индуктивной цитостатической терапии, что усиливает ДВС-синдром.

Как правило, в дебюте заболевания у детей с ОМЛ снижено абсолютное количество гранулоцитов (менее 1x109/л в анализе периферической крови); у больных часто возникают инфекции, вызванные сапрофитными микроорганизмами полости рта, кишечника, параректальной области, лёгких, кожи. Чаще повышение температуры обусловлено инфекционным процессом. В связи с этим фебрильную температуру до начала цитостатической терапии необходимо рассматривать как признак инфекции, для диагностики которой проводят бактериологическое исследования крови, кала, мочи, мазков из полости рта, носа и с поверхности кожи, а также назначают эмпирическую антибактериальную терапию с последующей её коррекцией в зависимости от результатов высевов.

Гепатоспленомегалию встречают более чем в половине всех случаев ОМЛ у детей. Выраженный гепатолиенальный синдром обнаруживают у 25% больных ОМЛ, что более характерно для пациентов с моноцитоидным компонентом опухолевых клеток (М4 и М5 FABварианты).

Лимфатические узлы у большинства больных небольших размеров, безболезненные, не спаяны с кожей и друг с другом. В редких случаях наблюдают увеличенные лимфатические узлы размером 2,5-5 см с образованием конгломератов в шейнонадключичной области.

Проявлениями изменений в костносуставной системе в некоторых случаях служат выраженные оссалгии в нижних конечностях и в области позвоночного столба, что сопровождается нарушением движений и походки.

На рентгенограммах костной системы отмечают деструктивные изменения различной локализации, периостальные реакции, явления остеопороза. Проявления экстрамедуллярных опухолевых поражений чаще выражены гингивитом и экзофтальмом, в том числе двусторонним. В редких случаях отмечают опухолевую инфильтрацию мягких тканей, гипертрофию нёбных миндалин, поражение носоглотки и лицевого нерва. Экстрамедуллярные проявления ОМЛ объединяет термин гранулоцитарная (миелоидная) саркома, включая классическую хлорому и непигментированные опухоли.

По данным аутопсии, миелоидную саркому диагностируют у больных ОМЛ в 3-8% случаев. Она может предшествовать поражению костного мозга или сочетаться с признаками ОМЛ, а также возникать при рецидиве заболевания. Орбитальная ткань и внутренние структуры черепа - наиболее частые зоны локализации опухолевого роста. Бластные клетки чаще представлены FAB М2 вариантом и транслокацией t(8;21), а у детей в возрасте до 1 года - М4 и М5 вариантами ОМЛ. Ряд авторов указывают на более плохой прогноз у этих больных, чем у детей с ОМЛ без экстрамедуллярной инфильтрации.

Поражение ЦНС может быть как локальным, представленным миелоидной саркомой этой зоны, так и диссеминированным поражением оболочек головного мозга. Клинически отмечают головную боль, тошноту, рвоту, фотофобию. Поражение ЦНС должно быть подтверждено анализом цитологических препаратов, приготовленных путём центрифугирования ликвора. Вовлечение в лейкозный процесс ЦНС отмечают у 5-15% детей с ОМЛ в сочетании с высоким лейкоцитозом или возрастом пациентов менее 2 лет на момент диагностики ОМЛ, а также у детей с М4Ео и М5 вариантами.

Острый миелоидный лейкоз: Диагностика

Анамнез

При ретроспективном анализе родители пациента обычно отмечают появление симптомов ОМЛ за 2-4 нед, иногда за 1-2 мес до установления диагноза.

Физикальное обследование

При осмотре обращают внимание на анемию, геморрагический синдром, увеличение печени, селезёнки, периферических лимфатических узлов, а также возможное экстрамедулярное поражение мягких тканей (кожа, периорбитальная клетчатка и др.).

Лабораторные исследования

Уровень гемоглобина в периферической крови подвержен колебаниям от 27 до 140 г/л, в среднем составляет 70 г/л, увеличено количество лейкоцитов (у 25% больных более 100x109/л). Количество бластных клеток в анализе периферической крови может быть как выраженным (более 80%), так и незначительным, вплоть до их полного отсутствия.

При оценке миелограммы диагноз ОМЛ устанавливают при наличии более 25-30% бластных клеток, классифицируемых по FABклассификации.

Моноклональные антитела используют при иммунофенотипировании для определения линейноспецифических и стадия специфических антигенов лимфоидной и миелоидной дифференцировки бластов. Моноклональные антитела помогают установить диагноз ОМЛ и дифференцировать его от ОЛЛ, если это затруднительно при морфоцитохимическом исследовании. Некоторые миелоидные маркёры могут определять и на лимфобластах, тогда диагноз ОМЛ не может быть установлен только на основе результатов иммунофенотипирования.

Клональные хромосомные аномалии определяют в большинстве случаев ОМЛ, что способствует более точной диагностике. Существуют хромосомные аномалии, характерные для определённых морфологических вариантов ОМЛ: t(15;17), t(8;21) для М2 ОНЛЛ и inv(16) для М4 ОМЛ. Но в то же время другие аномалии, например, вовлекающие ген MLL, локализованный на 11q23, могут определяться не только при различных морфологических вариантах ОМЛ, но и при ОЛЛ. Исследование с помощью FISH даёт возможность определить генетические аномалии при ограниченных возможностях стандартного цитогенетического исследования. Применяя FISHисследование, можно выявить хромосомные аберрации не только на метафазных, но и на интерфазных ядрах, что особенно важно для обнаружения остаточного клона клеток после химиотерапии. Для выявления ДВСсиндрома необходимы данные коагулограммы.

Инструментальные тсследования

В целях диагностики поражения ЦНС необходимы дополнительные методы исследования: МРТ, КТ, ЭЭГ и ЭхоЭГ.

Дифференциальный диагноз

Апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, миелодиспластический синдром, ОЛЛ (острый лимфобластный лейкоз), ХМЛ (хронический миелобластный лейкоз), нейробластома, ретинобластома.

Острый миелоидный лейкоз: Лечение

Цель лечения

Максимальная эрадикация лейкозного клона.

Показания к госпитализации

Проведение интенсивной ПХТ и лечение осложнений.

Немедикаментозное лечение

Лучевая терапия при инициальном поражении ЦНС и для профилактики её лейкозного поражения при inv(16)/t(16;16).

Медикаментозное лечение

При проведении индуктивного и консолидирующего курсов химиотерапии необходима максимальная интенсификация, что приводит к наиболее быстрому достижению полной ремиссии. Следствие такой терапии - аплазия костного мозга, во время которой резко возрастает опасность возникновения инфекционных и геморрагических осложнений. В связи с этим больным необходимо массивное сопроводительное лечение, включающее в себя заместительную, антибактериальную и дезинтоксикационную инфузионную терапию с ежедневной коррекцией электролитов и белка. Основные препараты, входящие в используемые программы ПХТ, цитарабин в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками: этопозидом, флударабином, кладрибином. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показана у больных с очень медленным ответом на проведённую химиотерапию (отсутствие ремиссии после курса индукции ремиссии).

Хирургическое лечение

Не показано.

Прочее

Показания к консультации других специалистов

При появлении определённой симптоматики.

Примерные сроки нетрудоспособности

В течение 6 мес интенсивной ПХТ.

Дальнейшее ведение

Наблюдение врачом онкогематологом один раз в 2 нед в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес (3 года), далее один раз в 6 мес (5 лет).

Информация для пациента

Охранительный режим (ограничить физические нагрузки, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз

В первую очередь прогноз зависит от кариотипа опухолевых клеток. Так, к благоприятному кариотипу относят следующие аномалии: t(8;21), t(15;17), inv(16), t(9;11) и другие аномалии 11q23, исключая t(10;11), к промежуточному кариотипу - нормальный кариотип и к кариотипу с высоким риском развития рецидива - 5, 7, 5q, более 5 различных аномалий, исключая стандартные. До сих пор нет определённых данных о значении инициального уровня лейкоцитов, размеров паренхиматозных органов для прогноза ОМЛ. Возможно, это связано с различной по интенсивности терапией, используемой различными исследовательскими группами и гетерогенностью ОМЛ. Отмечают неблагоприятное течение ОМЛ при FAB М4 без inv(16), М5, М6 и М7 морфологических вариантах. Довольно часто прогностически неблагоприятные генетические аномалии сочетаны с прогностически неблагоприятными морфологическими вариантами.

Источники (ссылки)

Онкология [Электронный ресурс] / Под ред. Чиссова В.И., Давыдова М.И. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970423684.html

Действующие вещества

• Азацитидин
• Гилтеритиниб
• Гласдегиб
• Даунорубицин
• Даунорубицин/цитарабин
• Доксорубицин
• Гемтузумаб озогамицин
• Меркаптопурин
• Мидостаурин
• Митоксантрон
• Циклофосфамид
• Цитарабин
• Энасидениб
• Этопозид